本發(fā)明涉及一種頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑及其制備方法，該制劑主要用于皮下給藥，用于豬、牛呼吸道疾病及奶牛乳房炎的治療，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢喹肟又名頭孢喹諾、頭孢喹咪，是目前唯一一個動物專用第四代頭孢類抗生素，具有以下優(yōu)勢:1、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。2、其內(nèi)在抗菌活性強于第三代頭孢菌素頭孢噻呋。與第三代頭孢相比，四代頭孢的血漿半衰期長，無腎毒性。3、有很強的抗菌活性，其對金葡菌、鏈球菌、銅綠假單孢菌、腸細菌科(大腸桿菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、檸檬酸菌、粘質(zhì)沙雷菌)都有極強的殺滅作用，對許多耐甲氧西林的葡萄球菌及腸桿菌也有良好的殺滅作用。4、抗菌譜廣，抗菌活性強，適于非腸道給藥。
臨床常用其硫酸鹽制成混懸注射劑或軟膏，經(jīng)肌肉注射或乳房灌注，吸收快，達峰時間短，生物利用度較高，國外已廣泛用于豬、牛的呼吸系統(tǒng)感染及奶牛乳房炎的臨床治療。
針對于呼吸道疾病的治療，臨床上頭孢喹肟劑型為混懸注射劑，采用全身給藥方式，用藥后藥物在血液及組織中均勻分布，到達患病部位藥物濃度低，影響治療效果。同時也增大了藥物的毒副作用及體內(nèi)的殘留，增大了耐藥性的可能性。同時現(xiàn)有的混懸注射液代謝快，需要頻繁給藥，造成了很大的人工浪費，也降低了動物的耐受性。
肺部靶向緩釋制劑能將治療藥物濃集于肺組織，相比于傳統(tǒng)制劑肺組織的藥物分布量明顯增加，顯著提高療效。同時緩釋制劑能夠維持穩(wěn)定的釋藥，將肺部的藥物濃度一直維持在最低抑菌濃度以上，提供長時間的抗菌環(huán)境，提高效率，大大降低了細菌對藥物產(chǎn)生耐藥性的可能。也避免了臨床頻繁給藥，降低了成本。
透明質(zhì)酸(HA)是存在于生物組織中細胞外基質(zhì)的一種直鏈線性陰離子多糖，是皮膚、玻璃體、關(guān)節(jié)滑液和軟骨組織的重要組成部分，良好的水溶性在組織中容易擴散，天然的HA能夠被機體中的透明質(zhì)酸酶降解，在組織中的存留時間短，代謝產(chǎn)物無毒副作用。其分子量數(shù)量級為104～107，在稀溶液中，HA分子任意卷曲形成高度粘彈性透明膠體，這一性質(zhì)使其作為粘彈性載體材料應(yīng)用于緩控釋制劑領(lǐng)域。
因此本發(fā)明的課題即為研究如何開發(fā)頭孢喹肟的肺靶向緩釋制劑，旨在提高靶部位藥物濃度，提高療效，降低藥物殘留，降低藥物毒副作用，降低給藥頻率，避免造成人員與藥物的大量浪費。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明就是為了解決上述技術(shù)問題而提供一種頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑及其制備方法，其粒徑在5-30μm，穩(wěn)定性好，具有肺部靶向性，藥物濃集在肺部，提高了藥效。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的：
所述的微球以頭孢喹肟為藥物，以聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸為包被載體材料，配以透明質(zhì)酸、水等凝膠基質(zhì)制備得到頭孢喹肟微球-凝膠復(fù)合制劑。
所述的微球制備方法為噴霧干燥法。
所述的噴霧干燥儀以進口溫度40-65℃、進料速度100-1000ml/h、霧化壓力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥。
進一步地，所述的噴霧干燥優(yōu)選參數(shù)為進口溫度45-55℃、進料速度400-600ml/h、進風(fēng)壓力0.3-0.4MPa、功率30Hz。
所述的頭孢喹肟與聚乳酸-羥基乙酸共聚物重量比為4:1-1:40。
進一步地，所述的頭孢喹肟與聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸共聚物優(yōu)選重量比為1:1-1:20。
所述的微球載體材料為聚乳酸-羥基乙酸共聚物，聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量為0.5萬-70萬，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸與羥基乙酸比例為90:10-50:50。
進一步地，所述的微球載體材料為聚乳酸-羥基乙酸共聚物優(yōu)選分子量為2萬-30萬，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸與羥基乙酸比例為75:25-50:50。
所述的聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸共聚物的溶液濃度為0.5-20％。
進一步地，所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物的溶液濃度優(yōu)選為3％-10％。
所述的溶劑選擇二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯。
進一步地，所述的溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。
所述的微球粒徑范圍為5-30μm。
所述的凝膠基質(zhì)是由下述原料按重量份數(shù)比制備而成：透明質(zhì)酸鈉1～30份、注射用水100～300份。
所述的透明質(zhì)酸鈉分子量為10萬～200萬。
進一步地，所述的透明質(zhì)酸鈉分子量優(yōu)選為70-150萬。
所述的一種頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑的制備方法，按所述濃度配制聚乳酸-羥基乙酸共聚物的二氯甲烷等良溶劑的溶液，再按重量比加入頭孢喹肟微粉，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度40-65℃、進料速度100-1000ml/h、進風(fēng)壓力0.2-0.4MPa、功率20-40Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；按所述重量比取凝膠基質(zhì)與微球粉末混合， 攪拌均勻，即得。
所述的凝膠基質(zhì)是由下述原料按重量份數(shù)比制備而成：透明質(zhì)酸鈉1～30份、注射用水100～300份。按所述比例取透明質(zhì)酸鈉，加入注射用水，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑為皮下注射制劑。微球具有5-30μm的粒徑，更有利于主藥頭孢喹肟的肺部靶向，易于聚集在靶器官，減少血液清除，有利于長時間循環(huán)，提高了藥效。同時，凝膠基質(zhì)還減少藥物與組織液的接觸，延長了藥物的入血時間，進一步提高了制劑的緩釋效果。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范圍不受實施例所限。實施例1：
本發(fā)明頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入乙酸乙酯中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度40℃、進料速度100ml/h、進風(fēng)壓力0.4MPa、功率20Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
2、取透明質(zhì)酸鈉(分子量200萬)3g，再加注射用水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)，將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例2：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入丙酮中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度65℃、進料速度1000ml/h、進風(fēng)壓力0.4KPa、功率40Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
2、取透明質(zhì)酸鈉(分子量100萬)10g，再加注射用水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例3：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度55℃、進料速度600ml/h、進風(fēng)壓力0.2KPa、功率30Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
2、取透明質(zhì)酸鈉(分子量10萬)90g，加水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例4：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度45℃、進料速度400ml/h、進風(fēng)壓力0.3KPa、功率30Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
取透明質(zhì)酸鈉(分子量10萬)3g，加水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例5：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入二氯甲烷中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度50℃、進料速度500ml/h、進風(fēng)壓力0.35KPa、功率30Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
2、取透明質(zhì)酸鈉(分子量70萬)3g，加水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例6：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入氯仿中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度55℃、進料速度600ml/h、進風(fēng)壓力0.2KPa、功率20Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
取透明質(zhì)酸鈉(分子量150萬)5g，加水900g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
實施例7：
本發(fā)明獸用頭孢喹肟微球凝膠復(fù)合制劑，由下述原料按重量制備而成：
配制方法：
1、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，加入二氯甲烷中，再加入頭孢喹肟微粉100g，剪切攪拌成均一的混懸液，在進口溫度50℃、進料速度600ml/h、進風(fēng)壓力0.35MPa、功率30Hz參數(shù)條件下進行噴霧干燥，得微球粉末，備用；
2、取透明質(zhì)酸鈉(分子量100萬)4g，加水796g，使其浸潤溶脹成透明的凝膠基質(zhì)。將凝膠基質(zhì)與微球粉末混合，攪拌至均勻，即得。
上述方法制備的頭孢喹肟聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球平均粒徑10.25μm，微球的粒徑95％以上都在5-30μm，掃描電鏡下觀察微球形態(tài)規(guī)則圓整。
實施例8：臨床效果試驗
采用實施例7制備的頭孢喹肟聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球凝膠復(fù)合制劑進行豬傳染性胸膜肺炎疾病治療試驗。實驗分為市售硫酸頭孢喹肟注射液(10ml：0.25g)組和頭孢喹肟聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球組，每組動物為10只。頭孢喹肟注射液組采用15mg/kg肌肉注射給藥，每日給藥，連續(xù)7天。頭孢喹肟微球凝膠組采用皮下注射，每7日給藥一次，采用的藥量為肌肉注射用藥總劑量15mg/kg*7*0.7，即73.5mg/kg。每日觀察各組動物病情，各組于7日處死動物，進行剖檢，觀察動物肺部病變情況。
其實驗結(jié)果如下表1。
表1 頭孢喹肟凝膠劑與普通頭孢喹肟注射液臨床實驗結(jié)果對比
上述實驗數(shù)據(jù)表明，頭孢喹肟聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球凝膠復(fù)合制劑對豬胸膜肺炎等肺部感染有明顯的治療作用。給藥次數(shù)少，給藥總劑量較低的情況下治療效果明顯好于傳統(tǒng)的注射液，印證了本發(fā)明肺靶向緩釋的目的。
以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。