一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種體內(nèi)胰島素相對或絕對不足或靶細胞對胰島素敏感性降低，或胰島 素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病。 其主要特點是高血糖、糖尿。臨床上表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和體重減少（即三多一少），可 使一些組織或器官發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發(fā)性神經(jīng) 炎、失明和腎功能衰竭等。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、 血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。本病發(fā)病率日益增高，已成為世界性的常見病、多發(fā)病。
[0003] 糖尿病的藥物治療主要有以下幾種：
[0004] (1)磺脲類藥物：2型DM患者經(jīng)飲食控制，運動，降低體重等治療后，療效尚不滿意 者均可用磺脲類藥物。因降糖機制主要是刺激胰島素分泌，所以對有一定胰島功能者療效 較好。對一些發(fā)病年齡較輕，體形不胖的糖尿病患者在早期也有一定療效。但對肥胖者使 用磺脲類藥物時，要特別注意飲食控制，使體重逐漸下降，與雙胍類或a -葡萄糖苷酶抑制 劑降糖藥聯(lián)用較好。下列情況屬禁忌證：一是嚴重肝、腎功能不全；二是合并嚴重感染，創(chuàng) 傷及大手術(shù)期間，臨時改用胰島素治療；三是糖尿病酮癥、酮癥酸中毒期間，臨時改用胰島 素治療；四是糖尿病孕婦，妊娠高血糖對胎兒有致畸形作用，早產(chǎn)、死產(chǎn)發(fā)生率高，故應(yīng)嚴格 控制血糖，應(yīng)把空腹血糖控制在105毫克/分升（5. 8毫摩爾/升）以下，餐后2小時血糖 控制在120毫克/分升(6. 7毫摩爾/升）以下，但控制血糖不宜用口服降糖藥；五是對磺 脲類藥物過敏或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
[0005] (2)雙胍類降糖藥：降血糖的主要機制是增加外周組織對葡萄糖的利用，增加葡 萄糖的無氧酵解，減少胃腸道對葡萄糖的吸收，降低體重。①適應(yīng)證肥胖型2型糖尿病，單 用飲食治療效果不滿意者；2型糖尿病單用磺脲類藥物效果不好，可加雙胍類藥物；1型糖 尿病用胰島素治療病情不穩(wěn)定，用雙胍類藥物可減少胰島素劑量；2型糖尿病繼發(fā)性失效 改用胰島素治療時，可加用雙胍類藥物，能減少胰島素用量。②禁忌證嚴重肝、腎、心、肺疾 病，消耗性疾病，營養(yǎng)不良，缺氧性疾?。惶悄虿⊥Y，酮癥酸中毒；伴有嚴重感染、手術(shù)、創(chuàng) 傷等應(yīng)激狀況時暫停雙胍類藥物，改用胰島素治療；妊娠期。③不良反應(yīng)一是胃腸道反應(yīng)。 最常見、表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉，發(fā)生率可達20%。為避免這些不良反應(yīng)， 應(yīng)在餐中、或餐后服藥。二是頭痛、頭暈、金屬味。三是乳酸酸中毒，多見于長期、大量應(yīng)用 降糖靈，伴有肝、腎功能減退，缺氧性疾病，急性感染、胃腸道疾病時，降糖片引起酸中毒的 機會較少。
[0006] (3)a葡萄糖苷酶抑制劑：1型和2型糖尿病均可使用，可以與磺脲類，雙胍類或胰 島素聯(lián)用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反應(yīng)有：腹 痛、腸脹氣、腹瀉、肛門排氣增多。
[0007] (4)胰島素增敏劑：有增強胰島素作用，改善糖代謝?？梢詥斡?，也可用磺脲類，雙 胍類或胰島素聯(lián)用。有肝臟病或心功能不全者者不宜應(yīng)用。
[0008] (5)格列奈類胰島素促分泌劑①瑞格列奈為快速促胰島素分泌劑，餐前即刻口服， 每次主餐時服，不進餐不服。②那格列奈作用類似于瑞格列奈。
[0009] 鹽酸二甲雙胍是一種可以口服并得到廣泛應(yīng)用的雙胍類降糖藥，是目前世界發(fā)達 國家仍在使用的唯一 口服雙胍類抗高血糖藥物，可改善二型糖尿病患者對糖的耐受，降低 基礎(chǔ)及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機制與其他抗糖尿病藥物不同。鹽酸二甲雙胍減少肝糖 生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。在正 常人及二型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。目前臨床上使用的 鹽酸二甲雙胍為普通片劑和膠囊等，常用劑量為每日1.5g，分三次服用。因此，必須將服藥 時間有規(guī)律地間隔開，才能保證血藥濃度維持治療水平，存在病人服用不便，易忘服、漏服， 血藥濃度波動大等缺點。
[0010] 由于鹽酸二甲雙胍是一種水溶性很好的藥物，且劑量較大，因此，制成緩釋片有很 大難度，目前采用普通的緩釋材料羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，緩釋材料使用量 過大，造成片重大，緩釋指標也達不到美國藥典USP32標準中質(zhì)量規(guī)定，特別是需要控制 24小時內(nèi)以一定速度平穩(wěn)釋放、維持平穩(wěn)的血藥濃度使之達到良好的治療效果是較為困難 的。
[0011] 中國專利CN 101380311 B公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，由重量百分比為 68 %的鹽酸二甲雙胍、18-22 %的緩釋材料和余量的藥用輔料制成，其中所述緩釋材料選用 羥丙甲纖維素KlOO和山崳酸甘油酯配比組合，且羥丙甲纖維素KlOO與和山崳酸甘油酯的 重量比是：1:0. 1-0. 5。此發(fā)明工藝操作極不方便，且該制劑也難以達到控制藥物以一定速 度平穩(wěn)釋放的目的。
[0012] 中國專利CN 102440975 B公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于，每 10000片由以下重量的原料藥及輔料制成：鹽酸二甲雙胍5000g ;羥丙甲纖維素1750g ;羧 甲基纖維素鈉1750g ;硬脂酸ISOg ;硬脂酸鎂200g ;75%乙醇適量。此發(fā)明緩釋效果差，對 患者治療效果較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 為了解決鹽酸二甲雙胍片配方成本高，工藝復雜，緩釋效果差的問題，我們提出了 一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法，采用本發(fā)明可以達到工藝流程簡單，緩釋效果好 的目的。
[0014] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0015] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，每10000片由以下重量 的原料藥及輔料制成：
[0016] 鹽酸二甲雙胍：500g，主成分。
[0017] 十二烷基硫酸鈉：5g，用作乳化劑，將主成分鹽酸二甲雙胍乳化制粒。
[0018] 聚乙二醇400 :2g，相對分子量較低的聚乙二醇可用作溶劑、助溶劑、0/W型乳化劑 和穩(wěn)定劑，用于制作水泥懸劑、乳劑、注射劑等，也用作水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，對于水 中不易溶解的藥物，本品可作固體分散劑的載體，以達到固體分散目的
[0019] 羥丙甲纖維素：12g，緩釋，聚合的作用。
[0020] 聚維酮：40g，聚維酮是一種水溶性的具有高效粘合性的合成聚合物，主要作為固 體制劑濕法制粒的粘合劑，它的獨特性能使在各種口服液體制劑、混懸劑和局部性藥物開 發(fā)應(yīng)用中成為及其重要的賦形劑。
[0021] 滑石粉：5g，用于醫(yī)藥、食品行業(yè)的添加劑，具有無毒、無味、白色度高，可容性好、 光澤度強、口味柔軟、光滑度強特點。
[0022] 醋酸纖維素：30g，用于制藥品的腸溶衣、醋酸纖維過濾膜等。
[0023] 聚乙二醇6000 :3g，相對分子量高的固體蠟狀聚乙二醇常用于增加低分子量液體 PEG的粘度和成固性，以及外償其他藥物。
[0024] 檸檬酸三乙酯：2g，主要用做膠黏劑和密封劑的增塑劑。
[0025] 二氧化鈦：10g。
[0026] 硬脂酸鎂：5g。
[0027] 本發(fā)明同時提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，包括以下步驟：
[0028] (1)原料過篩混合：將鹽酸二甲雙胍和十二烷基硫酸鈉過6