專利名稱：1-羥基-19-去甲環(huán)維生素d衍生物的制備方法及其制備中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的、可作為維生素D衍生物的合成中間體的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法及其制備中間體。

背景技術(shù)：
已知1-羥基-19-去甲維生素D衍生物是顯示各種生理活性的一組化合物，其中發(fā)現(xiàn)作為25-羥基維生素D2衍生物的下述式(A)的帕立骨化醇是顯示惡性細(xì)胞的分化誘導(dǎo)活性的化合物(參照專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)1～2)，作為慢性腎功能衰竭患者的甲狀腺機能亢進(jìn)癥治療藥而廣泛應(yīng)用。含有帕立骨化醇的1-羥基-19-去甲型的25-羥基維生素D 衍生物的制備方法已知有以25-羥基維生素D類為起始原料的方法(參照專利文獻(xiàn)1)，但這并不是太有效率的方法。
除此之外，還已知有使茚衍生物與氧化膦衍生物反應(yīng)而獲得的方法(參照專利文獻(xiàn)2)，但是在原料化合物的制備方面還存在問題。上述方法中所使用的茚衍生物已知有很多的制備方法(參照專利文獻(xiàn)3、非專利文獻(xiàn)3～7)，均是通過臭氧分解等化學(xué)方法將維生素D2的7，8位和22，23位的雙鍵切斷，然后向支鏈被切斷的茚衍生物中導(dǎo)入另行以多步合成的、25位被氫氧化的VD2支鏈(23位以后)的方法；或者對于支鏈被切斷的茚衍生物，預(yù)先經(jīng)由非常多的步驟使25位氫氧化的方法，但均無法滿足人們的需求。如上所述，人們強烈需求開發(fā)用于制備1-羥基-19-去甲型的25-羥基維生素D衍生物的高效的方法。

專利文獻(xiàn)1參照日本特表平3-505330號公報或其英文同族的WO90-10620 專利文獻(xiàn)2參照日本特開平5-221960號公報或其英文同族的美國專利5,281,731號公報、美國專利5,391,755號公報 專利文獻(xiàn)3美國專利4,804,502號公報 非專利文獻(xiàn)1J.Org.Chem.45，3253(1980) 非專利文獻(xiàn)2Tetrahedron.Lett.31，1823(1990) 非專利文獻(xiàn)3J.Org.Chem.51，3098(1986) 非專利文獻(xiàn)4J.Org.Chem.51，1264(1986) 非專利文獻(xiàn)5J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，834(1978) 非專利文獻(xiàn)6J.Org.Chem.48，1414(1983) 非專利文獻(xiàn)7J.Org.Chem.51，1269(1986) 上述專利文獻(xiàn)1～3和非專利文獻(xiàn)1～7的全部記載在這里均以公開的形式特別援引到本說明書中。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供可用作用于合成含有帕立骨化醇的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的中間體的式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的新型制備方法及其制備中間體。

[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分別表示氫原子或C1～C7?；鵠。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過對可以以25-羥基維生素D衍生物為原料合成的式(IV)所示的環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行包括氧化反應(yīng)等6個步驟，可以高效率地制備上述式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物。本發(fā)明根據(jù)上述認(rèn)識而完成。
從而，本發(fā)明提供以下的[1]～[25]。
[1]式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的制備方法
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分別表示氫原子或C1～C7?；鵠， 該制備方法的特征在于 a)在惰性溶劑中，使式(IV)所示的環(huán)維生素D衍生物與四氧化鋨或高錳酸鹽反應(yīng)，生成式(V)所示的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物，
(上式中，A為C1～C3烷基，Q與上述相同)，
(上式中，Q、A與上述相同)； b)在惰性溶劑中，使生成的式(V)的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物與高鹵酸鹽或四乙酸鉛反應(yīng)，生成式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，
(上式中，Q、A與上述相同)； c)在惰性溶劑中，使生成的式(VI)的10-氧代環(huán)維生素D衍生物與PY5(式中，Y表示鹵素原子)或堿和R8SO2-Z(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，Z表示鹵素、R8SO2O-(式中，R8與上述相同)或R8SO2(W)N-(式中，R8與上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)反應(yīng)，生成式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物，
[上式中，Q、A與上述相同，B表示鹵素原子或R8SO2O-(式中，R8與上述相同)]； d)在惰性溶劑中，使生成的式(VII)的環(huán)維生素D衍生物與胺、氫源和貴金屬催化劑反應(yīng)，生成式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，
(上式中，Q、A與上述相同)； e)在惰性溶劑中，使生成的式(VIII)的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物與硼氫化試劑反應(yīng)，生成式(IX)所示的1-羥基環(huán)維生素D衍生物，
(上式中，Q、A與上述相同)； f)在可具有取代基的C1～C11有機酸的存在下，使生成的式(IX)的1-羥基環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行溶劑分解。
[2]式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物的制備方法
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； B表示鹵素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]， 該制備方法的特征在于 在惰性溶劑中，使式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物與PY5(式中，Y表示鹵素原子)或堿和R8SO2-Z(式中，R8與上述相同，Z表示鹵素、R8SO2O-(式中，R8與上述相同)或R8SO2(W)N-(式中，R8與上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基))反應(yīng)，
(上式中，Q、A與上述相同)。
[3][2]所述的環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1”，其中R1”表示C2～C3?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基； B為R8’SO2O-(式中，R8’表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基)。
[4][2]所述的環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基； B為三氟甲磺酰氧基。
[5]式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基]， 該制備方法的特征在于 在惰性溶劑中，使式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物與胺、氫源和貴金屬催化劑反應(yīng)
[上式中，Q、A與上述相同，B表示鹵素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]。
[6][5]所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；⑷谆坠柰榛?、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基。
[7][5]所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基。
[8]式(IX)所示的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法
(上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
[上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代]； A表示C1～C3烷基)， 該制備方法的特征在于 在惰性溶劑中，使式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物與氫硼化試劑反應(yīng)
(上式中，Q、A與上述相同)。
[9][8]所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基。
[10][8]所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基。
[11]式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；⒖删哂腥〈腃3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； 條件是，上述組合中，除外R1為羥基、R2和R3為甲基、R4、R5、R6和R7為氫、n＝1、且A為甲基的組合]。
[12][11]所述的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代，條件是，上述組合中，除外R1為羥基、R2和R3為甲基、R4、R5、R6和R7為氫、n＝1的組合)； A為甲基。
[13][11]所述的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基。
[14]式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基； B表示鹵素原子或R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基)]。
[15][14]所述的環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基； B為R8SO2O-(式中，R8表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基)。
[16][14]所述的環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基； B為三氟甲磺酰氧基。
[17]式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物
[上式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A表示C1～C3烷基]。
[18][17]所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
(上式中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；⑷谆坠柰榛?、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基。
[19][17]所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基。
[20]式(IX)所示的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物
[上式中，Q表示式(Q-IV)
(上式中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；A表示C1～C3烷基]。
[21][20]所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-IV)
(上式中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； A為甲基。
[22][20]所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； A為甲基。
[23]式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物
[上式中，Q表示式(Q-IV)
(上式中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-(m為2～5的整數(shù))；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)；D1和D2分別表示氫原子或C1～C7的?；鵠。
[24][23]所述的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-IV)
(上式中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代)； D1和D2為氫原子或乙酰基。
[25][23]所述的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
(上式中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)，
(上式中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基)； D1和D2為氫原子或乙?；?。
以下，對本說明書中所述的各種術(shù)語、符號等進(jìn)行說明。
本說明書中使用的“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，例如優(yōu)選氟原子、氯原子和溴原子等，其中例如優(yōu)選氟原子、氯原子等。
本說明書中使用的“C1～C3烷基”是指碳原子數(shù)為1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，具體可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基?！癈1～C4烷基”是指碳原子數(shù)為1～4的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，除上述的“C1～C3烷基”之外，還可以是正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基?！癈1～C5烷基”是指碳原子數(shù)為1～5的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，除上述“C1～C4烷基”之外，還可以是正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、環(huán)戊基。
同樣，“C1～C6烷基”是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，除上述的“C1～C5烷基”之外，還可以是正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、環(huán)己基。
本說明書中使用的“C2～C4?；笔侵冈谏鲜龆x的“C1～C3烷基”中，在其末端結(jié)合有羰基的基團(tuán)，例如有乙酰基、丙酰基、正丁酰基、異丁?；h(huán)丙烷羰基。
本說明書中使用的“C2～C7酰基氧基”是指在上述定義的“C1～C6烷基”中，在其末端結(jié)合有羰基氧基的基團(tuán)，例如有乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基等。
本說明書中使用的“C3～C6烷基甲硅烷基”是指被1個以上的烷基取代、總碳原子數(shù)為3～6的甲硅烷基，具體例子有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基。
本說明書中使用的“C2～C4烷氧基烷基”是指總碳原子數(shù)為2～4的烷氧基烷基，具體例子有甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基等。
本說明書中使用的“C2～C6不飽和烷基”是指具有雙鍵的總碳原子數(shù)為2～6的烷基，具體例子有乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基等。
本說明書中使用的“C6～C7芳基”是指總碳原子數(shù)為6～7的芳基，具體例子有苯基、4-甲基苯基。本說明書中使用的“C6～C14芳基”是指總碳原子數(shù)為6～14的芳基，除上述的“C6～C7芳基”之外，還可以是1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、1-蒽基、2-蒽基等。
本說明書中使用的“C7～C8芳烷基”是指總碳原子數(shù)為7～8的芳烷基，具體例子有芐基、4-甲基芐基等。本說明書中使用的“C7～C22芳烷基”是指總碳原子數(shù)為7～22的芳烷基，除上述的“C7～C8芳烷基”之外，還可以是萘基甲基、三苯甲基等。
本說明書中使用的“C8～C9芳烷基氧基烷基”是指總碳原子數(shù)為8～9的芳烷基氧基烷基，具體例子有芐氧基甲基、4-甲基苯基甲基氧基甲基、苯基乙基氧基甲基等。本說明書中使用的“C8～C15芳烷基氧基烷基”是指總碳原子數(shù)為8～15的芳烷基氧基烷基，除上述的“C8～C9芳烷基氧基烷基”之外，還可以是1-萘基甲基氧基甲基、2-萘基甲基氧基甲基等。
本說明書中使用的“C1～C3烷醇”是指在“C1～C3烷基”的末端結(jié)合有羥基的化合物，具體例子有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
本說明書中使用的“高鹵酸鹽”具體例子有高碘酸鉀、高碘酸鈉、高氯酸鉀、高氯酸鈉等。
本說明書中使用的“氫源”是指具有氫的化合物或反應(yīng)中分解、生成氫的化合物，具體例子有甲酸、三甲基硅烷、三乙基硅烷、氫化三丁基錫、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
本說明書中使用的“貴金屬催化劑”是指鈀、鉑、銠等貴金屬本身，或者它們的鹽、以及根據(jù)需要與配位體(例如乙酰丙酮、三苯基膦等)形成絡(luò)合物的貴金屬或其鹽，具體例子有鈀、鉑、銠、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)合鈀等。
本說明書中使用的“硼氫化試劑”是指在硼原子上具有1～3個氫的硼化合物，具體例子有硼烷、(Thx)BH2(thexylborane)、(Sia)2BH(disiamylborane)、兒茶酚硼烷、9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷、(+)-3-蒎基硼烷(isopinocamphenylborane)、(-)-3-蒎基硼烷等。
本說明書中使用的“可具有取代基的C1～C11有機酸”是指總碳原子數(shù)為1～11的羧酸或磺酸，具體例子有甲酸、乙酸、丙酸、三甲基乙酸、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丁烷甲酸、環(huán)戊烷甲酸、環(huán)己烷甲酸、苯甲酸、

基乙酸、

基磺酸、萘甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本說明書中使用的“可具有取代基的”的取代基為選自下述的一個以上的基團(tuán) (1)鹵素原子、 (2)羥基、 (3)硫醇基、 (4)硝基、 (5)亞硝基、 (6)氰基、 (7)羧基、 (8)羥基磺?；?、 (9)氨基、 (10)C1～C8烷基 (例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、 (11)不飽和C2～C8烷基 (例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、 (12)C6～C14芳基 (例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、 (13)5～14元環(huán)雜芳基 (例如噻嗯基、呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、 (14)3～14元環(huán)非芳族雜環(huán)基 (例如氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑基、噁唑基、奎寧環(huán)基等)、 (15)C3～C14環(huán)烷基 (例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、 (16)C1～C8烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等)、 (17)不飽和C2～C8烷氧基 (例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、異丙烯基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基等)、 (18)C6～C14芳氧基 (例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、 (19)C7～C14芳烷基氧基 (例如芐氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基等)、 (20)5～14元環(huán)雜芳烷基氧基 (例如噻嗯基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、吡啶基甲基氧基、噠嗪基甲基氧基、嘧啶基甲基氧基、吡嗪基甲基氧基等)、 (21)5～14元環(huán)雜芳基氧基 (例如噻嗯基氧基、呋喃基氧基、吡啶基氧基、噠嗪基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等)、 (22)脂族C1～C9酰基 (例如乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊?；?、新戊酰基等)、 (23)芳族C7～C15酰基 (例如苯甲?；?-萘甲?；?-萘甲?；?、 (24)脂族C2～C9酰氧基 (例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、 (25)C2～C9烷氧基羰基 (例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、 (26)不飽和C3～C9烷氧基羰基 (例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、異丙烯基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、2-丁炔基氧基羰基等)、 (27)C1～C8烷硫基 (例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等)、 (28)C1～C8烷基亞硫?；? (例如甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、正丙基亞硫酰基、異丙基亞硫酰基等)、 (29)C1～C8烷基磺?；? (例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；惐酋；?、 (30)C6～C14芳基磺?；? (例如苯磺?；?、甲苯磺?；?、1-萘磺?；?、2-萘磺?；?、 (31)C1～C8烷基磺?；趸? (例如甲基磺?；趸?、乙基磺?；趸⒄酋；趸?、異丙基磺?；趸?、 (32)氨基甲?；龋? 優(yōu)選例如氨基、C1～C8烷基、不飽和C2～C8烷基、C6～C14芳基、5～14元環(huán)雜芳基、3～14元環(huán)非芳族雜環(huán)基、C3～C14環(huán)烷基等，其中例如優(yōu)選氨基、C1～C8烷基、3～14元環(huán)非芳族雜環(huán)基、C3～C14環(huán)烷基等?！翱删哂腥〈敝凶鳛樵撊〈e的上述(9)氨基和(32)氨基甲?；梢赃M(jìn)一步被1～2個的C1～C8烷基、不飽和C2～C8烷基或C6～C14芳基取代。
經(jīng)由作為制備中間體的式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物進(jìn)行的本發(fā)明的制備方法中，可以以較短的制備步驟、高效地由原料化合物25-羥基維生素D衍生物制備1-羥基-19-去甲型的25-羥基維生素D衍生物。
實施發(fā)明的最佳方式 參照以下的合成圖式對本發(fā)明的制備方法的典型例子進(jìn)行說明。

a)式(V)的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物的制備方法(步驟1) 式(V)所示的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑢κ?IV)的環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行使用氧化劑的氧化反應(yīng)來獲得。氧化劑例如可使用四氧化鋨、高錳酸鹽(例如高錳酸鉀、高錳酸鈉)，擔(dān)載于硅膠、硅藻土、氧化鋁、蒙脫石等上的高錳酸鹽(例如高錳酸鉀、高錳酸鈉)等，相對于式(IV)的化合物緩慢加入摩爾比約為0.8～10當(dāng)量、進(jìn)行攪拌。溶劑只要對反應(yīng)沒有不良影響即可，沒有特別限定，例如優(yōu)選使用吡啶等堿性有機溶劑或甲醇、乙醇等醇系溶劑等。反應(yīng)時間優(yōu)選0.5～24小時，反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃至80℃。
b)式(VI)的10-氧代環(huán)維生素D衍生物的制備方法(步驟2) 式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑢κ?V)的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行使用氧化劑的碳-碳切斷反應(yīng)來獲得。氧化劑優(yōu)選使用四乙酸鉛、高鹵酸鹽(例如高碘酸鉀、高碘酸鈉)、擔(dān)載于硅膠等上的高鹵酸鹽(例如高碘酸鉀、高碘酸鈉)、偏高碘酸等。氧化劑是相對于式(V)的環(huán)維生素D衍生物，按照摩爾比計加入約1～10當(dāng)量，進(jìn)行攪拌。溶劑可以使用甲醇、乙醇等醇系溶劑，純凈水，或它們的混合液。反應(yīng)時間優(yōu)選1～24小時，反應(yīng)溫度優(yōu)選-20℃至80℃。
c)式(VII)的環(huán)維生素D衍生物的制備方法(步驟3) 式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，將?VI)的10-氧代環(huán)維生素D衍生物與鹵化劑或堿和磺?；瘎┓磻?yīng)來獲得。堿可使用六甲基二硅化鋰、二異丙基氨基化鋰、二環(huán)己基氨基化鋰等，鹵化劑可使用氧氯化磷、五氯化磷等，磺?；瘎┛墒褂萌谆撬狒⑷谆酋Ｂ?、N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)、2-[N，N-雙(三氟甲基磺?；?氨基]吡啶、2-[N，N-雙(三氟甲基磺?；?氨基]-5-氯吡啶等。相對于式(VI)的化合物，以摩爾比計，鹵化劑可添加約1～2當(dāng)量，堿可添加1～5當(dāng)量，磺酰化劑可添加1～5當(dāng)量，來進(jìn)行反應(yīng)，溶劑只要對反應(yīng)沒有不良影響即可，沒有特別限定，例如可使用二氯甲烷等鹵代甲烷系有機溶劑，或二甲醚、二乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶劑，甲苯、己烷、庚烷等烴系溶劑等。反應(yīng)時間優(yōu)選1～24小時，反應(yīng)溫度優(yōu)選-80℃至室溫。
d)式(VIII)的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法(步驟4) 式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒃谫F金屬催化劑的存在下，使式(VII)的環(huán)維生素D衍生物與胺、氫源反應(yīng)來獲得。胺可以使用三乙胺、三丙胺、三丁胺等，氫源可使用甲酸、三甲基硅烷、三乙基硅烷、氫化三丁基錫、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等，貴金屬催化劑可使用鈀、鉑、銠、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)合鈀等。相對于式(VII)的化合物，按摩爾比計，胺可添加約1～5當(dāng)量，氫源可添加1～5當(dāng)量，貴金屬催化劑可添加0.1～5當(dāng)量，來進(jìn)行反應(yīng)。溶劑只要對反應(yīng)沒有不良影響即可，沒有特別限定，例如可使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系有機溶劑或四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶劑。反應(yīng)時間優(yōu)選1～5小時，反應(yīng)溫度優(yōu)選40℃～80℃。
e)式(IX)的1-羥基環(huán)維生素D衍生物的制備方法(步驟5) 式(IX)所示的1-羥基環(huán)維生素D衍生物可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?VIII)的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物與硼氫化劑反應(yīng)，然后進(jìn)行氧化來獲得。硼氫化劑可使用硼烷、(Thx)BH2、(Sia)2BH、兒茶酚硼烷、9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷、(+)-3-蒎基硼烷、(-)-3-蒎基硼烷、(+)-二-3-蒎基硼烷、(-)-二-3-蒎基硼烷等。相對于式(VIII)的化合物，硼氫化劑可以使用1～6當(dāng)量。溶劑只要對反應(yīng)沒有不良影響即可，沒有特別限定，可使用二甲醚、二乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶劑，或甲苯、己烷、庚烷等烴系溶劑等。硼氫化中，反應(yīng)時間優(yōu)選1～24小時，反應(yīng)溫度優(yōu)選-78℃至室溫的范圍。氧化反應(yīng)是相對于式(VIII)的化合物，使用5～20倍量的約30％過氧化氫水與1～6mol/L的氫氧化鈉水或氫氧化鉀水的混合液，優(yōu)選在反應(yīng)時間0.5～6小時，反應(yīng)溫度-78℃至40℃下進(jìn)行。
f)式(X)的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的制備方法(步驟6) 式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，用可具有取代基的C1～C11有機酸對式(IX)的1-羥基環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行環(huán)丙烷環(huán)開環(huán)來獲得?？删哂腥〈腃1～C11有機酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸等。溶劑只要對反應(yīng)沒有不良影響即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸等作為反應(yīng)試劑的C1～C11有機酸本身。反應(yīng)時間優(yōu)選0.1～6小時左右。反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫至80℃左右。
反應(yīng)終止后，上述各反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物可按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集。例如可通過下述方法來獲得當(dāng)存在不溶物質(zhì)時，可適當(dāng)過濾，減壓餾去溶劑，或者將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯等有機溶劑稀釋，將其水洗，將有機層用無水硫酸鎂等干燥，然后餾去溶劑。如果有需要，可按照常規(guī)方法例如柱層析、薄層層析、高效液相色譜或結(jié)晶等來進(jìn)行進(jìn)一步純化。
需要說明的是，在式(IV)所示的環(huán)維生素D衍生物中，25-羥基型的環(huán)維生素D衍生物可按照其本身已知的以下圖式的方法，將式(I)所示的25-羥基維生素D類的3位羥基導(dǎo)入到例如對甲苯磺酸酯等磺酸酯中，接著，根據(jù)需要向25位羥基中導(dǎo)入保護(hù)基團(tuán)，然后在堿性條件下加成C1～C3烷醇，來進(jìn)行制備。

上述圖式中，Ts為對甲苯磺?；?，R1’、A如上所述。
另外，式(X)的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物可按照其本身公知的方法，使1，3，25位的保護(hù)基團(tuán)脫離，由此可制備1-羥基-19-去甲型的25-羥基維生素D衍生物。
由經(jīng)由本發(fā)明制備方法制備的25-羥基維生素D類變換為1-羥基-19-去甲型的25-羥基維生素D類，其變換率與以往的方法(參照專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)1～2)相比，約為1.5～2倍，極為優(yōu)異。特別是本發(fā)明的步驟5的反應(yīng)，1位立體選擇性優(yōu)異，可優(yōu)先獲得目標(biāo)異構(gòu)體。通過選擇高濃度(嵩高い)的硼氫化劑作為還原劑，可優(yōu)先獲得1α體，相反，選擇了濃度不高的硼氫化劑時，則1β體的比例提高。這樣，通過適當(dāng)選擇硼氫化劑，可以高效率獲得目標(biāo)異構(gòu)體。另外，以往的方法是在通過氧化導(dǎo)入1α位的羥基時，作為副產(chǎn)物，除1β體之外，還生成了進(jìn)一步氧化而得到的酮體(相對于50％的目標(biāo)產(chǎn)物，1β羥基體＜5％，酮體為20％)，工藝損耗大。并且反應(yīng)中間體經(jīng)由了酮體，根據(jù)反應(yīng)條件，特別導(dǎo)入的不對稱有喪失的可能性，但本發(fā)明的制備方法不經(jīng)由上述具有不希望的性質(zhì)的中間體，因此在該方面與以往的方法相比優(yōu)異。
實施例 以下，通過實施例來說明本發(fā)明。但本發(fā)明并不限于以下的方式。
例1(實施例)化合物(5a)的合成 在0℃下，向0.80g(1.8mmol)粗化合物4a中加入5.0mL吡啶，滴加0.41g(1.6mmol)四氧化鋨的5.0mL吡啶溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將該溶液置于0℃，加入100mL 10％亞硫酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌40分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后有機層用水(20mL×2次)、2mol/L鹽酸(20mL×2次)、飽和碳酸氫鈉水(20mL×2次)、飽和氯化鈉水(20mL×2次)依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到0.82g為褐色非晶物質(zhì)的粗化合物(5a)。

例2(實施例)化合物(6a)的合成 在0℃下，將0.82g例1所得的粗化合物(5a)溶解于5.0mL甲醇中，滴加1.13g(5.2mmol)高碘酸鈉的7mL水溶液，在0℃下攪拌2.5小時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，然后用150mL水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，將有機層用水(30mL×3次)、1mol/L鹽酸(30mL)、30mL飽和碳酸氫鈉水、30mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(13.5g硅膠60N(球狀，中性，63～120μm，關(guān)東化學(xué))、正己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1)分離純化，得到279.0mg(自25-羥基維生素D2起4個步驟的總收率為39％)為微黃色油狀物的以下所示的化合物(6a)。

化合物(6a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.65(d，1H，J＝10Hz，H6)，4.37(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.67(m，1H，H9a)，2.20(m，2H)，2.03(m，7H)，1.71(m，3H)，1.59～1.17(m，7H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.06(t，1H，J＝4Hz，H4b)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.73(C10)，146.85(C8)，138.33(C22)，131.55(C23)，118.31(C7)，74.69(C6)，73.36(C25)，57.79(C17)，57.08(C14)，56.47(OMe)，49.20(C24)，46.57(C13)，41.98(C5)，41.84(C20)，41.44(C12)，33.93(C1)，30.35(C9)，28.93(C16)，28.32(C26)，26.13(C27)，25.77(C3)，24.59(C11)，23.15(C15)，22.50(C2)，21.45(C21)，17.98(C4)，15.68(C28)，12.74(C18) ESI-MS451.4[M+Na]+、463.4[M+Cl]- 例3(實施例)化合物(7a)的合成 在-75℃下，將1.6mol/L六甲基二硅化鋰的364μL(0.58mmol)THF溶液加入到1.0mL二甲氧基乙烷中，滴加100mg(0.23mmol)例2所得的化合物(6a)的4.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃至-70℃下攪拌1.5小時。向該溶液中加入205mg(0.57mmol)N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)，在-70℃至-10℃下攪拌16小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到242.5mg為褐色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(7a)。

化合物(7a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.33(d，1H，J＝2Hz，H1)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.23(s，3H，OMe)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and 18Hz，H2b)，2.05(m，4H)，1.75(m，4H)1.48(m，3H)，1.35(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.09(m，1H，H4a)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.54(C10)，146.90(C8)，137.93(C22)，131.20(C23)，117.74(C7)，114.61(C1)，76.17(C6)，72.98(C25)，57.39(C17)，56.70(C14)，56.10(OMe)，48.62(C24)，46.17(C13)，41.45(C20)，41.02(C12)，36.56(C5)，30.68(C2)，29.97(C9)，28.54(C16)，27.94(C26)，25.76(C27)，24.39(C15)，22.74(C11)，21.07(C21)，19.74(C4)，18.21(C3)，15.31(C28)，12.30(C18) ESI-MS583.47[M+Na]+、595.59[M+Cl]- 例4(實施例)化合物(8a)的合成 將242mg例3所得的粗化合物(7a)、12.2mg(0.046mmol)三苯基膦和5.4mg(0.024mmol)二乙酸鈀溶解于1.5mL二甲基甲酰胺中，在室溫下依次滴加166μL(0.70mmol)三丁基胺、17.6μL(0.47mmol)甲酸，在60℃下攪拌50分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05744，正己烷/丙酮＝3/1)分離純化，得到20.8mg(自化合物6a起2個步驟的總收率為22％)為微黃色非晶物質(zhì)的以下所示的化合物(8a)。

化合物(8a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝4 and 11Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝17Hz，H2b)，2.04(m，4H)，1.72(m，4H)，1.48(m，3H)，1.34(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.03(m，1H，H4a)1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7H z，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.35(C8)，138.39(C22)，135.41(C10)，131.50(C23)，128.99(C1)，121.07(C7)，80.22(C6)，73.36(C25)，57.82(C17)，57.10(C14)，56.13(OMe)，49.22(C24)，46.65(C13)，41.86(C20)，41.66(C12)，41.32(C5)，36.95(C2)，30.54(C9)，28.99(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，25.17(C11)，23.08(C15)，22.52(C4)，21.47(C21)，20.01(C3)，15.69(C28)，12.52(C18) ESI-MS435.38[M+Na]+、447.43[M+Cl]- 例5(實施例)化合物(9a)的合成 將13.4mg(0.032mmol)例4所得的化合物(8a)溶解于0.5mL四氫呋喃(THF)中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷的260μL(0.13mmol)THF溶液，在室溫下攪拌4小時時，原料消失。在0℃下向反應(yīng)液中加入150μL水、300μL 30％過氧化氫水與3mol/L氫氧化鈉水溶液的(1∶1)混合液，在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)液用3mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05744，正己烷/丙酮＝1/1)分離純化，得到3.2mg(收率23％)為無色油狀物的以下所示的化合物(9a)。

化合物(9a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.94(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.92(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.21(s，3H，OMe)，2.64(m，1H，H9a)，2.11～1.99(m，6H，H24)，1.83～1.26(m，10H)，1.13(m，1H，H3)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.37(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.87(C8)，138.38(C22)，131.51(C23)，120.41(C7)，81.19(C6)，73.35(C25)，71.27(C1)，57.82(C17)，57.19(C14)，56.20(O)Me)，49.00(C24)，46.59(C13)，41.86(C20)，41.62(C12)，37.91(C10)，37.31(C2)，31.56(C5)，30.54(C9)，29.00(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，25.01(C11)，23.15(C15)，21.48(C21)，19.49(C3)，15.69(C28)，14.80(C4)，12.83(C18) ESI-MS453.37[M+Na]+、465.61[M+Cl]- 例6(實施例)化合物(10a，10b)的合成 將20mg例5所得的化合物(9a)溶解于0.5mL乙酸中，在55℃下攪拌20分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用冰和5mL飽和碳酸氫鈉水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到22mg化合物(10a和10b)的混合物。

例7(參考例)帕立骨化醇(12a)的合成 在0℃下，向22mg例6所得的化合物(10a和10b)的混合物中加入0.5mL 10％氫氧化鉀乙醇溶液，在室溫下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用3mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分離純化，得到1.7mg(自化合物8a起3個步驟的總收率為9％)為白色粉體的帕立骨化醇(12a)。

帕立骨化醇(12a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.04(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，2.84(brd，1H，J＝11Hz，H9a)，2.59(brd，1H，J＝13Hz，H4a)，2.41(brd，1H，J＝13Hz，H10a)，2.21(dd，1H，J＝8 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H10b)，2.04(m，4H)，1.84(m，1H，H2a)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，3H)，1.35(m，3H)，1.13(s，3H，H26)，1.09(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.07(C8)，138.46(C22)，133.98(C5)，131.45(C23)，123.47(C6)，117.22(C7)，73.37(C25)，68.04(C1)，67.76(C3)，57.84(C17)，57.63(C14)，49.10(C24)，46.75(C13)，45.46(C10)，42.74(C2)，41.90(C20)，41.82(C12)，37.69(C4)，29.87(C9)，29.02(C16)，28.33(C26)，26.12(C27)，24.55(C11)，23.30(C15)，21.49(C21)，15.70(C28)，12.75(C18) ESI-MS439.32[M+Na]+、452.53[M+Cl]- 例8(實施例)化合物(5b)的合成 在0℃下，向1.05g(2.2mmol)化合物(4a)的25-甲氧基甲基(MOM)衍生物(4b)中加入7.0mL吡啶，滴加0.53g(2.1mmol)四氧化鋨的3.0mL吡啶溶液，在室溫下攪拌2小時。將該溶液置于0℃，加入110mL10％亞硫酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后將有機層用30mL水、1mol/L鹽酸(20mL×3次)、20mL飽和碳酸氫鈉水、20mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到1.03g為褐色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(5b)。

化合物(5b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，1H，J＝11Hz，H19b)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，3.20(s，3H，OMe)，2.71(m，1H，H9a)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，4H)，1.73(m，3H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.56～1.30(m，9H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H ，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.60(s，3H，H18)，0.50(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)146.78(C8)，138.42(C22)，131.29(C23)，119.22(C7)，91.94(MOM-CH2)，85.06(C10)，79.45(C25)，78.75(C6)，68.34(C19)，57.77(C17)，57.04(C14)，55.89(OMe)，55.47(MOM-CH3)，48.53(C24)，48.11(C13)，41.84(C20)，41.42(C12)，36.49(C5)，33.77(C1)，30.19(C9)，28.93(C16)，25.27(C2)，25.20(C26)，24.44(C11)，23.61(C27)，23.30(C15)，21.45(C21)，21.37(C3)，15.67(C28)，12.89(C18)，11.86(C4) ESI-MS527.56[M+Na]+、539.63[M+Cl]- 例9(實施例)化合物(6b)的合成 在0℃下，將1.03g例8所得的粗化合物(5b)溶解于10mL甲醇中，滴加1.32g(6.1mmol)高碘酸鈉的9mL水溶液，在0℃下攪拌2小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液濃縮，然后用80mL水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，將有機層用水(30mL×3次)、20mL 1mol/L鹽酸、20mL飽和碳酸氫鈉水、20mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(18.5g硅膠60N(球狀，中性，63～210μm，關(guān)東化學(xué))，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分離純化，得到312.6mg(自25-羥基維生素D2起的5個步驟的總收率為29％)為微黃色油狀物的以下所示的化合物(6b)。

化合物(6b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.61(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.18(s，3H，OMe)，2.69(m，1H，H9a)，2.20(m，3H)，2.03(m，6H)，1.74(m，3H)，1.56～1.23(m，7H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H ，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，1.03(m，1H，H4b)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.72(C10)，146.83(C8)，138.43(C22)，131.29(C23)，118.32(C7)，91.90(MOM-CH2)，79.46(C25)，74.69(C6)，57.76(C17)，57.07(C14)，56.47(OMe)，55.47(MOM-CH3)，48.11(C24)，46.57(C13)，41.98(C5)，41.84(C20)，41.44(C12)，33.93(C1)，30.35(C9)，28.93(C16)，25.78(C3)，25.20(C26)，24.58(C11)，23.61(C27)，23.15(C15)，22.50(C2)，21.45(C21)，17.97(C4)，15.67(C28)，12.74(C18) ESI-MS495.33[M+Na]+、507.41[M+Cl]- 例10(實施例)化合物(7b)的合成 在-75℃下，將1.6mol/L六甲基二硅化鋰的495μL(0.79mmol)THF溶液加入到1.5mL二甲氧基乙烷中，滴加150mg(0.31mmol)化合物(6b)的3.5mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃至-70℃下攪拌1小時。向該溶液中加入284mg(0.79mmol)N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)，在-75℃至15℃下攪拌15.5小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到290.8mg為褐色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(7b)。

化合物(7b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.32(d，1H，J＝2Hz，H1)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.44(s，3H，MOM-CH3)，3.23(s，3H，OMe)，2.60(m，2H)，2.35(dd，1H，J＝2and 17Hz，H2b)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，3H)，1.75(m，4H)，1.45(m，3H)，1.35(m，3H)，1.28(s，3H，H26)，1.17(s，3H，H27)，1.09(dd，1H ，J＝5 and 8Hz，H4a)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.88(C10)，147.23(C8)，138.37(C22)，131.28(C23)，118.09(C7)，114.97(C1)，91.91(MOM-CH2)，79.43(C25)，76.51(C6)，57.73(C17)，57.03(C14)，56.44(OMe)，55.44(MOM-CH3)，48.08(C24)，46.52(C13)，41.80(C20)，41.36(C12)，36.90(C5)，31.02(C2)，30.31(C9)，28.88(C16)，25.16(C26)，24.73(C11)，23.58(C27)，23.08(C15)，21.41(C21)，20.08(C4)，18.55(C3)，15.63(C28)，12.65(C18) ESI-MS627.35[M+Na]+ 例11(實施例)化合物(8b)的合成 將290mg例10所得的粗化合物(7b)、16.8mg(0.063mmol)三苯基膦、7.1mg(0.031mmol)二乙酸鈀溶解于4mL二甲基甲酰胺中，在室溫下依次滴加227μL(0.95mmol)三丁基胺、24μL(0.63mmol)甲酸，在60℃下攪拌45分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用10mL水稀釋，用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，然后將有機層用3mL 1mol/L鹽酸、3mL飽和碳酸氫鈉水、3mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(4.0g硅膠60N(球狀，中性，63～210μm，關(guān)東化學(xué))，正己烷/丙酮＝50/1)分離純化，得到71.6mg(自化合物(6b)起的2個步驟的總收率為49％)為微黃色油狀物的以下所示的化合物(8b)。

化合物(8b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝4Hz，H1)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.27(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝5 and 13Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2b)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，3H)，1.72(m，2H)，1.47(m，4H)，1.34(m，4H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.03(m，1H，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.29(C8)，138.44(C22)，135.37(C10)，131.20(C23)，128.95(C1)，121.04(C7)，91.90(MOM-CH2)，80.18(C6)，79.43(C25)，57.77(C17)，57.05(C14)，56.09(OMe)，55.43(MOM-CH3)，48.08(C24)，46.61(C13)，41.83(C20)，41.61(C12)，41.28(C5)，36.91(C2)，30.50(C9)，28.95(C16)，25.16(C26)，25.13(C11)，23.56(C27)，23.04(C15)，22.48(C4)，21.42(C21)，19.98(C3)，15.63(C28)，12.48(C18) ESI-MS479.38[M+Na]+ 例12(實施例)化合物(9b)的合成 將45mg(0.098mmol)例11所得的化合物(8b)溶解于1mL THF中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷的490μL(0.25mmol)THF溶液，在室溫下攪拌1.5小時時，原料消失。在0℃下向反應(yīng)液中加入300μL水、600μL 30％過氧化氫水和3mol/L氫氧化鈉水溶液(1∶1)的混合液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F2541.05744，正己烷/丙酮＝3/1)分離純化，得到18.0mg(收率39％)為無色油狀物的以下所示的化合物(9b)。

化合物(9b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.94(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，3.92(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，3.21(s，3H，OMe)，2.64(m，1H，H9a)，2.20(m，1H，H24)，2.03(m，4H)，1.78～1.28(m，12H )，1.17(m，1H，H3)，1.17(s，3H ，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.33(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.86(C8)，138.47(C22)，131.24(C23)，120.41(C7)，91.94(MOM-CH2)，81.19(C6)，79.45(C25)，71.26(C1)，57.76(C17)，57.18(C14)，56.20(OMe)，55.46(MOM-CH3)，48.11(C24)，46.58(C13)，41.87(C20)，41.61(C12)，37.90(C10)，37.31(C2)，31.56(C5)，30.53(C9)，29.01(C16)，25.20(C26)，25.01(C11)，23.60(C27)，23.15(C15)，21.48(C21)，19.49(C3)，15.67(C28)，14.80(C4)，12.83(C18) ESI-MS497.34[M+Na]+、509.35[M+Cl]- 例13(實施例)化合物(10c，10d)的合成 將17mg(0.036mmol)例12所得的化合物(9b)溶解于0.4mL乙酸中，在60℃下攪拌20分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用冰和10mL飽和碳酸氫鈉水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到17.3mg化合物(10c和10d)的混合物。

例14(參考例)化合物(11a)的合成 在0℃下，向17.3mg例13所得的化合物(10c和10d)的混合物中加入0.5mL 10％氫氧化鉀乙醇溶液，攪拌1小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到15.2mg為無色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(11a)。

化合物(11a)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，5.35(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H23)，5.28(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22)，4.70(s，2H，MOM-CH2)，4.03(m，1H，H1β)，3.97(m，1H ，H3α)，3.34(s，3H，MOM-CH3)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.40(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.18(m，3H)，2.02(m，3H)，1.84(m，1H，H2a)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.52(m，3H)，1.30(m，3H)，1.17(s，3H，H26)，1.13(s，3H，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.99(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.01(C8)，138.51(C22)，133.95(C5)，131.15(C23)，123.43(C6)，117.19(C7)，91.91(MOM-CH2)，79.44(C25)，68.00(C1)，67.72(C3)，57.79(C17)，57.58(C14)，55.43(MOM-CH3)，48.07(C24)，46.71(C13)，45.42(C4)，42.70(C2)，41.87(C20)，41.78(C12)，37.65(C10)，29.82(C9)，28.99(C16)，25.17(C26)，24.51(C11)，23.56(C27)，23.26(C15)，21.45(C21)，15.64(C28)，12.72(C18) ESI-MS483.41[M+Na]+、495.44[M+Cl]- 例15(參考例)帕立骨化醇(12a)的合成 將3.9mg例14所得的粗化合物(11a)溶解于0.5mL四氫呋喃-甲醇混合液(1∶3)中，在0℃下加入5.8mg(0.025mmol)崁磺酸，在室溫下攪拌3小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用5mL飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分離純化，得到1.2mg(自化合物9b起的3個步驟的總收率為31％)為白色粉體的帕立骨化醇(12a)。
例16(實施例)化合物(5c)的合成 在0℃下，向21.2mg(0.045mmol)粗化合物(4c)中加入1.0mL乙醇，向其中滴加21.5mg(0.13mmol)高錳酸鉀的0.4mL水溶液，在室溫下攪拌4小時時，終止反應(yīng)。過濾反應(yīng)液，然后用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用1mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05715，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離純化，得到3.8mg(自25-羥基維生素D2起的4個步驟的總收率為20％)為白色粉體的化合物(5c)。

化合物(5c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.31(m，2H，H22 and H23)，4.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，1H，J＝11Hz，H19b)，3.20(s，3H，OMe)，2.72(m，2H，H9a and H24)，2.03(m，4H)，1.93(s，3H，Ac)，1.72(m，3H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.58～1.28(m，9H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.60(s，3H，H18)，0.51(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.47(Ac-CO)，146.75(C8)，139.37(C22)，130.09(C23)，119.24(C7)，86.10(C25)，85.06(C10)，78.73(C6)，68.33(C19)，57.66(C17)，57.01(C14)，55.89(OMe)，46.54(C13)，46.45(C24)，41.80(C20)，41.40(C12)，36.48(C5)，33.76(C1)，30.18(C9)，28.89(C16)，25.27(C2)，24.43(C11)，24.33(C26)，23.61(C27)，23.29(C15)，22.42(Ac)，21.45(C21)，21.33(C3)，15.76(C28)，12.89(C18)，11.85(C4) ESI-MS525.43[M+Na]+、537.44[M+Cl]- 例17(實施例)化合物(6c)的合成 在0℃下，將1.26g粗化合物(6a)溶解于10.0mL二氯甲烷，加入10mL(0.12mol)吡啶、6.0mL(0.058mol)乙酸酐、0.35g(2.9mmol)4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌30分鐘，在40℃下攪拌10小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用50mL水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后將有機層用1mol/L鹽酸(20mL×4次)、飽和碳酸氫鈉水(10mL×2次)、飽和氯化鈉水(10mL×2次)依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(26.0g硅膠60N(球狀，中性，63～120μm，關(guān)東化學(xué))、正己烷/丙酮＝8/1～5/1)分離純化，得到276.8mg(自25-羥基維生素D2起的5個步驟的總收率為15％)為微黃色油狀物的化合物(6c)。

化合物(6c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.32(m，2H，H22 and H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.61(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.70(m，2H，H9a and H24)，2.22(m，2H)，2.01(m，6H)，1.93(s，3H，Ac)，1.74(m，3H)，1.56～1.24(m，7H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，1.03(m，1H，H4b)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.58(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)215.20(C10)，170.95(Ac-CO)，145.27(C8)，137.84(C22)，128.56(C23)，116.81(C7)，84.58(C25)，73.15(C6)，56.12(C17)，55.52(C14)，54.95(OMe)，45.04(C13)，44.92(C24)，40.45(C5)，40.26(C20)，39.89(C12)，32.40(C1)，28.81(C9)，27.36(C16)，24.25(C3)，23.05(C11)，22.80(C26)，22.08(C27)，21.61(C15)，20.97(C2)，20.89(Ac-Me)，19.92(C21)，16.44(C4)，14.23(C28)，11.21(C18) ESI-MS493.41[M+Na]+ 例18(實施例)化合物(7c)的合成 在-75℃下，將1.6mol/L六甲基二硅化鋰的135μL(0.21mmol)THF溶液加入到1.0mL二甲氧基乙烷中，滴加51.0mg(0.11mmol)化合物(6c)的2.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下攪拌2小時。向該溶液中加入77mg(0.21mmol)N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)，在-75℃至20℃下攪拌20小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用5mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到87.8mg為黃色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(7c)。

化合物(7c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.32(m，3H，H1，H22 and H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.23(s，3H，OMe)，2.72(m，1H，H24)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and18Hz，H2b)，2.02(m，3H)，1.93(s，3H，Ac)，1.76(m，4H)，1.47(m，3H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.34(m，3H)，1.09(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.57(s，3H，H18)，0.53(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.40(Ac-CO)，153.87(C10)，147.20(C8)，139.31(C22)，130.08(C23)，118.11(C7)，114.98(C1)，86.08(C25)，76.52(C6)，57.62(C17)，57.01(C14)，56.44(OMe)，46.52(C13)，46.42(C24)，41.75(C20)，41.34(C12)，36.90(C5)，31.02(C2)，30.30(C9)，28.85(C16)，24.72(C11)，24.29(C26)，23.57(C27)，23.07(C15)，22.39(Ac-Me)，21.40(C21)，20.08(C4)，18.56(C3)，15.72(C28)，12.64(C18) ESI-MS625.35[M+Na]+，637.33[M+Cl]- 例19(實施例)化合物(8c)的合成 將87mg例18所得的粗化合物(7c)、6.8mg(0.026mmol)三苯基膦、2.5mg(0.011mmol)二乙酸鈀溶解于1mL二甲基甲酰胺中，在室溫下依次滴加77μL(0.32mmol)三丁基胺、8.2μL(0.21mmol)甲酸，在60℃下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用3mL水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TCL(MERCK硅膠60F2541.05744，正己烷/丙酮＝10/1)分離純化，得到4.6mg(自化合物6c起的2個步驟的總收率為9％)為微黃色非晶物質(zhì)的以下所示的化合物(8c)。

化合物(8c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，5.30(m，2H，H22 and H23)，4.87(d，1H，J＝10Hz，H7)，3.97(d，1H，J＝10Hz，H6)，3.25(s，3H，OMe)，2.72(m，1H，H24)，2.61(dd，1H，J＝5 and 13Hz，H9a)，2.55(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2b)，2.03(m，3H)，1.93(s，3H，Ac)，1.72(m，3H)，1.47(m，3H)，1.39(s，3H，H26)，1.38(s，3H，H27)，1.32(m，4H)，1.03(m，1H，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.98(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.55(s，3H，H18)，0.15(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)172.45(Ac-CO)，144.26(C8)，139.39(C22)，135.38(C10)，130.01(C23)，128.95(C1)，121.07(C7)，86.08(C25)，80.18(C6)，57.67(C17)，57.04(C14)，56.10(OMe)，46.62(C13)，46.43(C24)，41.78(C20)，41.60(C12)，41.29(C5)，36.92(C2)，30.50(C9)，28.93(C16)，25.13(C11)，24.30(C26)，23.57(C27)，23.04(C15)，22.49(C4)，22.39(Ac-Me)，21.43(C21)，19.98(C3)，15.73(C28)，12.49(C18) ESI-MS477.34[M+Na]+ 例20(實施例)化合物(5d)的合成 在冰冷卻下，向2.57g(4.75mmol)化合物(4a)的25-三乙基甲硅烷基(TES)衍生物(4d)的45mL吡啶溶液中滴加1.20g(4.75mmol)四氧化鋨的6mL吡啶溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取。將有機層用100mL 10％亞硫酸氫鈉溶液、1mol/L鹽酸(100mL×3次)、100mL 5％碳酸氫鈉水溶液、100mL飽和氯化鈉水依次洗滌，將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到3.06g粗化合物(5d)。

例21(實施例)化合物(6d)的合成 取1.5g例20所得的粗化合物(5d)，加入50mL甲醇。將3.94g(7.6mmol)高碘酸鈉溶解于20mL純凈水，在-10℃下滴加該水溶液。生成灰色的粘土狀物質(zhì)。加入100mL甲醇，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液用鋪有硅藻土的玻璃濾器過濾，然后除去有機溶劑。將殘余物用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。將所得有機層用150mL 5％碳酸氫鈉溶液、150mL純凈水、150mL飽和食鹽水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。通過硅膠柱層析(硅膠60N，球狀，中性，63～120μm，關(guān)東化學(xué)，正己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)分離純化，得到128mg(自25-羥基維生素D2起的5個步驟的總收率為9％)為無色粘性液體的以下所示的化合物(6d)。

化合物(6d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.36(dd，1H ，J＝8 and 15Hz，H22orH23)，5.24(dd，1H，J＝8 and 15Hz，H22orH23)，4.63(m，2H，H6 and H7)，3.18(s，3H，OMe)，2.69(m，1H)，2.21(m，2H)，2.06(m，7H)，1.73(m，3H)，1.55(m，1H)，1.46(m，2H)，1.32(m，4H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.04(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.97(neart，13H，CH3，H4a and H28)，0.60(q，6H，J＝8Hz，CH2)，0.57(s，3H，H18) 例22(實施例)化合物(7d)的合成 在-75℃下，將1.6mol/L六甲基二硅化鋰的588μL(0.59mmol)THF溶液加入到0.6mL二甲氧基乙烷中，滴加128mg(0.24mmol)化合物(6d)的0.5mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下攪拌0.5小時。向該反應(yīng)液中加入210mg(0.59mmol)N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)。立即使反應(yīng)溫度為-50℃。由該溫度升溫至室溫，同時攪拌15小時。濃縮反應(yīng)液，然后用5mL乙酸乙酯稀釋。將有機層用3mL 0.5mol/L鹽酸、3mL 5％碳酸氫鈉溶液、3mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯＝9/1)分離純化，得到83mg(收率52％)為無性粘性液體的以下所示的化合物(7d)。

化合物(7d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.35(m，2H，H22 and H1)，5.23(dd，1H，J＝8 and 15Hz，，H23)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.38(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.24(s，3H，OMe)，2.60(m，2H)，2.35(dd，1H，J＝3 and 18Hz，H2a)，2.04(m，4H)，1.76(m，4H)，1.48(m，3H)，1.35(m，3H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.09(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，1.03(d，3H，J＝7Hz，H28)，0.97(comp，12H，CH3 and H28)，0.59(comp，9H ，CH2 and H18)，0.53(t，1H ，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.88(C10)，147.27(C8)，137.71(C23)，132.14(C22)，1.18.07(C7)，114.97(C1)，76.50(C25orC6)，76.47(C25orC6)，57.83(C17)，57.04(C14)，56.44(OMe)，50.43(C24)，46.52(C13)，41.79(C20)，41.38(C12)，36.90(C5)，31.03(C2)，30.32(C9)，29.20(C26)，28.90(C11)，27.81(C27)，24.73(C16)，23.07(C15)，21.42(C28)，20.08(C4)，18.55(C3)，15.88(C21)，12.65(C18)，7.85(TES-CH2)，7.54(TES-CH3). ESI-MS697.44[M+Na]+，709.46[M+Cl]- 例23(實施例)化合物(8d)的合成 將83mg例22所得的化合物(7d)、9.7mg(0.037mmol)三苯基膦、5.6mg(0.025mmol)二乙酸鈀溶解于0.5mL二甲基甲酰胺中，在室溫下依次滴加88μL(0.37mmol)三丁基胺、9μL(0.25mmol)甲酸，在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)液放置冷卻后進(jìn)行濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05744，正己烷/乙酸乙酯＝9/1)分離純化，得到35mg(收率54％)為無色粘性液體的以下所示的化合物(8d)。

化合物(8d)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.91(neard，H10)，5.39(neard，1H，H1)，5.36(dd，J＝8 and 15Hz，1H，H22)，5.23(dd，J＝8 and 15Hz，1H，H23)，4.88(neard，1H，H7)，3.98(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.26(s，3H，OMe)，2.57(m，2H)，2.27(brd，1H，J＝18Hz，H2a)，2.01(m，4H)，1.72(m，3H)，1.44(m，3H)，1.34(m，4H)，1.19(s，3H，H26)，1.14(s，3H，H27)，1.11(comp，16H)，0.60(q，6H，J＝8Hz，CH2)，0.55(s，3H，H18)，0.17(t，1H，J＝4Hz，H4a) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.31(C8)，137.78(C23)，135.38(C10)，132.06(C22)，129.00(C1)，121.03(C7)，80.19(C6)，76.46(C25)，57.87(C17)，57.06(C14)，56.10(OMe)，50.42(C24)，46.60(C13)，41.80(C20)，41.62(C12)，41.28(C5)，36.92(C2)，30.50(C9)，29.19(C27)，28.95(C16)，27.79(C26)，25.13(C15)，23.03(C11)，22.48(C4)，21.43(C21)，19.98(C3)，15.87(TES-CH3)，12.48(C18)，7.84(TES-CH2)，7.60(C28) ESI-MS549.48[M+Na]+ 例24(實施例)化合物(5e)的合成 在0℃下，向1.12g粗化合物(4e)中加入5.0mL吡啶，滴加0.61g(2.4mmol)四氧化鋨的5.0mL吡啶溶液，在室溫下攪拌1小時。將該溶液置于0℃，加入100mL 10％亞硫酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，然后將有機層用2mol/L鹽酸(20mL×3次)、20mL水、20mL飽和碳酸氫鈉水、20mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到1.08g為褐色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(5e)。

化合物(5e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.90(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.58(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.65(d，1H，J＝11Hz，H19a)，3.58(d，.1H，J＝11Hz，H19b)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.20(s，3H，OMe)，2.70(m，1H，H9a)，2.18(m，3H)，1.93(m，1H，H16a)，1.70(m，2H)，1.63(dd，1H，J＝7 and 12Hz，H2b)，1.58～1.20(m，15H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.59(s，3H，H18)，0.51(dd，1H，J＝5 and 8Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)146.88(C8)，119.17(C7)，92.01(MOM-CH2)，85.07(C10)，78.76(C6)，77.65(C25)，68.34(C19)，58.01(C17)，56.99(C14)，55.89(OMe)，55.45(MOM-CH3)，46.64(C13)，43.38(C24)，41.59(C12)，37.67(C22)，37.46(C20)，36.48(C5)，33.76(C1)，30.20(C9)，28.70(C16)，26.81(C26)，26.73(C27)，25.27(C2)，24.46(C11)，23.34(C15)，21.62(C23)，21.33(C3)，19.38(C21)，12.61(C18)，11.85(C4) ESI-MS515.47[M+Na]+、527.50[M+Cl]- 例25(實施例)化合物(6e)的合成 在0℃下，將1.08g粗化合物(5e)溶解于25mL甲醇中，滴加1.51g(7.0mmol)高碘酸鈉的10mL水溶液，在0℃下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，然后用10mL水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，將有機層用20mL水、20mL 1mol/L鹽酸、20mL飽和碳酸氫鈉水、20mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(22g硅膠60N(球狀，中性，63～120μm，關(guān)東化學(xué))，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分離純化，得到453.8mg(自25-羥基維生素D3起的5個步驟的總收率為38％)為褐色油狀物的以下所示的化合物(6e)。

化合物(6e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.65(d，1H，J＝9Hz，H6)，4.62(d，1H，J＝9Hz，H7)，3.33(s，3H ，MOM-CH3)，3.18(s，3H，OMe)，2.63(m，1H，H9a)，2.19(m，2H )，2.06(m，4H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.55～1.23(m，13H)，1.02(s，6H，H26 and H27)，1.03(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)216.71(C10)，146.89(C8)，118.22(C7)，91.97(MOM-CH2)，77.62(C25)，74.70(C6)，57.96(C17)，56.99(C14)，56.45(OMe)，55.41(MOM-CH3)，46.64(C13)，43.34(C24)，41.95(C5)，41.57(C12)，37.64(C22)，37.42(C20)，33.90(C1)，30.32(C9)，28.68(C16)，26.77(C26)，26.69(C27)，25.73(C3)，24.57(C11)，23.16(C15)，22.47(C2)，21.58(C23)，19.35(C21)，17.97(C4)，12.42(C18) ESI-MS483.40[M+Na]+495.51[M+Cl]- 例26(實施例)化合物(7e)的合成 在-75℃下，將1.6mol/L六甲基二硅化鋰的1.07mL(1.7mmol)THF溶液加入到2.0mL二甲氧基乙烷中，滴加315.9mg(0.68mmol)化合物(6e)的4.0mL二甲氧基乙烷溶液，在-75℃下攪拌1.5小時。向該溶液中加入612mg(1.7mmol)N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)，在-75℃至20℃下攪拌16小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，用10mL水稀釋，用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，然后將有機層用3mL 1mol/L鹽酸、3mL飽和碳酸氫鈉水、3mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到733.9mg為褐色非晶物質(zhì)的以下所示的粗化合物(7e)。

化合物(7e)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)5.33(d，1H，J＝2Hz，H1)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.66(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.24(s，3H，OMe)，2.59(m，2H)，2.34(dd，1H，J＝2 and 17Hz，H2b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H ，H16a)，1.74(m，3H)，1.51～1.25(m，12H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.09(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.56(s，3H，H18)，0.52(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)153.92(C10)，147.33(C8)，118.10(C7)，115.01(C1)，92.01(MOM-CH2)，77.64(C25)，76.57(C6)，58.00(C17)，57.02(C14)，56.47(OMe)，55.44(MOM-CH3)，46.66(C13)，43.38(C24)，41.56(C12)，37.67(C22)，37.47(C20)，36.94(C5)，31.06(C2)，30.35(C9)，28.70(C16)，26.80(C26)，26.73(C27)，24.79(C11)，23.16(C15)，21.62(C23)，20.13(C4)，19.38(C21)，18.59(C3)，12.40(C18) ESI-MS615.37[M+Na]+ 例27(實施例)化合物(8e)的合成 將733.9mg例26所得的粗化合物(7e)、34.7mg(0.13mmol)三苯基膦、14.6mg(0.005mmol)二乙酸鈀溶解于5mL二甲基甲酰胺中，在室溫下依次滴加472μL(1.98mmol)三丁基胺、50μL(1.32mmol)甲酸，在60℃下攪拌50分鐘時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用10mL水稀釋，用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，然后將有機層用4mL 1mol/L鹽酸、4mL飽和碳酸氫鈉水、4mL飽和氯化鈉水依次洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(7.5g硅膠60N(球狀，中性，63～120μm，關(guān)東化學(xué))，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)分離純化，得到98.7mg(自化合物6e起的2個步驟的總收率為32％)為微黃色非晶物質(zhì)的以下所示的化合物(8e)。

化合物(8e)的物性值 1HNMR(MeOD)δ(ppm)5.90(td，1H，J＝2 and 5Hz，H10)，5.39(brd，1H，J＝5Hz，H1)，4.87(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.67(s，2H，MOM-CH2)，3.97(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.25(s，3H，OMe)，2.61(dd，1H，J＝4 and 11Hz，H9a)，2.54(m，1H，H2a)，2.27(brd，1H，J＝17Hz，H2b)，2.01(m，2H)，1.92(m，1H ，H16a)，1.70(m，2H)，1.51～1.22(m，12H)，1.23(s，6H，H26 and H27)，1.03(m，1H，H22b)，1.03(dd，1H，J＝4 and 8Hz，H4a)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.58(s，3H，H18)，0.16(t，1H，J＝4Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.38(C8)，135.38(C10)，128.95(C1)，121.00(C7)，91.97(MOM-CH2)，80.20(C6)，77.62(C25)，58.01(C17)，57.01(C14)，56.10(OMe)，55.42(MOM-CH3)，46.71(C13)，43.35(C24)，41.78(C12)，41.29(C5)，37.67(C2)，37.46(C20)，36.92(C22)，30.51(C9)，28.74(C16)，26.77(C26)，26.70(C27)，25.16(C11)，23.09(C15)，22.49(C4)，21.59(C23)，19.97(C3)，19.38(C21)，12.20(C18) ESI-MS467.45[M+Na]+ 例28(實施例)化合物(9c)的合成 將33mg(0.074mmol)例27所得的化合物(8e)溶解于1mL四氫呋喃中，在0℃下滴加0.5mol/L 9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷的350μL(0.17mmol)THF溶液，在室溫下攪拌2.5小時時，原料消失。在0℃下向反應(yīng)液中加入500μL 30％過氧化氫水與3mol/L氫氧化鈉水溶液(1∶1)的混合液，在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)液用10mL水稀釋，用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL 1mol/L鹽酸、2mL飽和碳酸氫鈉水、2mL飽和氯化鈉水依次洗滌，將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F2541.05744，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)分離純化，得到10.0mg(收率29％)為無色油狀物的以下所示的化合物(9c)。

化合物(9c)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)4.95(d，1H，J＝9Hz，H7)，4.69(s，2H，MOM-CH2)，3.93(m，1H，H1β)，3.89(d，1H，J＝9Hz，H6)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，3.21(s，3H，OMe)，2.63(m，1H，H9a)，2.04(m，4H)，1.93(m，1H，H16a)，1.75(dd，1H，J＝8 and 13Hz，H10b)，1.71～1.24(m，14H)，1.20(s，6H，H26and H27)，1.13(m，1H，H3)，1.05(m，1H，H22b)，0.97(d，3H，J＝7Hz，H21)，0.62(s，3H，H18)，0.55(dd，1H，J＝5 and 9Hz，H4a)，0.38(t，1H，J＝5Hz，H4b) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)144.92(C8)，120.33(C7)，91.97(MOM-CH2)，81.20(C6)，77.62(C25)，71.24(C1)，58.01(C17)，57.10(C14)，56.17(OMe)，55.41(MOM-CH3)，46.67(C13)，43.35(C24)，41.75(C12)，37.85(C10)，37.67(C2)，37.46(C20)，37.27(C22)，31.53(C5)，30.52(C9)，28.76(C16)，26.77(C26)，26.70(C27)，25.00(C11)，23.16(C15)，21.60(C23)，19.46(C3)，19.39(C21)，14.79(C4)，12.52(C18) ESI-MS485.43[M+Na]+、497.30[M+Cl]- 例29(實施例)化合物(10e，10f)的合成 將6.4mg(0.013mmol)例28所得的化合物(9c)溶解于0.2mL乙酸中，在室溫下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用冰和5mL飽和碳酸氫鈉水稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮，得到7.0mg粗化合物(10e和10f)的混合物。

例30(參考例)化合物(11b)的合成 在0℃下，向7.0mg例29所得的化合物(10e和10f)的混合物中加入0.3mL 10％氫氧化鉀乙醇溶液，在室溫下攪拌1小時時，終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F2541.05744，正己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離純化，得到4.5mg(收率73％)為無色油狀物的以下所示的化合物(11b)。

化合物(11b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，4.68(s，2H，MOM-CH2)，4.03(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，3.33(s，3H，MOM-CH3)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.41(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.20(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝6 and 13Hz，H10b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H，H16a)，1.82(m，1H，H2a)，1.77(m，1H，H2b)，1.72～1.24(m，14H)，1.20(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.11(C8)，133.90(C5)，123.45(C6)，117.16(C7)，91.97(MOM-CH2)，77.63(C25)，68.00(C1)，67.72(C3)，58.03(C17)，57.54(C14)，55.42(MOM-CH3)，46.82(C13)，45.42(C10)，43.35(C24)，42.70(C2)，41.94(C12)，37.68(C4 and C22)，37.49(C20)，29.85(C9)，28.78(C16)，26.78(C26)，26.70(C27)，24.53(C11)，23.30(C15)，21.60(C23)，19.40(C21)，12.43(C18) ESI-MS471.45[M+Na]+、483.45[M+Cl]- 例31(參考例)1，25-二羥基-19-去甲-維生素D3(12b)的合成 將5.1mg(0.011mmol)實施例27所得的化合物(11b)溶解于0.5mL四氫呋喃-甲醇混合液(1∶3)中，在0℃下加入6.5mg(0.028mmol)崁磺酸，在室溫下攪拌5.5小時時，終止反應(yīng)。將反應(yīng)液用3mL飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯(5mL×3次)萃取，然后將有機層用2mL飽和氯化鈉水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾濃縮。將殘余物通過制備TLC(MERCK硅膠60 F254 1.05715，氯仿/甲醇＝10/1)分離純化，得到3.0mg(收率67％)為白色粉體的1，25-二羥基-19-去甲-維生素D3(12b)。

1，25-二羥基-19-去甲-維生素D3(12b)的物性值 1H-NMR(MeOD)δ(ppm)6.21(d，1H，J＝11Hz，H6)，5.88(d，1H，J＝11Hz，H7)，4.03(m，1H，H1β)，3.98(m，1H，H3α)，2.83(m，1H，H9a)，2.59(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H4a)，2.41(dd，1H，J＝4 and 13Hz，H10a)，2.20(dd，1H，J＝7 and 13Hz，H4b)，2.16(dd，1H，J＝6 and 13Hz，H10b)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H，H16a)，1.83(m，1H，H2a)，1.77(m，1H，H2b)，1.72～1.23(m，14H)，1.17(s，6H，H26 and H27)，1.07(m，1H，H22b)，0.96(d，3H，J＝6Hz，H21)，0.57(s，3H，H18) 13C-NMR(MeOD)δ(ppm)142.15(C8)，133.93(C5)，123.49(C6)，117.19(C7)，71.53(C25)，68.04(C1)，67.75(C3)，58.06(C17)，57.57(C14)，48.54(C13)，45.45(C10)，43.35(C24)，42.74(C2)，41.98(C12)，37.81(C4orC22)，37.70(C4orC22)，37.52(C20)，29.88(C9)，29.31(C26)，29.18(C27)，28.81(C16)，24.57(C11)，23.34(C15)，21.96(C23)，19.43(C21)，19.46(C18) ESI-MS427.38[M+Na]+、439.39[M+Cl]-.
權(quán)利要求
1.式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的制備方法
上式(X)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2分別表示氫原子或C1～C7酰基，
該制備方法的特征在于
a)在惰性溶劑中，使式(IV)所示的環(huán)維生素D衍生物與四氧化鋨或高錳酸鹽反應(yīng)，生成式(V)所示的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物；
上式(IV)中，A為C1～C3烷基，Q與上述相同，
上式(V)中，Q、A與上述相同；
b)在惰性溶劑中，使生成的式(V)的10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物與高鹵酸鹽或四乙酸鉛反應(yīng)，生成式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，
上式(VI)中，Q、A與上述相同；
c)在惰性溶劑中，使生成的式(VI)的10-氧代環(huán)維生素D衍生物與Y表示鹵素原子的PY5或堿和R8SO2-Z反應(yīng)，生成式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物，其中在所述式R8SO2-Z中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，Z表示鹵素、R8SO2O-或R8SO2(W)N-，其中所述式R8SO2O-中的R8與上述相同，在所述式R8SO2(W)N-中，R8與上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
上式(VII)中，Q、A與上述相同，B表示鹵素原子或R8SO2O-，其中式R8SO2O-中的R8與上述相同；
d)在惰性溶劑中，使生成的式(VII)的環(huán)維生素D衍生物與胺、氫源和貴金屬催化劑反應(yīng)，生成式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，
上式(VIII)中，Q、A與上述相同；
e)在惰性溶劑中，使生成的式(VIII)的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物與硼氫化試劑反應(yīng)，生成式(IX)所示的1-羥基環(huán)維生素D衍生物，
上式(IX)中，Q、A與上述相同；
f)在可具有取代基的C1～C11有機酸的存在下，使生成的式(IX)的1-羥基環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行溶劑分解。
2.式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物的制備方法
上(VII)式中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；⒖删哂腥〈腃3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
B表示鹵素原子或R8SO2O-，其中在所述式R8SO2O-中，R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
該制備方法的特征在于
在惰性溶劑中，使式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物與Y表示鹵素原子的PY5或堿和R8SO2-Z反應(yīng)，其中在所述式R8SO2-Z中，R8與上述相同，Z表示鹵素、R8SO2O-或R8SO2(W)N-，其中所述式R8SO2O-中的R8與上述相同，(在所述式R8SO2(W)N-中，R8與上述相同，W表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基，
上式(VI)中，Q、A與上述相同。
3.權(quán)利要求2所述的環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1”，其中R1”表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基；
B為R8’SO2O-，其中在所述式R8’SO2O-中，R8’表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基。
4.權(quán)利要求2所述的環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基；
B為三氟甲磺酰氧基。
5.式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法
上式(VIII)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)，
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；⒖删哂腥〈腃3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基，
該制備方法的特征在于
在惰性溶劑中，使式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物與胺、氫源和貴金屬催化劑反應(yīng)
上式(VII)中，Q、A與上述相同，B為鹵素原子或R8SO2O-，其中式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基。
6.權(quán)利要求5所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基。
7.權(quán)利要求5所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基。
8.式(IX)所示的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法
上式(IX)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基，
該制備方法的特征在于
在惰性溶劑中，使式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物與氫硼化試劑反應(yīng)
上式(VIII)中，Q、A與上述相同。
9.權(quán)利要求8所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；⑷谆坠柰榛?、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基。
10.權(quán)利要求8所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物的制備方法，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基。
11.式(VI)所示的10-氧代環(huán)維生素D衍生物
上式(VI)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4?；?、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
條件是，上述組合中，除外R1為羥基、R2和R3為甲基、R4、R5、R6和R7為氫、n＝1、且A為甲基的組合。
12.權(quán)利要求11所述的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基、丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；條件是，上述組合中，除外R1為羥基、R2和R3為甲基、R4、R5、R6和R7為氫、n＝1的組合；
A為甲基。
13.權(quán)利要求11所述的10-氧代環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基。
14.式(VII)所示的環(huán)維生素D衍生物
上式(VII)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基；
B表示鹵素原子或R8SO2O-，其中所述式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C6烷基、可具有取代基的C2～C6不飽和烷基、可具有取代基的C6～C14芳基、或可具有取代基的C7～C22芳烷基。
15.權(quán)利要求14所述的環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基；B為R8SO2O-，其中所述式R8SO2O-中的R8表示可具有取代基的C1～C4烷基、可具有取代基的C6～C7芳基、或可具有取代基的C7～C8芳烷基。
16.權(quán)利要求14所述的環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基；
B為三氟甲磺酰氧基。
17.式(VIII)所示的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物
上式(VIII)中，Q表示氫原子、可具有取代基的C1～C5烷基或式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示可具有取代基的C2～C4酰基、可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基。
18.權(quán)利要求17所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-I)
上式(Q-I)中，R1表示氫原子、羥基或-OR1’，其中R1’表示C2～C3酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基。
19.權(quán)利要求17所述的1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示氫原子、乙酰氧基、羥基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示氫原子、乙酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基。
20.式(IX)所示的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物
上式(IX)中，Q表示式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A表示C1～C3烷基。
21.權(quán)利要求20所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
A為甲基。
22.權(quán)利要求20所述的1-羥基-19-去甲環(huán)維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
A為甲基。
23.式(X)所示的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物
上式(X)中，Q表示式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示可具有取代基的C3～C6烷基甲硅烷基、可具有取代基的C2～C4烷氧基烷基或可具有取代基的C8～C15芳烷基氧基烷基；R2和R3分別表示可具有取代基的C1～C4烷基，或者R2和R3一起表示-(CH2)m-，其中m為2～5的整數(shù)；R4和R5分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C2～C7酰氧基、可具有取代基的C1～C6烷基，或者R4和R5一起表示雙鍵的氧原子；R6和R7分別表示氫原子、羥基、鹵素原子、可具有取代基的C1～C6烷基或可具有取代基的C2～C7酰氧基，或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵；n為1～5的整數(shù)；并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2分別表示氫原子或C1～C7的?；?。
24.權(quán)利要求23所述的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物，其中，Q為式(Q-IV)
上式(Q-IV)中，R1’表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或可具有取代基的C8～C9芳烷基氧基烷基，R2和R3分別表示甲基、三氟甲基、乙基或丙基，R4和R5分別表示氫原子或甲基，R6和R7分別表示氫原子、或者R6與R7一起表示碳-碳雙鍵，n為1～3的整數(shù)，并且20、22或23位上任意一個碳可被氧原子、硫原子、氮原子取代；
D1和D2為氫原子或乙酰基。
25.權(quán)利要求23所述的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物，其中，
Q為式(Q-II)或式(Q-III)
上式(Q-II)中，R9表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基，
上式(Q-III)中，R9’表示三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、甲氧基甲基氧基或芐氧基甲基氧基；
D1和D2為氫原子或乙?；?br> 全文摘要
本發(fā)明是使可由25-羥基維生素D類制備的環(huán)維生素D衍生物與四氧化鋨或高錳酸鹽反應(yīng)，生成10，19-二醇環(huán)維生素D衍生物，接著使之與高鹵酸鹽或四乙酸鉛反應(yīng)，生成10-氧代環(huán)維生素D衍生物。進(jìn)一步經(jīng)由環(huán)維生素D衍生物、1，10-烯烴環(huán)維生素D衍生物，由10-氧代環(huán)維生素D衍生物產(chǎn)生1-羥基環(huán)維生素D衍生物。將所得1-羥基環(huán)維生素D衍生物進(jìn)行溶劑分解，制備1-羥基-19-去甲維生素D衍生物。本發(fā)明提供可作為藥物的、可用作合成1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的合成中間體的1-羥基-19-去甲維生素D衍生物的新型制備方法及其制備中間體。
文檔編號C07C401/00GK101589023SQ20078004094
公開日2009年11月25日 申請日期2007年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者豐田麻子, 永井葉月, 小貫要, 土田外志夫 申請人:美露香株式會社