專利名稱：采用光反應(yīng)的維生素d衍生物的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥品的維生素D衍生物的新型制備方法、用于其 制備的中間體、以及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
式(1)<formula>formula see original document page 5</formula>
表示的維生素D衍生物(化學(xué)名:[{( 5Z， 7E )-( 1S， 3R， 20S )-l， 3-二羥基-9，10-斷孕齒-5， 7， 10 (19)， 16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3, 3，3-五氟丙基)乙酰胺、或[Uoc，3p-二羥基-9，10-斷孕甾 -5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20 (S)-基}氧基]( 2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基) 乙酰胺、或N- ( 2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)-[{( 1S， 3R， 5Z， 7E， 20S ) -1， 3-二羥基-9， IO-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]乙醜胺)顯 示出有益的人角化細(xì)胞增殖抑制活性，另一方面，它們所具有的有害 的釣上升作用比以往的維生素D衍生物要低，因此可用于干蘚等皮膚
疾病治療藥等。
作為該化合物的制備方法，已知有[Uoc，3P-雙(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)-9， 10-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20 (S)-基}氧基]乙酸與 2， 2， 3, 3， 3-五氟丙胺反應(yīng)的方法?？蓞⒄誛O2001/096293 (專利文獻1)。
專利文獻l: WO2001/09629
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
但是，上述的以往方法經(jīng)由中間體(1S，3R，20S-) 1，3-雙(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-20-羥基孕甾-5，7，16-三烯時，存在獲得它時需要 進行一氧化碳的插入反應(yīng)等成為大規(guī)模制備時的障礙的課題。另外，由 于上述的以往方法中所使用的一 系列反應(yīng)溫度會影響立體選擇性，因此 存在需要在-15C以下進行反應(yīng)等上述以外的成為大規(guī)模制備時的障礙 的各種i果題。因此，希望開發(fā)出更實用的制備方法。進而，上述以往方 法在從上述中間體制備式(1)表示的維生素D衍生物時，從收率、步驟 數(shù)等方面來看也并不令人滿意，從而也希望開發(fā)出更有效地制備方法。
本發(fā)明正是鑒于上述事實而完成的，其目的在于提供制備[K 5Z， 7E) —(1S， 3R， 20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕齒-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基} 氧基]-N- (2，2，3, 3，3-五氟丙基)乙酰胺的實用且有效地方法。
用于解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明人等為了達(dá)成上述目的進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通 過紫外線照射式(2 )表示的化合物的甾體骨架B環(huán)來進行開環(huán)，然后 異構(gòu)化，由此可以有效地制備目標(biāo)化合物。
式(2)
<formula>formula see original document page 6</formula>
即，本發(fā)明為式(1)表示的化合物的制備方法， 式(1)
<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明提供一種新型方法，該方法包括通過紫外線照射式(2)表示的 化合物的甾體骨架B環(huán)進行開環(huán)，然后異構(gòu)化，由此獲得式(1)的化合物。 式(2)
<formula>formula see original document page 7</formula>在優(yōu)選的實施方式中，式(2)表示的化合物可通過包括如下步驟 的方法獲得
將式(3)表示的化合物的甾體骨架B環(huán)共軛二烯化，然后進行伴 隨環(huán)氧基開環(huán)的烯丙醇化，獲得式(4)表示的化合物，將所得的該化 合物與卜溴-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反應(yīng)，獲得式(5)表 示的化合物，然后將所得的該化合物的W和W轉(zhuǎn)化為氫原子。
式(3)
<formula>formula see original document page 7</formula>在另一優(yōu)選的實施方式中，式(2)表示的化合物可通過包括如下 步驟的方法獲得
將式(4)表示的化合物與2-溴-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰 胺反應(yīng)，獲得式(5)表示的化合物，然后，將所得的該化合物的R1 和W轉(zhuǎn)化為氫原子，
式(4)<formula>formula see original document page 8</formula>(式中，W和R2相同或不同，為取代曱硅烷基)，
式(5) [化9]
上述方法中所使用的主要的中間體式(2 )表示的化合物和式(3 ) 表示的化合物為新型化合物。
式(2)
<formula>formula see original document page 8</formula>
式(3)<formula>formula see original document page 8</formula>(式中，W和R2相同或不同，為取代甲硅烷基)。 因此，本發(fā)明也提供式(2)的化合物以及式(3)的化合物。 本發(fā)明中，"取代甲硅烷基"中的取代基選自碳數(shù)1~7的直鏈或 支鏈烷基、可被碳數(shù)1 ~ 3的直鏈或支鏈烷基取代的苯基、以及苯基烷 基(該苯基烷基的烷基為碳數(shù)1~5的直鏈或支鏈烷基，另外，該苯基 烷基的苯基也可以進一步被碳數(shù)1 ~ 3的直鏈或支鏈烷基取代)。碳數(shù) 1~7的直鏈或支鏈烷基的例子可舉出曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1-曱基戊基、2-甲基戊 基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、 1，3-二曱基丁基、2，2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁 基、l-乙基丁基、2-乙基丁基，l，l，2-三甲基丙基(2，3-二曱基-2-丁 基)、以及正庚基等。可被碳數(shù)1 ~ 3的直鏈或支鏈烷基取代的苯基的 例子可舉出苯基、甲苯基、以及乙苯基等。上述苯基烷基的例子可舉 出節(jié)基、苯乙基、以及二甲苯基等。
"取代甲硅烷基"是指被上述取代基中任選的3個取代基取代的 三取代甲硅烷基。對于3個取代基的組合，既可以是它們完全相同也 可以各不相同，還可以是其中的兩個相同而另一個不同的組合，優(yōu)選 全部相同，或者其中的兩個相同而另一個不同的組合，更優(yōu)選其中的 兩個相同而另一個不同的組合。
"取代甲硅烷基"的具體例子例如可舉出三甲基甲硅烷基、三乙 基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異 丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲 基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲 苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基曱硅烷基、以及叔丁基 甲氧基苯基曱硅烷基，其中，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基(以下，也 稱為TBS基)。
作為"取代甲硅烷基"的W和^可以相同或不同，但優(yōu)選相同， W和R2更優(yōu)選均為TBS基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明方法可通過下述流程

圖1所<formula>formula see original document page 10</formula>
流程圖l所示的中間體中，式(6)<formula>formula see original document page 10</formula>
表示的化合物也是新型化合物。
因此，本發(fā)明也提供式(6)的化合物,以下，說明上述流程圖所示的各反應(yīng)步驟。
<化合物1 —化合物2>化合物1為公知物質(zhì)，例如可通過Chem. Pharm. Bull.， 40 ( 5 ) ， 1120 - 4 ( 1992 ) 、 Org. Process. Res. Dev.， 2005， 9， 278 - 287或特開平5 - 19094號公報等所述的方法合成。
化合物2 (上述式(3 )表示的化合物)可通過將化合物1環(huán)氧化 而獲得。該環(huán)氧化例如是將化合物1與適當(dāng)?shù)沫h(huán)氧化劑在適當(dāng)?shù)娜軇?中，根據(jù)需要在催化劑的存在下，通常反應(yīng)5分鐘 10小時、優(yōu)選2 小時~4小時來進行的。環(huán)氧化劑的例子包括間氯過苯甲酸、過苯甲 酸、過乙酸、以及單過氧化鄰苯二曱酸鎂等過酸、以及過氧化氬以及 叔丁基過氧化氫等過氧化氫，優(yōu)選間氯過苯甲酸以及單過氧化鄰苯二 甲酸鎂等過酸，進一步從避免副反應(yīng)的觀點以及后續(xù)步驟中的產(chǎn)物容 易精制的觀點考慮，更優(yōu)選間氯過苯甲酸。環(huán)氧化劑的使用量可以在 考慮具有雙鍵的底物的反應(yīng)性的情況下進行適當(dāng)選擇，通常相對于化 合物1，為1~3當(dāng)量、優(yōu)選為1. 1~1.5當(dāng)量。所使用的溶劑的例子 包括二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳以及四溴化碳等鹵素類溶劑； 正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烴類 溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯以及乙酸叔丁 酯等乙酸酯類溶劑；乙腈、苯甲腈、苯乙腈等腈類溶劑；以及甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇以及正丁醇等醇類溶劑、以及水，它們可以單 獨使用也可以組合使用，從反應(yīng)進行容易確認(rèn)的觀點考慮，優(yōu)選單獨 使用乙酸乙酯以及組合使用乙酸乙酯和乙腈，進一步從操作簡便的觀 點考慮，更優(yōu)選單獨使用乙酸乙酯。根據(jù)需要可存在于反應(yīng)體系中的 催化劑包括無機堿鹽、有機胺、釩配合物、鈦醇鹽、以及酒石酸酯等， 但優(yōu)選不存在催化劑。反應(yīng)溫度一般大多在-50~ +50匸下進行，從反 應(yīng)性、安全性考慮，優(yōu)選在10~25匸下進行。反應(yīng)終止時殘留的未反 應(yīng)的環(huán)氧化劑例如可用還原劑處理使之惰性化即可。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物1的環(huán)氧化，可通過使用間氯過苯 甲酸作為環(huán)氧化劑，使用乙酸乙酯和/或庚烷、優(yōu)選乙酸乙酯作為溶劑，
在iox: ~ 30x:的溫度使化合物i反應(yīng)2 ~ 4小時來進行。<化合物2 —化合物3 >
化合物3可通過將由此所得的化合物2的齒體骨架B環(huán)應(yīng)用于共 軛二烯化反應(yīng)來獲得?；衔?的共軛二烯化反應(yīng)是通過將化合物2 的齒體骨架B環(huán)內(nèi)存在的7位亞甲基進行溴化后再進行脫溴化氫來進 行。
首先，化合物2的溴化可通過使用適當(dāng)?shù)匿寤瘎?，在自由基引發(fā) 劑的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，反?yīng)5分鐘~1小時來進行。溴化劑 的例子包括溴代琥珀酰亞胺或溴代乙內(nèi)酰脲等，優(yōu)選溴代琥珀酰亞胺。 溴化劑的量考慮底物的反應(yīng)性來適當(dāng)選擇，優(yōu)選相對于化合物2，為 1. 3~1.4當(dāng)量。自由基引發(fā)劑的例子包括過苯甲酰以及2，2'-偶氮雙 異丁腈等，優(yōu)選2，2'-偶氮雙異丁腈。所使用的溶劑只要是副反應(yīng)可 容許的程度，且對安全性等無影響，就無特別限定，其例子可舉出正 戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烴類溶 劑、以及二氯曱烷、氯仿、溴仿、四氯化碳及四溴化碳等鹵素類溶劑， 優(yōu)選烴類溶劑、更優(yōu)選正庚烷。予以說明，從避免副反應(yīng)和/或避免化 合物2的分解的觀點考慮，進而優(yōu)選預(yù)先添加后續(xù)的脫溴化氫的步驟 所使用的三乙胺、二乙胺、二異丙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶以及Y-三甲吡啶等有機胺以及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉以及氫 氧化鈣等無機堿鹽等堿，其中，特別優(yōu)選添加Y-三甲吡啶。反應(yīng)溫度 一般大多在-10X: ~ 150E之間進行，從反應(yīng)性、安全性考慮，優(yōu)選在
ox: 100t:之間進行，更優(yōu)選在65x: 85t:之間進行。反應(yīng)時間通常
為3分鐘~3小時、優(yōu)選為5分鐘 30分鐘。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物2的溴化，是通過使用溴代琥珀酰 亞胺作為溴化劑、使用2，2'-偶氮雙異丁腈作為自由基引發(fā)劑、再添 加Y-三曱吡啶，在正庚烷溶劑中、在 801C下進行。
溴化后也可以并且優(yōu)選不分離精制目標(biāo)化合物而直接將其用于后 續(xù)反應(yīng)的脫溴化氫反應(yīng)中。
作為溴化后的脫溴化氫的方法，可舉出在堿的存在下、在正戊烷、 正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二曱苯等烴類溶劑中、優(yōu)選甲苯中，在室溫 加熱回流溫度、優(yōu)選110 120X:，反應(yīng)30分 鐘~3小時的方法。堿的使用量可以考慮底物的反應(yīng)性來適當(dāng)選擇， 優(yōu)選相對于化合物2，為3~4當(dāng)量。另外，在溴化步驟中預(yù)先加入的 堿在溴化步驟終止時殘留的情況下，既可以進一步添加堿，也可以不 添加而將殘留的堿作為本步驟中的堿使用，而且后者從效率化的觀點 考慮優(yōu)選。予以說明，所得到的化合物3是公知物質(zhì)，例如如 W098/28266所述。
<化合物3 —化合物4>
化合物4 (上述式(4 )表示的化合物)可以通過將上述所得的化 合物3進行伴隨環(huán)氧基開環(huán)的烯丙醇化來獲得?；衔?的伴隨環(huán)氧 基開環(huán)的烯丙醇化，例如可以通過在催化劑量或化學(xué)量當(dāng)量、優(yōu)選相 對于化合物3為0. 1~0. 2當(dāng)量的催化劑量的適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽嬖谙隆?在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谑覝?回流溫度下反應(yīng)30分鐘~3小時來進行。
可使用的路易斯酸的例子，包括三烷醇鋁、氯化鋁、氯化鈦等， 優(yōu)選三烷醇鋁、其中更優(yōu)選為異丙醇鋁。適當(dāng)?shù)娜軇┲灰挥绊懛磻?yīng) 性就沒有特殊限制，其例子包括正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、 正辛烷、甲苯以及二甲苯等烴類溶劑以及二氯甲烷、氯仿、溴仿、四 氯化碳以及四溴化碳等卣素類溶劑，它們可以單獨使用也可以組合使 用。其中，優(yōu)選單獨使用烴類溶劑、更優(yōu)選單獨使用曱苯。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物3的伴隨環(huán)氧基開環(huán)的烯丙醇化， 通過在三烷醇鋁存在下、在甲苯中加熱到110 1201C來進行。
予以說明，對于由上述的化合物2至得到化合物4的步驟來說， 可以采用而且優(yōu)選采用作為不分離化合物3的連續(xù)反應(yīng)的"一鍋法 (one pot)，，來進行。
進而，在溴化化合物2后，可以而且優(yōu)選使它與堿和路易斯酸同 時反應(yīng)，即，同時進行由化合物2合成化合物3時的脫溴化氫的步驟 和由化合物3獲得化合物4的步驟。
另外，化合物4也是公知物質(zhì)，例如如W098/28266所述。
<化合物4 —化合物5>化合物5 (上述式(5)表示的化合物)可以通過使用2-卣代-N-(2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙酰胺使上述獲得的化合物4的幾基進行烷 基化來獲得?；衔?的羥基的烷基化，例如可以通過在適當(dāng)?shù)膲A的
存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?80~ + iox:的溫度下向化合物4中添加
上述卣代化合物使之反應(yīng)來進行。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括雙(三甲硅基) 氨基鉀、雙(三甲硅基)氨基鋰、以及雙(三甲硅基)氨基鈉等二硅 氮烷、以及氫化鈉、氫化鉀以及氫化鈣等金屬氫化物等能進行羥基的 脫質(zhì)子化的堿，優(yōu)選二硅氮烷尤其是其中的雙(三甲硅基)氨基鉀。 所使用的堿的量相對于化合物5，優(yōu)選2~3當(dāng)量、更優(yōu)選2.2~2. 8 當(dāng)量。上述鹵代化合物的卣代的例子包括氯、溴以及碘，優(yōu)選溴。適 當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ臍溥秽?、二噁烷以及醚等醚類溶劑、以及正戊烷、正 己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯以及二甲苯等烴類溶劑等，它 們可以單獨使用也可以組合使用，但從避免副反應(yīng)、和/或避免添加上 述卣代化合物時反應(yīng)溫度的急劇上升、以及減少因溫度上升引起的副 產(chǎn)物的生成量、和/或縮短添加上述由代化合物結(jié)束時所需的時間的觀 點考慮，優(yōu)選醚類溶劑和烴類溶劑的組合、其中更優(yōu)選四氫呋喃和甲 苯的組合。進而，反應(yīng)體系中的四氬呋喃和甲苯的容量比優(yōu)選為7: 3~ 8: 2。另外，按照該溶劑容量比進行反應(yīng)時，添加上迷卣代化合物所 需的時間具有不易受反應(yīng)規(guī)模影響的特征。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物4的羥基的烷基化，使用雙(三甲 硅基)氨基鉀作為堿，在四氫呋喃及甲苯的混合溶劑中、在-10 01C 下，使用流程圖l所示的2-溴-N-(2，2，3，3， 3-五氟丙基)乙酰胺(化 合物9 )作為卣代化合物來進行。
該反應(yīng)所用的2-卣代-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺，例如 可通過使2， 2， 3， 3， 3-五氟胺與卣代乙酸或卣代乙酰卣等在叔胺或縮 合劑等存在下、在乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯以 及乙酸叔丁酯等乙酸酯類溶劑、二氯甲烷、氯仿、溴仿、四氯化碳以 及四溴化碳等卣素類溶劑、以及四氫呋喃、二喁烷、醚等醚類溶劑中 進行反應(yīng)來獲得。當(dāng)g代為溴時，可由下述流程圖2簡單地合成。流程圖2:<formula>formula see original document page 15</formula>
在優(yōu)選的實施方式中，使用溴代乙酰溴作為卣代乙酰卣，在乙酸
酯類溶劑、優(yōu)選乙酸乙酯中，在N，N-二甲基苯胺的存在下、在-20~0 'C下進行。
<化合物5 —化合物6>
化合物6 (上述式(2 )表示的化合物)可通過將事先獲得的化合 物5應(yīng)用于作為脫保護反應(yīng)的脫甲硅烷基化反應(yīng)中來獲得。通過脫甲 硅烷基化反應(yīng)，TBS基、即叔丁基二曱基甲硅烷基轉(zhuǎn)化為氬原子?；?合物5的脫甲硅烷基化反應(yīng)例如可使用適當(dāng)?shù)姆愒噭?，在適當(dāng)?shù)娜?劑中、在室溫~回流溫度下反應(yīng)10分鐘~10小時來進行。氟類試劑 的例子包括四正丁基氟化銨以及氟化氫吡啶等。此時，也可過通過進 一步添加而且是優(yōu)選添加乙酸或苯甲酸等有機酸、優(yōu)選乙酸來中和反 應(yīng)液的堿性，由此實現(xiàn)堿性條件下不穩(wěn)定的底物、產(chǎn)物的穩(wěn)定化。適 當(dāng)?shù)娜軇┑睦影∟，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基咪唑烷酮(DMI) 以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺類溶劑、以及四氫呋喃、二喁 烷、醚等醚類溶劑，但從縮短反應(yīng)時間的觀點出發(fā)，優(yōu)選酰胺類溶劑。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物5的脫甲硅烷基化，使用四正丁基 氟化銨，為了中和反應(yīng)液，添加乙酸或苯甲酸、優(yōu)選乙酸，在酰胺類 溶劑、優(yōu)選N，N-二曱基乙酰胺中，在601C 1501C、優(yōu)選901C 120 r的溫度下4吏其反應(yīng)6~ 12小時來進行。
從避免副反應(yīng)和縮短反應(yīng)時間的均衡的觀點出發(fā)，所使用的四正 丁基氟化銨的量相對于化合物5，優(yōu)選2~5當(dāng)量、更優(yōu)選2. 3~2. 7 當(dāng)量。基于同一觀點，所使用的乙酸的量相對于化合物5，優(yōu)選1~5 當(dāng)量，更優(yōu)選1.5~2. 5當(dāng)量。予以說明，由上述化合物4至得到化合 物6的步驟，也可以不分離化合物5而以連續(xù)反應(yīng)的方式進行。
予以說明，雖然在流程圖1中，化合物1~5的l位和3位的羥基的保護基為TBS基，但使用TBS基以外的具有取代甲硅烷基的化合物 時，也可以實現(xiàn)與化合物1 —化合物2、化合物2 —化合物3、化合物 3 —化合物4、化合物4 —化合物5、以及化合物5 —化合物6的轉(zhuǎn)化同 樣的轉(zhuǎn)化。1位以及3位的羥基的保護基為TBS基以外的化合物1 ~ 5， 可以通過將化合物1~5分別脫保護后，再用TBS基以外的保護基保護 來獲得。脫保護以及保護時，例如，在適當(dāng)研究是否含有不利于反應(yīng) 的官能團的基礎(chǔ)上，既可以參照"Greene and Wuts， 'Protective Groups in Organic Synthesis'(第2版，John Wiley & Sons 1991)，， 所述的方法等，也可以參照本發(fā)明說明書實施例4所述的方法來進行。 予以說明，l位和3位的取代甲硅烷基不相同的化合物1~5可以通過 利用l位的羥基和3位的羥基之間的反應(yīng)性的差異簡單地合成，進行 脫保護。
<化合物6 —化合物7>
化合物7 (上述式(6 )表示的化合物)可以通過使化合物6的甾 體骨架B環(huán)的二烯結(jié)構(gòu)開環(huán)來獲得。甾體骨架B環(huán)的二烯結(jié)構(gòu)的開環(huán) (i、例如可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲姓丈渥贤饩€來進行。照射的紫外線 波長只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員可應(yīng)用的范圍，就沒有特殊限定，優(yōu)選為 280 ~ 300nm。所使用的溶劑優(yōu)選為醚、二噁烷、四氫呋喃以及四氫吡 喃等醚類溶劑、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇以及正丁醇等醇類溶劑、 以及乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯以及乙酸叔丁酯 等乙酸酯類溶劑，更優(yōu)選為乙酸乙酯。紫外線照射在-30~ +20匸左右 的溫度中，進行1 ~ 10小時即可。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物6的開環(huán)，可以通過在乙酸酯類溶 劑、優(yōu)選乙酸乙酯中，在-10~0\:下照射7~9小時紫外線來進行。
<化合物7 —化合物8>
化合物8 (上述式(1)表示的化合物)可以通過將化合物7應(yīng)用 于異構(gòu)化反應(yīng)來獲得。化合物7的異構(gòu)化反應(yīng)，例如可以通過在適當(dāng) 的溶劑中、在室溫~回流溫度下反應(yīng)1~48小時來進行。溶劑只要是 可溶解底物以及產(chǎn)物，且不損害它們的穩(wěn)定性的溶劑，就沒有特殊限制，也可以直接使用上述紫外線照射反應(yīng)時的溶劑，優(yōu)選使用乙酸酯 類溶劑、更優(yōu)選使用乙酸乙酯。
在優(yōu)選的實施方式中，化合物7的異構(gòu)化，可以通過在乙酸乙酯 中、加熱回流1~4小時來進行。
予以說明，對于由上述化合物6至得到化合物8的步驟來說，可 以采用作為不分離化合物7的連續(xù)反應(yīng)的一鍋法來進行。
實施例
以下通過實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明的一實施方式。予以^沈明， 以下的實施例中，NMR使用日本電子ECP- 500 (實施例1 )或日本電 子EX - 270 (實施例3和4 )進行測定。
實施例1: (1S，3R，17R，20S) -1，3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-17，20-環(huán)氧孕甾-5-烯(化合物2)的合成
將才艮據(jù)Org. Process. Res. Dev., 2005， 9， 278-287所迷方法 獲得的(17Z) - (1S，3R) -1，3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)孕甾 -5,17-二烯(150g)溶解在乙酸乙酯(1.65L)中，加入間氯過苯甲酸 (81. 6g),在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入乙腈(2.25L), 冷卻至OIC。過濾收集析出物后，用乙腈洗滌，減壓干燥，得到作為 白色結(jié)晶的(1S，3R，17R，20S) -1，3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) -17，20-環(huán)氧孕齒-5-烯(123g;收率80% )。
'H—NMR (CDCy: S 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)， 0.05 (s， 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 18H)' 0.89 (s, 3H)， 0.97 (s， 3H)' 1.22 (m, 1H)' 1.38 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.35-1.65 ( m, 8H), 1.65-1.90 (m, 4H)' 1.95—2.00 (m, 1H), 2.16-2.25 (m， 2H), 2.30 (m' 1H), 2. 97 (q, J=5.5 Hz, 1H), 3.77 (q, J=1.8 Hz, 1H), 4.00 (m， 1H), 5.47 (m, IH)。
實施例2: (1S，3R，20S) -1,3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) -20-羥基孕甾-5，7，16-三烯(化合物4)的合成
向?qū)嵤├齦所得的(1S，3R，17R，20S) -1，3-雙(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)-17，20-環(huán)氧孕甾-5-烯(100g)中加入N-溴代琥珀酰亞胺 (38. 3g) 、 2,2'-偶氮雙異丁腈(7.98g) 、 Y -三甲吡啶(82. 4mL )， 在正庚烷(1000mL)中、在75t:下攪拌15分鐘。冷卻至室溫后、過濾分離出析出物，減壓濃縮作為濾液的正庚烷溶液。向所得的含有Y-三曱吡啶的濃縮殘渣中加入甲苯(650mL)、異丙醇鋁(3. 64g)，加 熱回流2小時。冷卻反應(yīng)液，依次用鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌 有機層后，減壓濃縮。將所得的濃縮殘渣混懸于乙酸乙酯、乙腈、三 乙胺的混合溶劑中后，過濾、用乙腈洗涂、在減壓下加熱干燥，得到 作為微黃色粉末的(1S， 3R， 20S ) -1， 3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基) -20-幾基孕甾-5，7，16-三烯(37. 5g;收率37.7%)。
所得(1S， 3R，20S) -1,3-雙(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-20-羥 基孕甾-5， 7, 16-三烯的譜數(shù)據(jù)與W098/28266的實施例61所記栽的 (1S，3R，20S) -1，3-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羥基孕甾 -5， 7， 16-三烯的鐠數(shù)據(jù)一致。
實施例3: 2-溴-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物9) 的合成
將2， 2， 3， 3， 3-五氟丙胺(Synquest公司制)(389g )溶于乙酸乙 酯(1.56L),加入N，N-二甲基苯胺(316g)，冷卻到-10iC后，滴入 溴代乙酰溴(500g)。滴入結(jié)束后，在10"C 0"C之間攪拌2小時。
用鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水依次洗滌有機層。用無水硫酸 鎂干燥，然后減壓濃縮，得到作為白色粉末的2-溴-N- ( 2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙酰胺(6Wg)。
'H-醒R (CDC1 ) 5 : 3.95 (s, 3H), 3.93-4.09 (m, 2H)' 6.74 (bs， 1H)。
3
實施例4: [{ (1S，3R，20S) -l，3-二羥基孕甾-5，7,16-三烯-20-基}氧基]-N- (2,2,3, 3，3-五氟丙基)乙酰胺(化合物6)的合成
在氮氣氛下，將實施例2所得的(1S，3R，20S) -1，3-雙(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-20-羥基孕甾-5， 7， 16-三烯(30. Og )溶于四氫呋 喃(630mL)，在-10X:下滴入0. 55mol/L的雙(三甲硅基)氨基鉀甲 苯溶液(244mL)。攪拌30分鐘后，在-15t:下用20分鐘滴入實施例 3所得的2-溴-N- (2，2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙酰胺(15. 9g)的四氫呋喃溶液，在同一溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合液中加入氯化銨 水溶液、乙酸乙酯，進行萃取，用水、食鹽水依次洗滌有機層，然后 減壓濃縮。再在甲醇中減壓下共沸，蒸餾除去乙酸乙酯。然后，將所 得的濃縮殘渣溶解于N，N-二甲基乙酰胺(300mL)中，并將其添加到 75%四正丁基氟化銨水溶液(51mL)、乙酸(6. lmL)的N，N-二甲基 乙酰胺(60mL)溶液中，在100~ 105X:下攪拌7小時。向反應(yīng)混合液 中添加乙酸乙酯，用水、食鹽水依次洗滌有機層后，減壓濃縮有機層。 將所得的殘渣從2-丙醇和水中重結(jié)晶，得到作為灰色粉末的 [{ ( 1S，3R，20S) -l，3-二羥基孕齒-5，7，16-三烯-20-基)氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺(13. lg;收率46.7%)。
'H-NMR (CDC13) S : 0.06 (s, 6H), 0.07 (s， 3H), 0.11 (s, 3H), 0.86-0.92 (m, 21H), 0 .95 (s' 3H)' 1.37 (d, J-6.4 Hz, 3H)， 2.79—2.92 (m, 1H), 3.67—3.74 (m, 1H)， 3.87 (d, J=15.7 Hz, 1H)' 3.92-4.13 (m， 5H), 5.36-5.44 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 2H)， 6.87-6. 96 (m， 1H); MS m/z: 748 (M+)， 73 (100%); UV ;i max: 293， 281, 270, 261 nm; IR (ne at): 2954, 2931' 2896, 1698' 1525， 1253, 1197, 1151， 1097 cm一1。
實施例5: [ { ( 5Z， 7E ) - (1S， 3R， 20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕 甾-5， 7， 10(19)， 16-四烯-20-基)氧基]-N- ( 2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙 酰胺(化合物8)的合成
將實施例4所得的[{ (1S，3R，20S) -l，3-二羥基孕甾-5，17，16-三烯-20-基}氧基]-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺U2. Og)溶于 乙酸乙酯(100mL)，在氬氣流下、在-5-7X:之間的反應(yīng)溫度下進行 8小時UV照射。然后，加熱回流2小時該溶液，然后減壓濃縮該反應(yīng) 液。
將上述反應(yīng)進行10次，合并所得的濃縮殘渣，用硅膠柱色譜(硅 膠默克公司制硅膠60 ( 230 ~ 400目)；流動相乙酸乙酯/正己烷 =2/1)精制，減壓濃縮，得到作為微黃色油狀物的[{ ( 5Z，7E) -(1S， 3R， 20S ) -l， 3-二羥基-9， 10-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基)氧基]-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺30. Og(收率25%)。
所得[{ ( 5Z，7E) - ( 1S，3R，20S) -1， 3-二羥基-9， IO-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]-N- ( 2， 2， 3， 3， 3-五氟丙基)乙酰 胺的鐠數(shù)據(jù)與WO2001/096293的實施例22 ( 2 )所記栽的[{ (5Z，7E) —(1S， 3R， 20S ) -1， 3-二羥基-9， 10-斷孕齒-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基}氧基]-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的譜數(shù)據(jù)一致。
<本發(fā)明方法和以往方法的比較>
在由化合物4制備化合物8時，與以往方法相比，本發(fā)明方法具 有以下優(yōu)點。
'步驟數(shù)以往方法為5步驟(W02001/096293的實施例ll( 1 )、 17 (1) 、 17 (2) 、 22 (1)及22 (2)所述的步驟)，與此相比，本 發(fā)明方法為3步驟(上述實施例3、 4及5的步驟)
色譜精制次數(shù)以往方法為5次(上述步驟數(shù)中所舉出的各個 步驟)，與此相比，本發(fā)明方法為l次(只有上述實施例5)
.收率以往方法為5. 7%(W02001/096293的實施例11(1)=25% x17 (1)及(2) -69% x 22 (1)及(2) =33% )與jt匕相比，本發(fā) 明方法為11.7% (上述實施例4 = 46.7% x實施例5 = 25% )
產(chǎn)業(yè)實用性
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以實用而有效地合成可用于藥品的 〖{( 5Z， 7E )-( 1S， 3R， 20S )-l， 3-二羥基-9， 10-斷孕甾-5， 7， 10 (19) ， 16-四烯-20-基)氧基]-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺。
20
權(quán)利要求
1.式(1)表示的化合物的制備方法，式(1)[化1]其中包括如下步驟將式(2)表示的化合物的甾體骨架B環(huán)通過紫外線照射進行開環(huán)，然后異構(gòu)化，由此獲得式(1)的化合物，式(2)[化2]
2.權(quán)利要求l所述的方法，其中，式(2)表示的化合物通過包 括如下步驟的方法獲得將式(3)表示的化合物的齒體骨架B環(huán)共軛二烯化，然后進行伴 隨環(huán)氧基開環(huán)的烯丙醇化，獲得式(4)表示的化合物，將所得的該化 合物與2-溴-N- (2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺反應(yīng)，獲得式(5)表 示的化合物，然后將所得的該化合物的Ri和^轉(zhuǎn)化為氫原子，式(3)
3.權(quán)利要求l所述的方法，其中，式(2)表示的化合物通過包 括如下步驟的方法獲得將式(4)表示的化合物與2-溴-N- (2，2，3，3, 3-五氟丙基)乙酰 胺反應(yīng)，獲得式(5)表示的化合物，然后，將所得的該化合物的R1 和R2轉(zhuǎn)化為氫原子，式(4)[化6]<formula>formula see original document page 3</formula>式中，Ri和R2相同或不同，為取代甲硅烷基， 式(5)[化3]<formula>formula see original document page 3</formula>式中，W和R2相同或不同，為取代甲硅烷基， 式("[化4]<formula>formula see original document page 3</formula>
4. 權(quán)利要求2或3所述的方法，其中，！^和R2均為叔丁基二甲基 甲硅烷基。
5. 式(3)表示的化合物 式(3)[化8]<formula>formula see original document page 4</formula>式中，r和R2相同或不同，為取代甲硅烷基。
6. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中，Ri和R2均為叔丁基二甲基 甲硅烷基。
7. 式(2)表示的化合物 式(2)[化9]
全文摘要
本發(fā)明提供[{(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羥基-9，10-斷孕甾-5，7，10(19)，16-四烯-20-基}氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)乙酰胺的新型制備方法，其特征在于包括將下式表示的化合物進行紫外線照射而開環(huán)，然后異構(gòu)化的步驟。本發(fā)明還提供用于其制備的中間體、以及其中間體的制備方法。
文檔編號C07J41/00GK101316814SQ20068004429
公開日2008年12月3日 申請日期2006年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者丸山典昭, 加藤泰晴, 小林美央, 川瀨朗, 木下和大, 池田拓真, 紀(jì)藤康, 羽石剛 申請人:中外制藥株式會社