本發(fā)明總體上涉及用于選擇和分配多個用戶可變劑量的藥劑的藥物輸送裝置。

背景技術(shù)：

筆型藥物輸送裝置可以應(yīng)用于由沒有經(jīng)過正式醫(yī)療訓(xùn)練的人進行定期注射的場合。這在患有糖尿病的患者中可能越來越普遍，自我治療使得這樣的患者能夠有效地控制其疾病。在實踐中，這種藥物輸送裝置允許用戶個別地選擇和分配多個用戶可變劑量的藥物。本發(fā)明不涉及所謂的固定劑量裝置，這種固定劑量裝置僅允許分配預(yù)定劑量，而沒有增加或減少設(shè)定劑量的可能性。

基本上有兩種類型的藥物輸送裝置：可復(fù)位裝置(即，可重復(fù)使用)和不可復(fù)位裝置(即，一次性的)。例如，一次性筆型輸送裝置作為獨立裝置提供。這種獨立裝置不具有可移除的預(yù)填充藥筒。相反，預(yù)填充的藥筒在不破壞裝置本身的情況下不能從這些裝置移除和更換。因此，這種一次性裝置不需要具有可復(fù)位的劑量設(shè)定機構(gòu)。本發(fā)明涉及可重復(fù)使用的裝置，其允許裝置的復(fù)位和藥筒的更換。裝置的復(fù)位通常涉及將活塞桿或?qū)輻U從伸出(遠側(cè))位置(即，劑量分配之后的位置)移動到更加縮回的(近側(cè))位置。

這些類型的筆型輸送裝置(如此命名是因為它們通常類似于放大的自來水筆)通常包括三個主要元件：藥筒區(qū)段，其包括通常被包含在殼體或保持器內(nèi)的藥筒；針組件，其連接到藥筒區(qū)段的一端；計量區(qū)段，其連接到藥筒區(qū)段的另一端。藥筒(通常稱為安瓿)一般包括：貯存器，其填充有藥劑(例如，胰島素)；可移動橡膠型塞子或阻塞件，其位于藥筒貯存器的一端；頂部，其具有位于另一通常為頸縮端處的可刺穿橡膠密封件。一般使用卷邊的環(huán)形金屬帶將橡膠密封件保持就位。雖然藥筒殼體一般由塑料制成，但是藥筒貯存器歷史上由玻璃制成。

針組件一般是可更換的雙頭針組件。在注射之前，將可更換的雙頭針組件附接到藥筒組件的一端，設(shè)定劑量，然后給送設(shè)定的劑量。這種可移除的針組件可以螺紋連接到或推壓(即，卡扣)到藥筒組件的可刺穿密封端上。

配量區(qū)段或劑量設(shè)定機構(gòu)一般是筆裝置中用于設(shè)定(選擇)劑量的部分。在注射期間，容納在劑量設(shè)定機構(gòu)內(nèi)的心軸或活塞桿壓靠藥筒的塞子或阻塞件。該力使容納在藥筒內(nèi)的藥劑通過附接的針組件注射。在注射之后，如大多數(shù)藥物輸送裝置和/或針組件制造商和供應(yīng)商通常推薦的，移除并且丟棄針組件。

藥物輸送裝置類型的進一步區(qū)分是指驅(qū)動機構(gòu)。有的裝置是手動驅(qū)動的，例如，通過用戶向注射按鈕施加力，有的裝置由彈簧等驅(qū)動，有的裝置組合了這兩個概念，即仍然需要用戶施加注射力的彈簧輔助裝置。彈簧型裝置包括預(yù)加載的彈簧和在劑量選擇期間由用戶加載的彈簧。一些儲能裝置使用彈簧預(yù)載和例如在劑量設(shè)定期間用戶提供的附加能量的組合。

例如從WO 2014/033195 A1和EP 2 274 030 B1已知手動驅(qū)動的可重復(fù)使用的藥物輸送裝置。這些裝置包括最后劑量機構(gòu)，該最后劑量機構(gòu)防止設(shè)定的劑量超過藥筒中剩余的藥劑量。更換藥筒允許通過沿與分配方向相反的方向推動活塞桿來使該最后劑量機構(gòu)復(fù)位。

EP2274030B1中描述的裝置包括：殼體；藥筒保持器，其可釋放地附接到殼體；活塞桿，其接合殼體插件和驅(qū)動構(gòu)件；劑量設(shè)定構(gòu)件，其在殼體內(nèi)被引導(dǎo)，以允許劑量設(shè)定構(gòu)件在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)；離合器，其用于在轉(zhuǎn)向上將驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接起來。殼體插件與活塞桿螺紋接合。在轉(zhuǎn)向上約束于殼體的鎖定元件可相對于殼體在接合殼體插件以防止殼體插件旋轉(zhuǎn)的近側(cè)位置與使殼體插件從殼體脫離的遠側(cè)復(fù)位位置之間軸向移動。該裝置的最后劑量機構(gòu)包括具有開口的套筒，如果設(shè)定的劑量超過藥筒中剩余的藥劑量，則該開口與活塞桿近側(cè)區(qū)域中的擴大部分接合。因此，推回活塞桿同時使最后劑量機構(gòu)復(fù)位。然而，這種僅推回活塞桿的復(fù)位程序不適合于最后劑量機構(gòu)不由活塞桿的軸向位置觸發(fā)的裝置。

最后劑量機構(gòu)，如上述裝置中的最后劑量機構(gòu)，包括通過驅(qū)動套筒的旋轉(zhuǎn)而被驅(qū)動的螺母。然而，這些最后劑量機構(gòu)都要求維持活塞桿的軸向位置和驅(qū)動套筒的旋轉(zhuǎn)位置的相對正時，即，它們要求活塞桿的軸向位置和驅(qū)動套筒的旋轉(zhuǎn)位置(相對于最后劑量螺母)一起復(fù)位。本發(fā)明的一個目的是提供一種改進的可復(fù)位藥物輸送裝置，其中最后劑量機構(gòu)可以在束縛更少的情況下復(fù)位，例如獨立于活塞桿的軸向位置。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

該目的通過根據(jù)權(quán)利要求1的藥物輸送裝置來解決。根據(jù)本發(fā)明，殼體插件在轉(zhuǎn)向上約束于殼體，并能夠與驅(qū)動構(gòu)件一起相對于殼體在優(yōu)選的是位于近側(cè)的劑量設(shè)定和分配位置與優(yōu)選的是位于遠側(cè)的復(fù)位位置之間軸向移動，在復(fù)位位置中，驅(qū)動構(gòu)件從殼體在轉(zhuǎn)向上斷開。在裝置復(fù)位期間允許驅(qū)動構(gòu)件相對于殼體自由旋轉(zhuǎn)，不僅允許活塞桿復(fù)位，活塞桿復(fù)位可以使活塞桿轉(zhuǎn)回到殼體中，而且允許與驅(qū)動構(gòu)件相互作用的最后劑量機構(gòu)復(fù)位。本發(fā)明的一個關(guān)鍵特征是，驅(qū)動構(gòu)件通過其相對于殼體的軸向位置來確定該裝置是處于復(fù)位模式還是處于劑量設(shè)定和分配模式。優(yōu)選的是，在劑量設(shè)定和劑量分配期間，驅(qū)動構(gòu)件在軸向上位置固定。位置固定可以包括通過彈簧致使驅(qū)動構(gòu)件偏向于靠在軸向抵靠部上來將驅(qū)動構(gòu)件保持就位。

本發(fā)明在驅(qū)動構(gòu)件的相對旋轉(zhuǎn)用于最后劑量機構(gòu)的裝置中是特別有用的，因為殼體插件和驅(qū)動構(gòu)件允許驅(qū)動構(gòu)件在劑量設(shè)定和復(fù)位期間的這種相對旋轉(zhuǎn)，同時在劑量分配期間防止驅(qū)動構(gòu)件的不期望運動。驅(qū)動構(gòu)件的相對旋轉(zhuǎn)可以是相對于殼體的相對旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選的是，它是相對于劑量設(shè)定構(gòu)件的相對旋轉(zhuǎn)。例如，可以設(shè)置介于驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件之間的最后劑量螺母，使得驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件的相對旋轉(zhuǎn)造成最后劑量螺母軸向行進直到其到達最后劑量止擋。在一個優(yōu)選實施例中，最后劑量螺母與驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件中的一個(優(yōu)選驅(qū)動構(gòu)件)螺紋接合，并且在轉(zhuǎn)向上約束于驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件中的另一個(優(yōu)選劑量設(shè)定構(gòu)件)，但能夠相對于驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件中的另一個軸向移動。

如果藥物輸送裝置優(yōu)選的是包括用于防止設(shè)定的劑量超過藥筒中剩余液體量的最后劑量保護機構(gòu)，則這具有的優(yōu)點是用戶知道在開始劑量輸送之前將被輸送多少。它還確保劑量輸送以受控的方式停止，而塞子不進入藥筒的直徑較小的頸部，塞子進入藥筒的小直徑頸部可能導(dǎo)致劑量不足。例如，如果最后劑量保護機構(gòu)包括介于驅(qū)動構(gòu)件和任何在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)的其它部件之間的螺母構(gòu)件，則螺母構(gòu)件在劑量設(shè)定期間僅軸向移動，而在劑量分配期間相對于該部件保持不動。螺母構(gòu)件可以是全螺母或其一部分，例如半螺母。

在一個優(yōu)選實施例中，該裝置還包括至少一個彈簧，該至少一個彈簧致使殼體插件和驅(qū)動構(gòu)件偏向于進入復(fù)位位置。換句話說，一旦允許軸向運動例如通過拆下藥筒保持器，殼體插件和驅(qū)動構(gòu)件就會在彈簧的作用下占據(jù)復(fù)位位置。殼體插件和驅(qū)動構(gòu)件可以聯(lián)接成使得殼體插件在其軸向移動時將驅(qū)動構(gòu)件帶入劑量設(shè)定和分配位置中，使得驅(qū)動構(gòu)件在其軸向移動時將殼體插入帶入復(fù)位位置。例如，這種構(gòu)造可以通過驅(qū)動構(gòu)件和殼體插件的軸向抵靠來實現(xiàn)。本發(fā)明的一個實施例可以包括殼體插件的套筒狀部分，該套筒狀部分被容納在驅(qū)動構(gòu)件的管狀遠側(cè)部分中，用以提供軸向抵靠，但允許驅(qū)動構(gòu)件相對于殼體插件自由旋轉(zhuǎn)。

另外，有利的是，在殼體和殼體插件之間作用有另外的彈簧，用以致使殼體插件進一步向遠側(cè)方向偏(這將離合器彈簧在其功能中用于撥轉(zhuǎn)棘輪機構(gòu)的力要求，與致使殼體插件充分地向遠側(cè)致偏并反作用于復(fù)位期間用戶施加的軸向力的要求相分離)。

裝置的復(fù)位可以以不同的方式開始。由于復(fù)位通常涉及更換藥筒，因此優(yōu)選通過將藥筒保持器從外殼拆下以允許更換藥筒來開始復(fù)位。優(yōu)選的是，殼體插件和藥筒保持器例如通過軸向抵靠而聯(lián)接，使得藥筒保持器在其(重新)附接到殼體時，在其軸向運動時帶動殼體插件。從殼體中移除藥筒保持器則允許驅(qū)動構(gòu)件和殼體插件軸向位移，這種軸向位移例如由彈簧引起。

活塞桿可以與殼體插件永久螺紋接合。例如，殼體插件可以包括接合活塞桿的外螺紋的內(nèi)螺紋，而驅(qū)動構(gòu)件在轉(zhuǎn)向上約束于活塞桿。

在本發(fā)明的另一實施例中，該裝置包括鎖定元件，該鎖定元件在轉(zhuǎn)向上約束于殼體，但可相對于殼體在優(yōu)選的是位于近側(cè)的劑量設(shè)定位置與優(yōu)選的是位于遠側(cè)的劑量分配位置之間軸向移動，在劑量設(shè)定位置中，驅(qū)動構(gòu)件在轉(zhuǎn)向上約束于殼體，在劑量分配位置中，驅(qū)動構(gòu)件與殼體在轉(zhuǎn)向上斷開。鎖定元件可以在軸向上約束于例如位于裝置近端處的分配按鈕或觸發(fā)器。換句話說，鎖定元件的軸向位置限定了該裝置是處于劑量設(shè)定模式還是處于劑量分配模式。優(yōu)選的是，所述至少一個彈簧致使鎖定元件偏向于進入其劑量設(shè)定位置。作為替代，可以提供另外的彈簧，致使鎖定元件偏向于進入其劑量設(shè)定位置。

如果裝置沒有撥選延伸，即，具有恒定長度，而不管劑量設(shè)定的大小，則操作起來可以更加用戶友好。此外，這可以通過防止污垢等的進入而使裝置更可靠。對于沒有撥選延伸的裝置，劑量設(shè)定構(gòu)件可在軸向上約束于殼體。

根據(jù)一個優(yōu)選實施例，藥物輸送裝置是彈簧驅(qū)動裝置。驅(qū)動彈簧，優(yōu)選的是扭轉(zhuǎn)彈簧，可以介于殼體和劑量設(shè)定元件之間。提供產(chǎn)生劑量分配所需的力或扭矩的彈性驅(qū)動構(gòu)件(例如，扭轉(zhuǎn)彈簧)，減小了用戶施加的用于劑量分配的力。這對于靈活性受損的用戶尤其有用。另外，通過提供彈性構(gòu)件可以省略已知的手動驅(qū)動裝置中作為所需分配行程結(jié)果的撥選延伸，因為僅需要很小的觸發(fā)行程來釋放彈性構(gòu)件。驅(qū)動彈簧可以至少部分地預(yù)加載和/或可以在劑量設(shè)定期間由用戶加載。

在該實施例的進一步發(fā)展中，劑量設(shè)定構(gòu)件和驅(qū)動構(gòu)件之間的離合器是滑動離合器，其具有在驅(qū)動構(gòu)件上的第一離合器齒和在離合器構(gòu)件上的第二離合器齒，離合器構(gòu)件例如是離合器片或離合器環(huán)，其在劑量設(shè)定和劑量分配期間在轉(zhuǎn)向上約束于劑量設(shè)定構(gòu)件。例如，第一和/或第二離合器齒可以分別分布成為一圈齒，優(yōu)選的是面向軸向方向。離合器結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的離合器結(jié)構(gòu)可以各自包括一系列齒，優(yōu)選為鋸齒，這些齒如果相互間不太牢固地壓靠在一起，則允許相互滑動。換句話說，通過允許套筒和/或離合器元件克服所述至少一個彈簧(或者作為替代，一個單獨的離合器彈簧)的力而軸向平移，可以克服離合器彈簧的致偏而超越離合器結(jié)構(gòu)。由于不斷地脫離和之后重新接合到下一個止動位置，這種超越可能導(dǎo)致套筒和/或離合器元件的振蕩的軸向運動。重新接合可以產(chǎn)生可聽到的喀噠聲，所需扭矩輸入的變化可以給出觸覺反饋。

優(yōu)選的是，驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件之間的離合器是滑動離合器，其在劑量設(shè)定期間允許驅(qū)動構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件之間在兩個方向上相對旋轉(zhuǎn)，用以增加或減小設(shè)定的劑量。如果裝置是彈簧驅(qū)動裝置，則離合器齒可設(shè)計成根據(jù)相對旋轉(zhuǎn)方向提供用于克服離合器的不同阻力。例如，斜坡角可以平緩，導(dǎo)致劑量增加方向上的阻力小，斜坡角可以陡，導(dǎo)致劑量減小方向上的阻力大。

在另一個優(yōu)選實施例中，藥物輸送裝置還包括在徑向上介于外殼體和劑量設(shè)定構(gòu)件之間的計量元件。計量元件可相對于殼體軸向移動并且與劑量設(shè)定元件螺紋接合。外殼可以包括至少一個孔口，計量元件可以包括至少一個孔口。如果劑量設(shè)定構(gòu)件是在其外表面上包括標(biāo)記的數(shù)字套筒，則在劑量設(shè)定和劑量分配期間，至少一個標(biāo)記能夠通過計量元件的孔口和殼體的孔口看見。術(shù)語“孔口”可以包括外殼或計量元件中的簡單開口或透明窗口或透鏡?？梢允褂谩半p注射(twin-shot)”成型技術(shù)來將窗口結(jié)合在殼體中。例如，外殼在“第一次注射”期間用半透明材料模制，外殼的外覆件用不透明材料在“第二次注射”期間模制。

計量元件可以在外殼內(nèi)在軸向上被引導(dǎo)，使得劑量設(shè)定構(gòu)件的旋轉(zhuǎn)引起計量元件的軸向位移。因此，計量元件的位置可以用于識別實際設(shè)定的和/或分配的劑量。計量構(gòu)件區(qū)段的不同顏色可以有助于識別設(shè)定的和/或分配的劑量，而不需要讀取顯示器上的數(shù)字、符號等。當(dāng)計量元件與劑量設(shè)定元件螺紋接合時，劑量設(shè)定元件的旋轉(zhuǎn)引起計量元件相對于劑量設(shè)定元件以及相對于殼體的軸向位移。計量元件可以具有在裝置的縱向方向上延伸的罩或帶的形式。作為替代，計量元件可以是套筒。在本發(fā)明的一個實施例中，劑量設(shè)定元件標(biāo)記有布置在螺旋路徑上的數(shù)字或符號序列。在劑量設(shè)定構(gòu)件位于計量元件徑向內(nèi)側(cè)的情況下，這允許劑量設(shè)定構(gòu)件上的數(shù)字或符號中的至少一個通過孔口或窗口是可見的。換句話說，計量元件可以用于遮蔽或覆蓋劑量設(shè)定元件的一部分，允許僅看到劑量設(shè)定元件的有限部分。該功能可以是計量元件本身適于識別或者指示實際設(shè)定和/或分配的劑量的補充。

總的來說，計量元件和劑量設(shè)定構(gòu)件的構(gòu)思適用于具有或不具有驅(qū)動彈簧的各種類型的裝置。在一個優(yōu)選實施例中，劑量設(shè)定構(gòu)件在劑量設(shè)定期間適于在外殼體內(nèi)并且相對于外殼體進行純粹的旋轉(zhuǎn)運動。換句話說，劑量設(shè)定構(gòu)件在劑量設(shè)定期間不執(zhí)行平移運動。這避免了劑量設(shè)定構(gòu)件從外殼體旋出，或者外殼體必須被加長以將劑量設(shè)定構(gòu)件覆蓋在外殼體內(nèi)。

計量元件和劑量設(shè)定構(gòu)件的相對運動還可用于限定最小劑量位置和最大劑量位置。一般來說，最小可設(shè)定劑量為零(0個國際單位(IU)的胰島素制劑)，使得限制器在劑量分配結(jié)束時停止裝置?？梢韵拗评?0個、80個或120個IU的胰島素制劑的最大可設(shè)定劑量，以降低過劑量的風(fēng)險，并且避免分配非常高劑量所需的額外的彈簧扭矩，同時仍然適用于需要不同劑量大小的廣泛的患者。優(yōu)選的是，最小劑量和最大劑量的限制由硬止擋結(jié)構(gòu)提供。例如，計量元件包括最小劑量轉(zhuǎn)向止擋和最大劑量轉(zhuǎn)向止擋，并且劑量設(shè)定構(gòu)件包括最小劑量轉(zhuǎn)向配對止擋和最大劑量轉(zhuǎn)向配對止擋。相應(yīng)的止擋和配對止擋的抵靠阻擋計量元件和劑量設(shè)定元件之間進一步的相對運動。當(dāng)劑量指示器在劑量設(shè)定期間以及在劑量分配期間相對于計量元件旋轉(zhuǎn)時，這兩個部件適合于形成可靠且堅固的限制器機構(gòu)。

注射裝置可以包括用于產(chǎn)生觸覺和/或聽覺反饋的至少一個喀噠發(fā)聲器機構(gòu)。在劑量設(shè)定(增加和/或減少劑量)、劑量分配和/或在劑量分配結(jié)束時，可以產(chǎn)生反饋。

根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，通過旋轉(zhuǎn)位于殼體近端處的撥選把手來設(shè)定劑量。通過按壓按鈕并且使按鈕沿遠側(cè)方向軸向移動來開始劑量的輸送。當(dāng)按鈕保持按下時劑量輸送繼續(xù)，直到已經(jīng)輸送了全部的設(shè)定劑量。該機構(gòu)提供關(guān)于每個劑量的設(shè)定和輸送的聽覺、視覺和觸覺反饋。優(yōu)選的是，該機構(gòu)包括用于存儲能量的螺旋驅(qū)動彈簧，該彈簧在劑量設(shè)定期間通過用戶旋轉(zhuǎn)撥選把手的動作被加載。彈簧能量被存儲直到機構(gòu)被觸發(fā)用于分配，此時，存儲的能量用于將藥劑從藥筒輸送到用戶。優(yōu)選的是，可以在零和預(yù)定的最大值之間按增量選擇任何劑量大小，使藥劑和用戶情形相適應(yīng)。該機構(gòu)允許通過在與選擇劑量時相反的方向上旋轉(zhuǎn)撥選把手來取消劑量，而不會分配任何藥劑。

在另一個實施例中，在或者驅(qū)動套筒或者鎖定元件上的花鍵齒是成角度的，使得當(dāng)按鈕被釋放時，花鍵齒的重新接合使驅(qū)動套筒稍微地倒轉(zhuǎn)。這種倒轉(zhuǎn)解除了數(shù)字套筒相對計量元件在零劑量止擋抵靠部處的接合，補償了機構(gòu)中間隙(例如由于公差造成)的影響，否則的話，會導(dǎo)致在撥選裝置獲取后續(xù)劑量時活塞桿稍微前進而分配藥劑(由于數(shù)字套筒零劑量止擋不再約束機構(gòu)，而是約束返回至驅(qū)動套筒與殼體之間的花鍵)。

本發(fā)明的另一個獨立方面涉及一種使藥物輸送裝置(例如上述裝置)復(fù)位的方法，該方法包括以下步驟：擰開藥筒保持器，用新藥筒或手動推回活塞桿，將新藥筒與藥筒保持器重新附接到一起。優(yōu)選的是，擰開藥筒保持器允許觸發(fā)器彈簧向遠側(cè)方向軸向移動殼體插件、驅(qū)動套筒和離合器片。該軸向行進優(yōu)選的是足以斷開鎖定元件和驅(qū)動套筒之間的花鍵以及離合器片和數(shù)字套筒之間的花鍵。它也可以解除來自觸發(fā)器彈簧的一些壓縮。在該方法的第二步中，用戶可以將新藥筒裝配到藥筒保持器中，將支承件和活塞桿推回到機構(gòu)中。當(dāng)活塞桿返回到機構(gòu)中時，由于與殼體插件形成螺紋接口，可在活塞桿中產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)。該活塞桿的旋轉(zhuǎn)使得驅(qū)動套筒由于二者花鍵接口而旋轉(zhuǎn)，用于使最后劑量螺母朝其起始位置倒轉(zhuǎn)。最后，在復(fù)位即將結(jié)束時，藥筒保持器優(yōu)選接觸殼體插件，此時，支承件、活塞桿和最后劑量螺母可能已經(jīng)達到完全復(fù)位位置。藥筒保持器的旋轉(zhuǎn)優(yōu)選用于使殼體插件和驅(qū)動套筒向近側(cè)方向移動，使驅(qū)動套筒和鎖定元件之間的花鍵重新接合，使離合器片和數(shù)字套筒之間的花鍵重新接合。

藥物輸送裝置可包含含有藥劑的藥筒。本文中使用的術(shù)語“藥劑”(medicament)意指含有至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑，

其中在一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述藥學(xué)活性化合物的混合物，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物對于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病癥(thromboembolism disorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性(macular degeneration)、炎癥、枯草熱、動脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有用的，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病)的肽，

其中在又一個實施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其類似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp(B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸被替換為Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的賴氨酸可以替換為Pro；Ala(B26)人胰島素；Des(B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素；和Des(B30)人胰島素。

胰島素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰島素；B29-N-棕櫚酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻酰人胰島素；B29-N-棕櫚酰人胰島素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚酰-LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰島素；B30-N-棕櫚酰-ThrB29LysB30人胰島素；B29-N-(N-棕櫚酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰島素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰島素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基團可以結(jié)合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂體激素(hypophysis hormones)或下丘腦激素(hypothalamus hormones)或調(diào)節(jié)性活性肽(regulatory active peptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素(促濾泡素(Follitropin)、促黃體激素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、絕經(jīng)促性素(Menotropin))、Somatropine(生長激素(Somatropin))、去氨加壓素(Desmopressin)、特利加壓素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其藥學(xué)可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)可接受鹽的一個實例是依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)。

抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(～150kDa)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。因為它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，所以它們是糖蛋白。每個抗體的基礎(chǔ)功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個Ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個Ig單元的二聚體如IgA、具有四個Ig單元的四聚體如硬骨魚(teleost fish)的IgM、或具有五個Ig單元的五聚體如哺乳動物的IgM。

Ig單體是“Y”形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個氨基酸；每條輕鏈長約220個氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。這些域含有約70-110個氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類被歸入不同的范疇(例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片層創(chuàng)建一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。

哺乳動物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型；這些鏈分別可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗體中找到。

不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個氨基酸，δ含有大約500個氨基酸，而μ和ε具有大約550個氨基酸。每條重鏈具有兩個區(qū)，即恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同B細胞生成的抗體中是不同的，但其對于由單個B細胞或單個B細胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長并包含單個Ig域。

在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和κ。輕鏈具有兩個連續(xù)的域：一個恒定域(CL)和一個可變域(VL)。輕鏈長大約211到217個氨基酸。每個抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是κ或是λ。

如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)非常相似，但是給定抗體的獨特性質(zhì)是由可變(V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)--其在輕鏈(VL)上和重鏈(VH)上各有三個--負(fù)責(zé)結(jié)合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補決定區(qū)(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因為來自VH和VL域的CDR都對抗原結(jié)合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定最終的抗原特異性。

“抗體片段”含有如上定義的至少一個抗原結(jié)合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將Ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段(Fab)，每個片段含有一個完整L鏈和大約一半H鏈。第三個片段是可結(jié)晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fc含有糖、補體結(jié)合位點、和FcR結(jié)合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一F(ab')2片段，其包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab')2對于抗原結(jié)合而言是二價的。F(ab')2的二硫鍵可以裂解以獲得Fab'。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段(scFv)。

藥學(xué)可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HCl或HBr鹽。堿性鹽例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或銨離子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的鹽，其中R1至R4彼此獨立地為：氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C6-C10芳基、或任選取代的C6-C10雜芳基。藥學(xué)可接受鹽的更多實例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

藥學(xué)可接受溶劑合物例如水合物。

附圖說明

現(xiàn)在將結(jié)合附圖描述本發(fā)明的非限制示例性實施例，在附圖中：

圖1a示出了本發(fā)明的藥物輸送裝置在最小劑量位置時的俯視圖；

圖1b示出了圖1a藥物輸送裝置撥選了96個單位的劑量時的俯視圖；

圖2示出了圖1a裝置中諸部件的分解圖；

圖3示出圖1a裝置處于劑量設(shè)定模式下的剖視圖；

圖4a、圖4b以剖視圖示出圖1a裝置處于劑量設(shè)定模式下的細節(jié)；

圖5a、圖5b以剖視圖示出圖1a裝置處于劑量分配模式下的細節(jié)；

圖6a、圖6b以剖視圖示出圖1a裝置處于復(fù)位模式下的細節(jié)；

圖7a～圖7c以剖視圖示出了使圖1a裝置復(fù)位的順序。

具體實施方式

圖1a示出了呈注射筆形式的藥物輸送裝置。該裝置具有遠端(圖1a中的左端)和近端(圖1a中的右端)。藥物輸送裝置的零部件在圖2中示出。藥物輸送裝置包括主體或殼體10、藥筒保持器20、導(dǎo)螺桿(活塞桿)30、驅(qū)動套筒40、螺母50、作為劑量指示器(數(shù)字套筒)60的劑量設(shè)定構(gòu)件、按鈕70、撥選把手或劑量選擇器80、扭轉(zhuǎn)彈簧90、鎖定元件100、計量元件110、離合器元件120、離合器彈簧130、支承件140、殼體插件150和蓋160。具有針座和針蓋的針組合體(未示出)可以作為附加部件提供，其可以像上文解釋的那樣更換。所有部件都圍繞圖3a中所示的機構(gòu)的共同主軸線I同心地定位。

殼體10或主體是大體管狀元件。殼體10為液體藥劑藥筒和藥筒保持器20提供位置，為觀察劑量指示器60和計量元件110上的劑量數(shù)提供窗口11、11b，以及在其外表面上提供用以軸向固位劑量選擇器80的結(jié)構(gòu)，例如周向凹槽。殼體10還具有用于軸向引導(dǎo)計量元件110的至少一個內(nèi)部軸向取向的槽口等。此外，殼體插件150在殼體10內(nèi)在軸向上被引導(dǎo)，使得相對旋轉(zhuǎn)被防止，同時優(yōu)選的是允許受到限制的軸向相對運動。此外，鎖定元件100在殼體10中被軸向引導(dǎo)，使得相對旋轉(zhuǎn)被防止，但允許軸向相對運動。

藥筒保持器20包含可更換的藥筒，并且用于限制殼體插件150向遠側(cè)方向的軸向移動。當(dāng)藥筒保持器20被移除時，觸發(fā)器彈簧130向遠側(cè)方向沿軸向施力于殼體插件150、驅(qū)動套筒40和離合器片120，使鎖定元件100和驅(qū)動套筒40之間的花鍵齒41、101以及離合器片120和數(shù)字套筒60之間花鍵齒脫離，允許裝置復(fù)位。可以設(shè)置致偏彈簧(未示出)作用在殼體10和藥筒之間，致使藥筒向遠側(cè)方向偏。提供可移除的蓋160，用于套在藥筒保持器20上，并且可以經(jīng)由夾持結(jié)構(gòu)固位在殼體10上。

活塞桿30是細長導(dǎo)螺桿元件，其具有外螺紋31和至少一個軸向延伸的花鍵或肋。活塞桿30經(jīng)該花鍵接口在轉(zhuǎn)向上約束于驅(qū)動套筒40。當(dāng)旋轉(zhuǎn)時，活塞桿30通過其與殼體插件150形成的螺紋接口31、151被迫相對于殼體10軸向移動。支承件140附接到活塞桿30的遠端，例如通過卡扣連接。

驅(qū)動套筒40是圍繞活塞桿30并且至少部分地被容納在劑量設(shè)定構(gòu)件60內(nèi)的管狀構(gòu)件。驅(qū)動套筒40從與數(shù)字套筒60形成的接口42、121(經(jīng)由離合器片120)一直延伸到與鎖定元件100形成的花鍵齒接口41、101。這在劑量設(shè)定期間向驅(qū)動套筒40提供轉(zhuǎn)向約束。當(dāng)按下按鈕70時，鎖定元件100向遠側(cè)方向軸向移動，使得這些花鍵齒41、101脫離，允許驅(qū)動套筒40在驅(qū)動彈簧90的作用下旋轉(zhuǎn)，從而分配設(shè)定的劑量。

最后劑量螺母50位于數(shù)字套筒60與驅(qū)動套筒40之間。最后劑量螺母50經(jīng)花鍵接口在轉(zhuǎn)向上約束至數(shù)字套筒60。當(dāng)在數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間發(fā)生相對旋轉(zhuǎn)時，即僅在撥選和復(fù)位期間，最后劑量螺母50經(jīng)由螺紋接口相對于驅(qū)動套筒40沿著螺旋路徑移動。

劑量設(shè)定構(gòu)件60是管狀數(shù)字套筒，其經(jīng)由其遠端處的夾子被約束于殼體10，以在所有條件下允許旋轉(zhuǎn)但不能軸向平移。數(shù)字套筒60標(biāo)記有一系列數(shù)字，這一系列數(shù)字通過在計量元件110中的貫通開口111和殼體10中的槽口狀窗口11b可見，以表示藥劑的撥選劑量。在附圖所示的實施例中，劑量設(shè)定構(gòu)件60包括在組裝期間固定到一起的下部零件60a和上部零件60b。下部零件60a設(shè)置有數(shù)字，并且設(shè)置有與計量元件110接合的螺紋。上部零件60b包括與離合器片120形成的花鍵接口61、122。

當(dāng)處于撥選狀態(tài)時，按鈕70花鍵連接到數(shù)字套筒60的上部零件60b。當(dāng)按鈕70被按壓以觸發(fā)分配時，該花鍵接口斷開。按鈕70當(dāng)被按下時通過花鍵接合在轉(zhuǎn)向上約束于殼體10。劑量選擇器80在徑向上約束于殼體10，在轉(zhuǎn)向上約束于按鈕70。此外，按鈕70包括在劑量分配期間與上部零件60b上的棘輪結(jié)構(gòu)相互作用的柔性喀噠聲發(fā)生器臂。

撥選手柄80在徑向上約束于殼體10，在轉(zhuǎn)向上約束于按鈕70。

驅(qū)動彈簧90的一端附接到鎖定元件100，另一端附接到數(shù)字套筒60。驅(qū)動彈簧90在組裝時預(yù)卷繞，使得當(dāng)機構(gòu)處于撥選了零單位的情況時，驅(qū)動彈簧90施加扭矩到數(shù)字套筒60。使劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)以設(shè)定劑量的動作使數(shù)字套筒60相對于殼體10旋轉(zhuǎn)，并且對驅(qū)動彈簧90加載。

鎖定元件100主要具有臂或半管殼的形式，并且在所有條件下都在轉(zhuǎn)向上花鍵連接到殼體10，在軸向上約束于按鈕70。鎖定元件100可以相對于殼體10在近側(cè)的劑量設(shè)定位置(將驅(qū)動套筒40鎖定到殼體)和遠側(cè)的劑量分配位置(允許驅(qū)動套筒40旋轉(zhuǎn))之間軸向移動。鎖定元件100具有當(dāng)處于其劑量設(shè)定位置時與驅(qū)動套筒的對應(yīng)齒41嚙合的齒101。

計量元件110被約束以防止旋轉(zhuǎn)，但是允許經(jīng)由花鍵接口相對于殼體10平移。計量元件110在其內(nèi)表面上具有螺旋結(jié)構(gòu)，這些螺旋結(jié)構(gòu)與在劑量設(shè)定構(gòu)件60中的螺旋螺紋切口接合，使得劑量設(shè)定構(gòu)件60的旋轉(zhuǎn)引起計量元件110的軸向平移。計量元件110上的這些螺旋結(jié)構(gòu)還產(chǎn)生靠著劑量設(shè)定構(gòu)件60中螺旋切口的端部的止擋抵靠部，用以限制可以設(shè)定的最小和最大劑量。開口或窗口111允許通過計量元件110看到劑量設(shè)定構(gòu)件60的一部分。

當(dāng)處于撥選和分配條件時，離合器片120通過接口61、122花鍵連接到數(shù)字套筒60的上部零件60b。在進入復(fù)位狀態(tài)時，離合器片120向遠側(cè)方向軸向移動，使該花鍵接口61、122與數(shù)字套筒60的上部零件60b斷開。離合器片120也經(jīng)由棘輪接口42、121聯(lián)接到驅(qū)動套筒40，這發(fā)生在軸向抵靠時。棘輪機構(gòu)在數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間提供對應(yīng)于每個劑量增量的止動位置，并且在順時針和逆時針相對旋轉(zhuǎn)期間接合不同的斜坡齒角。

離合器或觸發(fā)器彈簧130在軸向上介于離合器120和按鈕70之間。在靜止位置，觸發(fā)器彈簧130在按鈕70上向近側(cè)方向施加致偏力，以確保按鈕70的花鍵與數(shù)字套筒60的上部零件60b接合。

支承件140在軸向上約束于活塞桿30并作用在液體藥劑藥筒內(nèi)的塞子上。

殼體插件150在轉(zhuǎn)向上花鍵連接到殼體10，并且被觸發(fā)器彈簧130偏向遠側(cè)方向靠在抵靠藥筒保持器20上。驅(qū)動套筒40和離合器片120的軸向位置也由觸發(fā)器彈簧130的動作限定，觸發(fā)器彈簧130向遠側(cè)方向施加致偏力，確保驅(qū)動套筒40的花鍵與鎖定元件100接合，以及確保驅(qū)動套筒40和離合器片120之間的棘輪機構(gòu)42、121接合。這些部件向遠側(cè)方向的最大行程由殼體插件150和藥筒保持器20之間的止動面限定。

如圖1a、圖3a、圖4a和圖4b所示，當(dāng)裝置處于備用狀態(tài)或劑量設(shè)定模式時，數(shù)字套筒60靠著與計量元件110形成的零劑量抵靠部定位，并且按鈕70未被壓下。數(shù)字套筒60上的標(biāo)記“0”可通過外殼10和計量元件110的窗口11b和111看到。在組裝裝置期間預(yù)卷繞多圈的驅(qū)動彈簧90施加扭矩到數(shù)字套筒60，并且被零劑量抵靠部阻止旋轉(zhuǎn)。也可以由于與零劑量止擋之間的偏離以及驅(qū)動套筒40的花鍵齒的角度偏離，使機構(gòu)稍微倒轉(zhuǎn)。這樣做的效果是當(dāng)撥選劑量以及零劑量抵靠部脫離時防止可能的滲漏。

用戶通過順時針旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來選擇可變劑量的液體藥劑，旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80在數(shù)字套筒60中產(chǎn)生相同的旋轉(zhuǎn)。數(shù)字套筒60的旋轉(zhuǎn)使得驅(qū)動彈簧90加載，增加存儲在其內(nèi)的能量。當(dāng)數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)時，計量元件110由于其螺紋接合而軸向平移，從而顯示所撥選的劑量的值。計量元件110在窗口區(qū)域的兩側(cè)具有凸緣，這些凸緣覆蓋印刷在數(shù)字套筒60上的、與所撥選的劑量相鄰的數(shù)字，以確保只有設(shè)定的劑量數(shù)字能夠被用戶看見。

除了典型地在這種類型裝置上的離散劑量數(shù)字顯示之外，這種類型的機構(gòu)的一個特定元素還包括視覺反饋結(jié)構(gòu)。計量元件110的遠端112通過殼體10中的小窗口11a產(chǎn)生滑尺(如果需要，滑尺也可以使用在不同螺旋軌道上與數(shù)字套筒60接合的單獨部件形成)。當(dāng)用戶設(shè)定劑量時，計量元件110軸向平移，所移動的距離與設(shè)定的劑量的大小成比例。該特征向用戶提供關(guān)于所設(shè)定劑量的大致大小的清楚反饋。比較圖1a和圖1b，示出了計量元件110的遠端112在劑量設(shè)定期間如何向近側(cè)移動。自動注射器機構(gòu)的分配速度可能高于手動注射器裝置的分配速度，因此可能無法在分配期間讀取數(shù)字劑量顯示。計量元件110特征在分配期間向用戶提供關(guān)于分配進度的反饋，而不需要讀取劑量數(shù)字本身。

計量元件110顯示可以由不透明的滑動元件顯露下面的對比彩色元件形成。作為替代，隱藏的部件可以印有粗體數(shù)字或其它標(biāo)識，以提供更精確的分辨率。另外，計量元件110顯示模擬劑量設(shè)定和分配期間的注射器動作。

驅(qū)動套筒40由于其花鍵齒41與鎖定元件100的齒101接合而在設(shè)定劑量時被阻止旋轉(zhuǎn)，而離合器片120由于其花鍵齒61、122與數(shù)字套筒60接合而旋轉(zhuǎn)。因此，必然在離合器片120和驅(qū)動器套筒40之間通過棘輪機構(gòu)接口42、121發(fā)生相對旋轉(zhuǎn)。

使劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)所需的用戶扭矩是卷緊驅(qū)動彈簧90所需的扭矩以及超越棘輪結(jié)構(gòu)42、121所需的扭矩的總和。觸發(fā)器彈簧130設(shè)計成為棘輪結(jié)構(gòu)提供軸向力并且致使離合器片120偏移到驅(qū)動套筒40上。該軸向載荷用于維持離合器片120和驅(qū)動套筒40的棘輪齒接合。在劑量設(shè)定方向上超越棘輪42、121所需的扭矩是觸發(fā)器彈簧130施加的軸向載荷、棘輪機構(gòu)42、121的順時針斜坡角度、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘輪結(jié)構(gòu)42、121的平均半徑的函數(shù)。

當(dāng)用戶旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80足以使機構(gòu)增加1個增量時，離合器片120相對于驅(qū)動套筒40旋轉(zhuǎn)1個棘輪齒。此時，棘輪齒42、121重新接合到下一個止動位置。可聽見的咔噠聲通過棘輪機構(gòu)重新接合產(chǎn)生，可觸知的反饋通過所需扭矩輸入的變化提供。數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40的相對旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致最后劑量螺母50沿其螺紋路徑朝驅(qū)動套筒40上的其最后劑量抵靠部行進。

在沒有用戶扭矩施加到劑量選擇器80的情況下，現(xiàn)在數(shù)字套筒60僅僅通過離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘輪接合42、121防止由于驅(qū)動彈簧90施加的扭矩而旋轉(zhuǎn)。沿逆時針方向超越棘輪所需的扭矩是觸發(fā)器彈簧130施加的軸向載荷、棘輪機構(gòu)42、121的逆時針斜坡角度、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘輪結(jié)構(gòu)的平均半徑的函數(shù)。超越棘輪所需的扭矩必須大于由驅(qū)動彈簧90施加到數(shù)字套筒60(以及因此施加到離合器片120)的扭矩。棘輪機構(gòu)斜坡角度因此沿逆時針方向增加以確保情況是這樣的，同時確保撥選扭矩盡可能小。

用戶現(xiàn)在可通過繼續(xù)沿順時針方向旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來選擇增加所選擇的劑量。對于每個劑量增量重復(fù)超越離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘輪機構(gòu)接口42、121的過程。對于每個劑量增量，額外的能量存儲在驅(qū)動彈簧90內(nèi)，并且對于所撥選的每個增量，通過棘輪齒42、121的重新接合提供聽覺和觸覺反饋。旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80所需的扭矩隨著卷繞驅(qū)動彈簧90所需的扭矩的增加而增加。因此，沿逆時針方向超越棘輪42、121所需的扭矩必須大于當(dāng)已達到最大劑量時驅(qū)動彈簧90施加到數(shù)字套筒60上的扭矩。

如果用戶繼續(xù)增加所選擇的劑量，直到達到最大劑量限度，則套筒60與其在計量元件110上的最大劑量抵靠部接合。這防止了數(shù)字套筒60、離合器片120和劑量選擇器80的進一步旋轉(zhuǎn)。

根據(jù)機構(gòu)已經(jīng)提供了多少增量，在選擇劑量期間，最后劑量螺母50可以接觸其與驅(qū)動套筒40形成的最后劑量抵靠部，如圖7a所示。該抵靠部防止數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的進一步相對旋轉(zhuǎn)，因此限制了可以選擇的劑量。最后劑量螺母50的位置通過每次用戶設(shè)定劑量時已經(jīng)產(chǎn)生的、數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的相對旋轉(zhuǎn)的總數(shù)來確定。

在機構(gòu)處于已經(jīng)選擇了劑量的狀態(tài)下，用戶能夠從該劑量中取消選擇任何數(shù)量的增量。通過用戶逆時針旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來實現(xiàn)劑量取消。用戶施加到劑量選擇器80的扭矩，當(dāng)與驅(qū)動彈簧90施加的扭矩相結(jié)合時，足以沿逆時針方向超越離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘輪機構(gòu)42、121。當(dāng)棘輪機構(gòu)被超越時，在套筒60中(經(jīng)由離合器片120)發(fā)生逆時針旋轉(zhuǎn)，這使數(shù)字套筒60朝零劑量位置返回，并且使驅(qū)動彈簧90松開。數(shù)字套筒60和驅(qū)動套筒40之間的相對旋轉(zhuǎn)使得最后劑量螺母50沿其螺旋路徑返回，遠離最后劑量抵靠部。

在機構(gòu)處于劑量已經(jīng)被選擇的狀態(tài)下，用戶能夠啟動機構(gòu)以開始輸送劑量。如圖5a和圖5b所示，劑量的輸送通過用戶軸向按下按鈕70來啟動。

當(dāng)按下按鈕70時，按鈕70和數(shù)字套筒60之間的花鍵脫離，使按鈕70和劑量選擇器80從輸送機構(gòu)在轉(zhuǎn)向上斷開。按鈕70上的花鍵也與殼體10上的花鍵嚙合(使得劑量選擇器80和按鈕70在分配期間不旋轉(zhuǎn))。按鈕70的力作用在鎖定元件100上，鎖定元件100軸向移動并且斷開與驅(qū)動套筒40形成的花鍵接合41、101，允許驅(qū)動套筒40旋轉(zhuǎn)。作用在離合器片120和驅(qū)動套筒40之間的棘輪機構(gòu)42、121上的力，通過觸發(fā)器彈簧130的壓縮而增加，使得這些部件由驅(qū)動彈簧90經(jīng)數(shù)字套筒60驅(qū)動而一起旋轉(zhuǎn)而不是超越棘輪42、121。驅(qū)動套筒40的旋轉(zhuǎn)使得活塞桿30由于二者花鍵接合而旋轉(zhuǎn)，并且活塞桿30由于其相對殼體插件150的螺紋接合31、151而前進。數(shù)字套筒60旋轉(zhuǎn)也使得計量元件110軸向橫移返回到其零位置，由此零劑量抵靠部停止該機構(gòu)。

劑量分配期間的觸覺反饋是通過集成在按鈕70中的柔性懸臂喀噠發(fā)聲器臂來提供的。該柔性懸臂喀噠發(fā)聲器臂與離合器片120上的棘輪結(jié)構(gòu)徑向結(jié)合。在分配期間，當(dāng)離合器片120旋轉(zhuǎn)并且按鈕70在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接到殼體10時，棘輪結(jié)構(gòu)與喀噠發(fā)聲器臂接合，隨著輸送的每個劑量增量產(chǎn)生可聽見的喀噠聲。

當(dāng)用戶繼續(xù)按下按鈕70時，通過上述的機械相互作用繼續(xù)輸送劑量。如果用戶釋放按鈕70，則觸發(fā)器彈簧130將按鈕70返回到其靜止位置，驅(qū)動套筒40變?yōu)樵谵D(zhuǎn)向上受到約束并且停止劑量的輸送。

在輸送劑量期間，驅(qū)動套筒40和數(shù)字套筒60一起旋轉(zhuǎn)，使得不會在最后劑量螺母50中發(fā)生相對運動。因此，最后劑量螺母50僅在撥選(和復(fù)位)期間在驅(qū)動套筒40上軸向行進。

一旦通過數(shù)字套筒60返回到與計量元件110形成的零劑量抵靠部來停止劑量的輸送，用戶就可以釋放按鈕70，釋放按鈕70使驅(qū)動套筒40的花鍵齒41與鎖定元件100的齒101重新接合。機構(gòu)現(xiàn)在返回至備用狀態(tài)。

該機構(gòu)可以包括作用在藥筒后面上的致偏彈簧(在該實施例中未示出)。該致偏彈簧有助于劑量精度，因為它確保藥筒總是向遠側(cè)偏，消除了公差對藥筒長度的影響，并消除了當(dāng)將針安裝到裝置時藥筒向近側(cè)移動的可能性。

可以將驅(qū)動套筒40或鎖定元件100上的花鍵齒41、101傾斜，使得當(dāng)釋放按鈕70時，花鍵齒41，101的重新接合使驅(qū)動套筒40略微倒轉(zhuǎn)，從而消除數(shù)字套筒60對計量元件110的零劑量止擋抵靠部的接合。這補償了機構(gòu)中間隙(例如由于公差造成的)的影響，否則當(dāng)針對隨后的劑量撥選裝置時可能導(dǎo)致活塞桿30的輕微前進并藥劑分配(由于數(shù)字套筒60零劑量止擋不再約束機構(gòu)，而代之以約束返回到驅(qū)動套筒40和殼體10之間的花鍵)。

為了使機構(gòu)復(fù)位，用戶首先擰開藥筒保持器20，這樣允許觸發(fā)器彈簧130使殼體插件150、驅(qū)動套筒40和離合器片120向遠側(cè)方向軸向移動。該軸向行程足以斷開鎖定元件100和驅(qū)動套筒40之間的花鍵41、101以及離合器片120和數(shù)字套筒60之間的花鍵61、122。還消除來了自觸發(fā)器彈簧130的一些壓縮。

然后，用戶可以將新藥筒安裝到藥筒保持器20中，并且可以將支承件140和活塞桿30推回到機構(gòu)中。隨著活塞桿30返回到機構(gòu)中，由于與殼體插件150形成的螺紋接口31、151而在活塞桿30中產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)。該活塞桿30的旋轉(zhuǎn)使得驅(qū)動套筒40由于其花鍵接口而旋轉(zhuǎn)，這使得最后劑量螺母50朝其起始位置倒轉(zhuǎn)。

在復(fù)位即將結(jié)束時，藥筒保持器20接觸殼體插件150，此時支承件140、活塞桿30和最后劑量螺母50已達到完全復(fù)位位置。藥筒保持器20旋轉(zhuǎn)的作用是，使殼體插件150和驅(qū)動套筒40向近側(cè)方向移動，使驅(qū)動套筒40和鎖定元件100之間花鍵41、101重新接合，以及使離合器片120和數(shù)字套筒60之間的花鍵61、122重新接合。

附圖標(biāo)記

10 外殼

11a 開口(窗口)

11b 開口(窗口)

20 藥筒保持器

30 活塞桿(導(dǎo)螺桿)

31 外螺紋

40 驅(qū)動套筒

41 齒

42 棘輪齒

50 螺母

60 劑量設(shè)定元件

61 花鍵

70 按鈕

80 劑量選擇器

90 扭轉(zhuǎn)彈簧

100 鎖定元件

101 齒

110 計量元件

111 開口

112 遠端

120 離合器

121 棘輪齒

122 花鍵

130 觸發(fā)器彈簧

140 支承件

150 殼體插件

151 螺紋

160 蓋

I 縱向軸線