本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有帕立骨化醇的軟膠囊藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

帕立骨化醇，又名19-去甲-1,25-(OH)₂-維生素D₂或19-去甲-1,25-二羥基維生素D₂，是一種人工合成的、選擇性、第三代生物活性維生素D₂類似物，用于預(yù)防和治療V期慢性腎臟疾病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）。該藥結(jié)構(gòu)雖與骨化三醇相似，但與骨化三醇相比，它能夠更快更持久的抑制甲狀旁腺激素，對鈣、磷及鈣磷乘積影響小，因此較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣，并且該藥在降低主動脈鈣化、改善骨質(zhì)方面的療效亦優(yōu)于骨化三醇，能夠減少患者病死率、住院頻率和住院時間。

帕立骨化醇由美國雅培（ABBOT）公司研究開發(fā)，1998年4月在美國首次獲準(zhǔn)上市。目前，該產(chǎn)品上市的劑型有帕立骨化醇注射劑和帕立骨化醇軟膠囊，其中軟膠囊商品名為Zemplar，于2005年5月26日在美國獲準(zhǔn)上市。

帕立骨化醇溶解性差，屬于低溶解度-低滲透性的藥物，這類水溶性差的藥物在人體胃部的溶出速度是影響其口服后吸收速度的關(guān)鍵步驟之一，由于人體在禁食情況下，T50% 胃內(nèi)滯留（排空）時間為 15-20分鐘。如果要使藥物起效最快、吸收最完全，需要藥物在胃排空保守時間（15 分鐘）內(nèi)盡可能溶出，并且該 15 分鐘內(nèi)溶出度越高越好，以利于藥物在小腸中的吸收。而眾所周知，固體制劑在人體胃部的崩解是藥物溶出及被人體吸收的前提，尤其是對于軟膠囊制劑，長期貯存中極易出現(xiàn)崩解延遲是導(dǎo)致膠囊劑溶出速率下降甚至不溶的重要原因之一。導(dǎo)致軟膠囊發(fā)生崩解遲緩的原因很多，如膠皮中明膠老化，膠囊殼含水量增加，膠皮與內(nèi)容物接觸，各組分之間的物質(zhì)遷移，以及溫度，光照等等的影響。因此，對于帕立骨化醇這類藥物，盡可能地縮短軟膠囊的崩解時間，避免長期貯存中發(fā)生崩解延遲問題，對提高藥物起效速度是至關(guān)重要的。

本發(fā)明申請人購買市售品帕立骨化醇軟膠囊Zemplar軟膠囊（生產(chǎn)廠家：AbbVie Ltd.，批號：6042425）檢測其崩解情況，發(fā)現(xiàn)平均崩解時間為22分鐘，在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月后平均崩解時間延遲到約32分鐘，同樣發(fā)現(xiàn)其崩解均勻度不佳，且在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月的15分鐘的溶出度也只有18.4％。

原研雅培公司申請的專利US2006/0009425A1公開了一種帕立骨化醇的口服劑型，實施例1具體公開了四種處方配比的帕立骨化醇軟膠囊，申請人按照處方2制備軟膠囊內(nèi)容物，并按照干明膠（B型明膠）：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1:0.5：0.015:0.005制作膠皮，制得的帕立骨化醇軟膠囊0天平均崩解時間為26分鐘，在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月后出現(xiàn)崩解延遲現(xiàn)象，平均崩解時間延遲到約37分鐘，崩解均與度較差，且在2.0%SDS 的 0.1mol/L鹽酸溶液（模擬胃液）中測定其在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月的15分鐘的溶出度僅為16.94％。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的帕立骨化醇軟膠囊崩解時間較長，尤其是長期貯存過程中出現(xiàn)崩解延遲，崩解均勻度較差且溶出度差的問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種含有帕立骨化醇的軟膠囊藥物組合物，內(nèi)容物由帕立骨化醇、無水乙醇、二丁基羥基甲苯和中鏈甘油三酸酯組成，膠皮由干明膠、甘油、二氧化鈦和黃氧化鐵組成，其特征在于內(nèi)容物中帕立骨化醇與無水乙醇的重量比為 1: 600-800，帕立骨化醇與二丁基羥基甲苯的重量比在1：8.5-15范圍，帕立骨化醇與中鏈甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范圍；膠皮中各組分重量比為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，優(yōu)選為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最優(yōu)選為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.5：0.015：0.005；且所述明膠是A型明膠，明膠膠囊殼含水量在9％-19％之間。

本發(fā)明進一步提供一種含有帕立骨化醇的軟膠囊藥物組合物，內(nèi)容物組成及用量為：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羥基甲苯 8.52μg/粒，無水乙醇 710μg/粒，中鏈甘油三酸酯 71000μg/?；蚺亮⒐腔?2μg/粒，二丁基羥基甲苯 17.04μg/粒，無水乙醇 1420μg/粒，中鏈甘油三酸酯 142000μg/粒。

本發(fā)明進一步提供一種含有帕立骨化醇的軟膠囊藥物組合物，膠皮組成及用量為：干明膠 32000μg/粒，甘油 16000μg/粒，二氧化鐵 480μg/粒，和黃氧化鐵 160μg/?；蚋擅髂z 54100μg/粒，甘油 27100μg/粒，二氧化鐵 810μg/粒，和黃氧化鐵 270μg/粒。

本發(fā)明所述藥物組合物中內(nèi)容物各組分重量比值優(yōu)選為帕立骨化醇：二丁基羥基甲苯：無水乙醇：中鏈甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，膠皮中各組分重量比值為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006，軟膠囊的膠囊殼含水量優(yōu)選為16％-18％之間。

本發(fā)明所述藥物組合物中內(nèi)容物各組分重量比值更優(yōu)選為帕立骨化醇：二丁基羥基甲苯：無水乙醇：中鏈甘油三酸酯=1:12.36:710:65000。

本發(fā)明所述膠囊殼含水量更優(yōu)選為17％。

本發(fā)明所述藥物組合物中內(nèi)容物組成及用量優(yōu)選為：帕立骨化醇 1μg/粒，二丁基羥基甲苯 12.36μg/粒，無水乙醇 710μg/粒，中鏈甘油三酸酯 65000μg/粒。

本發(fā)明所述藥物組合物中膠皮組成及用量為：干明膠 32000μg/粒，甘油 9600μg/粒，二氧化鐵 480μg/粒，和黃氧化鐵 160μg/粒。

本發(fā)明還提供了一種含有帕立骨化醇的軟膠囊藥物組合物的制備方法：

（a）將處方量帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻，先升溫到50-60度，攪拌1h，再降溫到室溫，加入處方量的二丁基羥基甲苯，攪拌混合均勻；

（b）將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；另取甘油和部分水，升溫到60-70度，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；控制膠液溫度在50-60度，保溫2h，第二次升溫到60-70度，攪拌并抽真空除氣泡，測定膠液粘度，應(yīng)為8000-30000mPaS，除氣泡后的膠液在50-60保溫待用；

（c）調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度在0.6-0.9mm，進行軟膠囊壓制，壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇丸洗，選丸得待包裝成品。

本發(fā)明所述膠皮制備過程中純化水的用量無特別限制，只需保證化膠后膠液粘度在8000-30000mPa·s之間，例如1μg帕立骨化醇加入純化水20mg-100mg， 30mg -80mg， 40mg，最終絕大部分純化水被除去，僅保留少量以滿足軟膠囊成型。

本發(fā)明所述軟膠囊的規(guī)格無特別限制，以帕立骨化醇的含量計可以為0.5μg-6μg中的任意規(guī)格，如0.5μg、1μg、2μg或6μg。

本發(fā)明所述A型明膠是本領(lǐng)域公知的酸性明膠，A型明膠的等電點為7～9，25℃時10g/L溶液的pH為3.8～6.0,本發(fā)明A型明膠的制備方法亦是本領(lǐng)域公知的制備方法；本發(fā)明軟膠囊膠皮的厚度也無特別限制，可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)常識進行膠皮厚度的選擇，通常優(yōu)選控制膠帶厚度為0.5～1.0mm。

在開發(fā)帕立骨化醇軟膠囊過程中，本申請發(fā)明人首先對原研市售產(chǎn)品進行了深入剖析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)容物各組分及含量與原研產(chǎn)品相同情況下，膠皮中使用B型明膠比使用A型或者酶法明膠制得的軟膠囊的崩解時間和溶出度與原研產(chǎn)品擬合度更高，因此申請人使用與原研擬合度更好的B型明膠作為軟膠囊的膠皮成分。在研發(fā)過程中，為了改善崩解和溶出度較差的問題，申請人還對軟膠囊的膠皮厚度，膠皮中甘油用量，內(nèi)容物中BHT用量，二氧化鈦用量等本領(lǐng)域認(rèn)為對崩解可能有影響的關(guān)鍵因素進行考察。由于在產(chǎn)品崩解或溶出過程中，膠皮需預(yù)先溶解形成孔洞，內(nèi)容物方能繼續(xù)溶出。在相同軟膠囊模具下，膠皮厚度增加可能引起產(chǎn)品崩解時間延長、溶出速率下降，本發(fā)明申請人嘗試對軟膠囊的膠皮厚度進行篩選研究：以原研專利US2006/0009425A1實施例1處方4制備內(nèi)容物；以確定的膠皮物料比（干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.5：0.015：0.005）制備膠液，明膠使用堿法B型明膠，分別控制膠帶厚度為0.5~0.6mm 、0.6~0.7mm、0.7~0.8mm 、0.8~0.9mm 、0.9~1.0mm，經(jīng)預(yù)干、洗丸、干燥、選丸制備得樣品。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著膠帶厚度和囊殼重量增加，溶出略有降低但不明顯，且崩解時間和溶出曲線與原研相似。另外，考慮到本品膠皮中使用甘油作為增塑劑，膠皮主要由明膠和甘油組成，甘油可迅速溶于水，而明膠需經(jīng)歷溶脹再溶解，因兩輔料具有不同的溶解特征，其用量比可能影響崩解或溶出，因此本申請發(fā)明人又嘗試改變膠皮中甘油的用量比以期改善軟膠囊的崩解和溶出情況：以原研專利US2006/0009425A1實施例1處方4制備內(nèi)容物。以不同的干明膠和甘油比（分別為：1：0.40、1:0.45、1:0.50、1:0.55）、和相同其他膠皮物料比（干明膠-二氧化鈦-黃氧化鐵=1：0.015：0.005）分別制備膠液，明膠使用堿法B型明膠，制成軟膠囊，經(jīng)預(yù)干、洗丸、干燥、選丸制備得樣品。成品的崩解和溶出曲線檢測發(fā)現(xiàn)以上不同甘油用量比制備軟膠囊，當(dāng)甘油使用比例較低（干明膠：甘油=1:0.40）時，軟膠囊崩解變慢、溶出速率降低。當(dāng)干明膠：甘油為1:0.45~0.55時，自制樣品間崩解時間無差異且與原研上市品相比無明顯改善。

申請人發(fā)現(xiàn)上述方法均無法顯著改善軟膠囊的崩解和溶出問題。申請人考慮到膠皮中明膠是一類由動物皮、骨經(jīng)水解而制得的蛋白類物質(zhì)，明膠膠皮容易失水變硬、吸水變軟、遇醛類物質(zhì)還會發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，且內(nèi)容物中親水性物質(zhì)還會向明膠膠殼遷移，從而可能最終影響膠囊崩解和溶出，因此本發(fā)明申請人嘗試用植物膠如阿拉伯膠、黃原膠或海藻多糖膠代替B型明膠制備囊殼：以原研專利US2006/0009425A1實施例1處方4制備內(nèi)容物；以確定的膠皮物料比（阿拉伯膠/黃原膠/海藻多糖膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.5：0.015：0.005）制備膠液，制成軟膠囊，經(jīng)預(yù)干、洗丸、干燥、選丸制備得樣品。實驗發(fā)現(xiàn)這些植物性膠囊殼對帕立骨化醇軟膠囊的崩解和溶出也無顯著影響。

在經(jīng)過大量的實驗嘗試過后，申請人在一次偶然的機會中意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)膠皮使用A型明膠，并同時控制軟膠囊內(nèi)容物中帕立骨化醇與無水乙醇的重量比為 1: 600-800，帕立骨化醇與二丁基羥基甲苯的重量比在1：8.5-15范圍，帕立骨化醇與中鏈甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范圍；膠皮中各組分重量比為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，明膠膠囊殼含水量在9％-19％之間。上述的具體處方能夠較大幅度地縮短帕立骨化醇軟膠囊的崩解時間。本領(lǐng)域公知，A型明膠和B型明膠中明膠分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎相同，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常不會想到使用A型明膠會更有利于本發(fā)明特定處方組成軟膠囊的崩解和溶出，可見本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是驚人和意外的。

對比例

對比例1

市售帕立骨化醇軟膠囊Zemplar（生產(chǎn)廠家：AbbVie Ltd.，批號：6042425）。

對比例2

按照專利US2006/0009425A1實施例1處方4的內(nèi)容物處方和制備方法：

[2]B型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 160SH型明膠。

制備工藝：0.6g帕立骨化醇和4.8g二丁基羥基甲苯溶解于426g無水乙醇中，溶解完全后，加入42.168kg辛酸/癸酸甘油三酯中，然后攪拌混合均勻。將內(nèi)容物封裝制備軟明膠膠囊，每粒軟膠囊中內(nèi)容物重量為71mg。

對比例3

[2]B型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 160SH型明膠。

制備工藝：將BHT和帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻。

將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；升溫至60-70℃后，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；保持膠液溫度60-70℃，攪拌并抽真空除氣泡；測定膠液粘度，應(yīng)為8000- 30000mPa·s，除氣泡后的膠液50-60℃保溫待用。

調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度控制在0.6-0.9mm范圍，進行軟膠囊壓制；壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇洗丸、終干至目標(biāo)膠皮水分為13％，選丸得待包裝成品。

對比例4

按照以下處方：

[2]B型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 160SH型明膠。

制備工藝：將BHT和帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻。

將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；升溫至60-70℃后，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；保持膠液溫度60-70℃，攪拌并抽真空除氣泡；測定膠液粘度，應(yīng)為8000- 30000mPa·s，除氣泡后的膠液50-60℃保溫待用。

調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度控制在0.6-0.9mm范圍，進行軟膠囊壓制；壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇洗丸、終干至目標(biāo)膠皮水分為13％，選丸得待包裝成品。

對比例5

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備工藝：將BHT和帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻。

將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；升溫至60-70℃后，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；保持膠液溫度60-70℃，攪拌并抽真空除氣泡；測定膠液粘度，應(yīng)為8000- 30000mPa·s，除氣泡后的膠液50-60℃保溫待用。

調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度控制在0.6-0.9mm范圍，進行軟膠囊壓制；壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇洗丸、終干至目標(biāo)膠皮水分為13％，選丸得待包裝成品。

對比例6

按照下述處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備方法同對比例5。終干至目標(biāo)膠皮水分為17％。

對比例7

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備工藝：

（a）將處方量帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻，先升溫到50-60度，攪拌1h，再降溫到室溫，加入處方量的二丁基羥基甲苯，攪拌混合均勻；

（b）將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；另取甘油和部分水，升溫到60-70度，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；控制膠液溫度在50-60度，保溫2h，第二次升溫到60-70度，攪拌并抽真空除氣泡，測定膠液粘度，應(yīng)為8000-30000mPaS，除氣泡后的膠液在50-60保溫待用；

（c）調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度在0.6-0.9mm，進行軟膠囊壓制，壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇丸洗，終干至目標(biāo)膠皮水分為17％，選丸得待包裝成品。

對比例8

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備工藝：將BHT和帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻。

將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；升溫至60-70℃后，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；保持膠液溫度60-70℃，攪拌并抽真空除氣泡；測定膠液粘度，應(yīng)為8000- 30000mPa·s，除氣泡后的膠液50-60℃保溫待用。

調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度控制在0.6-0.9mm范圍，進行軟膠囊壓制；壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇洗丸、終干至目標(biāo)膠皮水分為17％，選丸得待包裝成品。

對對比例1-8制備的帕立骨化醇軟膠囊進行崩解行為考察。

按照中國藥典2010 版一部附錄崩解時限檢查法檢查.介質(zhì)：人工胃液。按照對比例2～8的處方和制備工藝制備帕立骨化醇軟膠囊，并按市售包裝和對照藥物Zemplar 帕立骨化醇軟膠囊進行崩解情況的比較試驗：每個對比例制備六批（500粒/批），于0天隨機抽取6個樣品，檢測崩解時間并計算其平均值，然后在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月（Zemplar在出廠3個月后進行加速試驗），檢測崩解時間并計算平均值，結(jié)果見下表1。

表1 對比例1-8帕立骨化醇軟膠囊的崩解數(shù)據(jù)

[3]原研產(chǎn)品Zemplar0天數(shù)據(jù)是出廠3個月時測定。

上述對比例1-8制備的帕立骨化醇軟膠囊在0天、加速6個月時的有關(guān)物質(zhì)總量≤2％，含量等指標(biāo)符合藥典規(guī)定。

在對比例1-5中，采用現(xiàn)有技術(shù)處方制得的帕立骨化醇軟膠囊（對比例2）和市售產(chǎn)品（對比例1）平均崩解時間都較長，且加速試驗6月后出現(xiàn)了崩解延遲的問題。對比例4軟膠囊內(nèi)容物和膠皮處方雖然與本發(fā)明相同，但膠囊殼使用B型明膠，制得的帕立骨化醇軟膠囊崩解時間與現(xiàn)有技術(shù)相比并無改善；并且申請人將B型明膠替換成酶法明膠（嘉利達RXL明膠），其他處方成分和含量及制備方法都不變，也無法明顯縮短軟膠囊的崩解時間；本發(fā)明（對比例5）軟膠囊膠皮中使用A型明膠，同時內(nèi)容物和膠皮各組分的含量都在本發(fā)明范圍內(nèi)，意外地降低了軟膠囊的崩解時間。此外，申請人在實驗中還發(fā)現(xiàn)如果僅使用對比例5的A型明膠，但內(nèi)容物和膠皮各組分的含量不在本發(fā)明范圍內(nèi)，降低軟膠囊崩解時間的幅度也不如對比例5。

在進一步的研究中，申請人發(fā)現(xiàn)軟膠囊膠囊殼的含水量對其崩解穩(wěn)定性有影響。當(dāng)優(yōu)選本發(fā)明的內(nèi)容物處方為帕立骨化醇：二丁基羥基甲苯：無水乙醇：中鏈甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，同時膠皮處方優(yōu)選為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006時，控制膠囊殼含水量在16%-18%范圍意外地能使制備的軟膠囊在加速試驗6個月后崩解時間基本保持不變，解決了現(xiàn)有技術(shù)帕立骨化醇軟膠囊長期貯存中崩解延遲的問題（對比例6）。尤其令人意外的是，當(dāng)優(yōu)選本發(fā)明的內(nèi)容物處方為帕立骨化醇：二丁基羥基甲苯：無水乙醇：中鏈甘油三酸酯=1:10-13:690-720:64000-69000，膠皮處方優(yōu)選為干明膠：甘油：二氧化鈦：黃氧化鐵=1:0.3-0.4：0.01-0.02:0.004-0.006時，同時控制膠囊殼水分在16%-18%之間竟然比相同條件下膠囊殼含水量為13%（對比例5）具有更好的崩解穩(wěn)定性；此外不用將軟膠囊囊殼水分控制在更低的水平，還可以使膠囊韌性更好，不易脆裂，且制備過程中對膠囊進行終干處理所需時間大幅度縮短，節(jié)約生產(chǎn)成本，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

下表2列出了按照對比例2、5、6、7和8的處方和制備工藝，每個對比例制備六批（500粒/批）樣品，在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月（Zemplar在出廠3個月后進行加速試驗），每個對比例隨機抽取的6個樣品測得的崩解時間。

由上表2可以看出，改變軟膠囊制備工藝可以進一步提高軟膠囊長期貯存后的崩解均與度，對比例7采用本發(fā)明提供的制備方法，即在溶解內(nèi)容物操作時，“先將處方量的帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻，先升溫到50-60度，攪拌1h，降溫到室溫，加入處方量的二丁基羥基甲苯，攪拌混合均勻”，并且在膠皮的制備過程中，“將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；另取甘油和部分水，升溫到60-70度，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；控制膠液溫度在50-60度，保溫2h，第二次升溫到60-70度，攪拌并抽真空除氣泡，測定膠液粘度，應(yīng)為8000-30000mPaS，除氣泡后的膠液在50-60保溫待用”，采用上述特定的制備方法，能夠使得到的帕立骨化醇軟膠囊的崩解均與度大幅度提高。而相比而言，對比例8采用本領(lǐng)域常規(guī)的內(nèi)容物溶解方式和膠皮制作工藝，制得的軟膠囊雖然平均崩解時間短，但是崩解均勻度有待提高，而本發(fā)明提供的制備工藝克服了上述技術(shù)問題，具備有益的技術(shù)效果。

申請人對對比例1、2、5和6制備的帕立骨化醇軟膠囊進行了溶出度考察。

選擇籃法（中國藥典2010年版二部附錄 X C第一法）、轉(zhuǎn)速設(shè)定為 100轉(zhuǎn)/分鐘，在 500ml 2.0%SDS 的 0.1mol/L鹽酸溶液（模擬胃液）中，測定樣品在40℃±2℃、RH75±5％條件下加速試驗6個月的15分鐘的溶出度，其檢測結(jié)果見表3。

從表3可以看出，由于本發(fā)明技術(shù)方案克服了現(xiàn)有技術(shù)（對比例1和2）帕立骨化醇軟膠囊崩解時間延遲的問題，本發(fā)明提供的軟膠囊15分鐘的溶出度大幅度提高。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。

實施例1

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 200 AH型明膠。

制備工藝：將BHT和帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻。

將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；升溫至60-70℃后，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；保持膠液溫度60-70℃，攪拌并抽真空除氣泡；測定膠液粘度，應(yīng)為8000- 30000mPa·s，除氣泡后的膠液50-60℃保溫待用。

調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度控制在0.6-0.9mm范圍，進行軟膠囊壓制；壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇洗丸、終干至目標(biāo)膠皮水分為9％，選丸得待包裝成品。

實施例2

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 200FG型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為19％。

實施例3

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為9％。

實施例4

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為19％。

實施例5

按照下述處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為16％。

實施例6

按照下述處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 200FG型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為18％。

實施例7

按照下述處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為17％。

實施例8

按照下述處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 200 AH型明膠。

制備方法同實施例1。終干至目標(biāo)膠皮水分為17％。

實施例9

按照以下處方：

[1]A型明膠購買自羅賽洛公司的Rousselot 180PS型明膠。

制備工藝：

（a）將處方量帕立骨化醇加入到無水乙醇中，攪拌使溶解，等量遞加入中鏈甘油三酸酯并攪拌混合均勻，先升溫到50-60度，攪拌1h，再降溫到室溫，加入處方量的二丁基羥基甲苯，攪拌混合均勻；

（b）將二氧化鈦、黃氧化鐵用部分水經(jīng)研磨分散均勻，得色素混懸液；另取甘油和部分水，升溫到60-70度，依次加入明膠和色素混懸液，用余水將容器粘附物料洗滌并入溶液；控制膠液溫度在50-60度，保溫2h，第二次升溫到60-70度，攪拌并抽真空除氣泡，測定膠液粘度，應(yīng)為8000-30000mPaS，除氣泡后的膠液在50-60保溫待用；

（c）調(diào)節(jié)膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度在0.6-0.9mm，進行軟膠囊壓制，壓制的軟膠囊經(jīng)預(yù)干、無水乙醇丸洗，終干至目標(biāo)膠皮水分為17％，選丸得待包裝成品。

對實施例1-9制備的9批帕立骨化醇軟膠囊樣品進行溶出度考察。

溶出介質(zhì)：2‰氯化鈉+0.1mol/L鹽酸溶液（美國藥典方法配制）；溶出介質(zhì)體積：500ml；溶出方法：籃法（中國藥典2010年版二部附錄 X C第一法）；轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)/分鐘。

按原研Zemplar軟膠囊市售包裝，檢測樣品在25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下長期放置0天、12個月和24個月的15分鐘的溶出度，同時按照中國藥典2010 版一部附錄崩解時限檢查法檢查樣品在25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下長期放置0天、12個月和24個月的崩解時間，試驗結(jié)果如下表4。

表4 實施例1-9帕立骨化醇軟膠囊崩解時間和溶出度結(jié)果

[4]原研產(chǎn)品Zemplar0天數(shù)據(jù)是出廠3個月時測定。