本發(fā)明總體上涉及用于選擇和分配多個(gè)用戶可變劑量的藥劑的藥物輸送裝置以及組裝該藥物輸送裝置的方法。

背景技術(shù)：

筆型藥物輸送裝置可以應(yīng)用于由沒有經(jīng)過正式醫(yī)療訓(xùn)練的人進(jìn)行定期注射的場(chǎng)合。這在患有糖尿病的患者中可能越來越普遍，自我治療使得這樣的患者能夠有效地控制其疾病。在實(shí)踐中，這種藥物輸送裝置允許用戶個(gè)別地選擇和分配多個(gè)用戶可變劑量的藥物。本發(fā)明不涉及所謂的固定劑量裝置，這種固定劑量裝置僅允許分配預(yù)定劑量，而沒有增加或減少設(shè)定劑量的可能性。

基本上有兩種類型的藥物輸送裝置：可復(fù)位裝置(即，可重復(fù)使用)和不可復(fù)位裝置(即，一次性的)。例如，一次性筆型輸送裝置作為獨(dú)立裝置提供。這種獨(dú)立裝置不具有可移除的預(yù)填充藥筒。相反，預(yù)填充的藥筒在不破壞裝置本身的情況下不能從這些裝置移除和更換。因此，這種一次性裝置不需要具有可復(fù)位的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)。本發(fā)明涉及可重復(fù)使用的裝置，其允許裝置的復(fù)位和藥筒的更換。裝置的復(fù)位通常涉及將活塞桿或?qū)輻U從伸出(遠(yuǎn)側(cè))位置(即，劑量分配之后的位置)移動(dòng)到更加縮回的(近側(cè))位置。

這些類型的筆型輸送裝置(如此命名是因?yàn)樗鼈兺ǔｎ愃朴诜糯蟮淖詠硭P)通常包括三個(gè)主要元件：藥筒區(qū)段，其包括通常被包含在殼體或保持器內(nèi)的藥筒；針組裝件，其連接到藥筒區(qū)段的一端；計(jì)量區(qū)段，其連接到藥筒區(qū)段的另一端。藥筒(通常稱為安瓿)一般包括：貯存器，其填充有藥劑(例如，胰島素)；可移動(dòng)橡膠型塞子或阻塞件，其位于藥筒貯存器的一端；頂部，其具有位于另一通常為頸縮端處的可刺穿橡膠密封件。一般使用卷邊的環(huán)形金屬帶將橡膠密封件保持就位。雖然藥筒殼體一般由塑料制成，但是藥筒貯存器歷史上由玻璃制成。

針組裝件一般是可更換的雙頭針組裝件。在注射之前，將可更換的雙頭針組裝件附接到藥筒組裝件的一端，設(shè)定劑量，然后給送設(shè)定的劑量。這種可移除的針組裝件可以螺紋連接到或推壓(即，卡扣)到藥筒組裝件的可刺穿密封端上。

配量區(qū)段或劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)一般是筆裝置中用于設(shè)定(選擇)劑量的部分。在注射期間，容納在劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)內(nèi)的心軸或活塞桿壓靠藥筒的塞子或阻塞件。該力使容納在藥筒內(nèi)的藥劑通過附接的針組裝件注射。在注射之后，如大多數(shù)藥物輸送裝置和/或針組裝件制造商和供應(yīng)商通常推薦的，移除并且丟棄針組裝件。

藥物輸送裝置類型的進(jìn)一步區(qū)分是指驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)。有的裝置是手動(dòng)驅(qū)動(dòng)的，例如，通過用戶向注射按鈕施加力，有的裝置由彈簧等驅(qū)動(dòng)，有的裝置組合了這兩個(gè)概念，即仍然需要用戶施加注射力的彈簧輔助裝置。彈簧型裝置包括預(yù)加載的彈簧和在劑量選擇期間由用戶加載的彈簧。一些儲(chǔ)能裝置使用彈簧預(yù)載和例如在劑量設(shè)定期間用戶提供的附加能量的組合。

例如從WO 2014/033195 A1和EP 2 274 030 B1已知手動(dòng)驅(qū)動(dòng)的可重復(fù)使用的藥物輸送裝置。這些裝置包括最后劑量機(jī)構(gòu)，該最后劑量機(jī)構(gòu)防止設(shè)定的劑量超過藥筒中剩余的藥劑量。更換藥筒允許通過沿與分配方向相反的方向推動(dòng)活塞桿來使該最后劑量機(jī)構(gòu)復(fù)位。

此外，EP 1 819 382 B1公開了一種彈簧驅(qū)動(dòng)的藥物輸送裝置，其具有殼體、在劑量設(shè)定和劑量分配期間可相對(duì)于殼體在最小劑量位置和最大劑量位置之間旋轉(zhuǎn)的劑量設(shè)定構(gòu)件、經(jīng)棘輪機(jī)構(gòu)聯(lián)接到劑量設(shè)定構(gòu)件的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件、以及螺紋連接到殼體插入件并且可在轉(zhuǎn)向上約束于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的活塞桿。在該文獻(xiàn)中提到的裝置復(fù)位與上述定義不同，是作為減小所設(shè)定劑量的過程。在EP 1 819 382 B1中沒有公開更換藥筒和復(fù)位例如活塞桿。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的可復(fù)位的藥物輸送裝置。

該目的通過根據(jù)權(quán)利要求1的藥物輸送裝置來解決。根據(jù)本發(fā)明的藥物輸送裝置適于選擇和分配多個(gè)用戶可變劑量的藥物。該裝置通常包括殼體、劑量設(shè)定構(gòu)件、經(jīng)由離合器聯(lián)接到劑量設(shè)定構(gòu)件的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件以及聯(lián)接到殼體并且聯(lián)接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的活塞桿。優(yōu)選的是，劑量設(shè)定構(gòu)件能夠在劑量設(shè)定(即，增加或減少劑量)和劑量分配期間相對(duì)于殼體在最小劑量位置和最大劑量位置之間旋轉(zhuǎn)。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件可以在劑量設(shè)定期間經(jīng)由滑動(dòng)離合器可旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接到劑量設(shè)定構(gòu)件，而在劑量分配期間在轉(zhuǎn)向上約束于劑量設(shè)定構(gòu)件。本發(fā)明基于的構(gòu)思是，提供可拆卸地附接到殼體的藥筒保持器和復(fù)位元件。復(fù)位元件優(yōu)選的是在軸向上約束于劑量設(shè)定元件。此外，該裝置可以包括至少一個(gè)彈簧，該至少一個(gè)彈簧作用在復(fù)位元件上，使得如果藥筒保持器被從殼體拆下，則使復(fù)位元件相對(duì)于殼體軸向移動(dòng)到允許驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對(duì)于殼體旋轉(zhuǎn)的位置。優(yōu)選的是，使復(fù)位元件相對(duì)于殼體軸向移動(dòng)到劑量設(shè)定元件在轉(zhuǎn)向上約束于殼體的位置。換句話說，從殼體拆下藥筒保持器，允許復(fù)位元件并且優(yōu)選的是允許劑量設(shè)定元件軸向移動(dòng)到復(fù)位位置，在復(fù)位位置中，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件可以相對(duì)于殼體并且相對(duì)于劑量設(shè)定構(gòu)件旋轉(zhuǎn)。當(dāng)將活塞桿聯(lián)接到殼體和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件時(shí)，例如經(jīng)由與殼體或殼體插件形成的螺紋接口以及與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件形成的花鍵接口，活塞桿的復(fù)位需要驅(qū)動(dòng)構(gòu)件自由旋轉(zhuǎn)。因此，可以簡(jiǎn)單地通過在移除藥筒保持器之后推回活塞桿或?qū)輻U來執(zhí)行藥物輸送裝置的復(fù)位。

如果藥筒保持器被附接到殼體，則藥筒保持器優(yōu)選的是克服所述至少一個(gè)彈簧的致偏將復(fù)位元件和劑量設(shè)定元件移動(dòng)到劑量設(shè)定元件能相對(duì)于殼體旋轉(zhuǎn)的位置。因此，附接藥筒保持器將裝置鎖定在允許劑量設(shè)定和劑量分配的劑量設(shè)定和劑量分配模式，該模式需要?jiǎng)┝吭O(shè)定元件相對(duì)于殼體旋轉(zhuǎn)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，復(fù)位元件永久地在轉(zhuǎn)向上約束于殼體。這允許復(fù)位元件通過將復(fù)位元件與組成部件接合或脫離而在轉(zhuǎn)向上鎖定或解鎖組成部件(約束或不約束組成部件)。復(fù)位元件在復(fù)位模式和劑量設(shè)定和劑量分配模式之間的軸向移動(dòng)，可用于將組成部件聯(lián)接到殼體或與殼體斷開。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件能夠相對(duì)于殼體在劑量設(shè)定位置與劑量分配位置之間軸向移動(dòng)，在劑量設(shè)定位置，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件經(jīng)由復(fù)位元件在轉(zhuǎn)向上約束于殼體，在劑量分配位置中，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件能夠相對(duì)于復(fù)位元件和殼體旋轉(zhuǎn)。換句話說，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的軸向位置確定了裝置是處于劑量設(shè)定模式還是處于劑量分配模式，在劑量設(shè)定模式下，允許用戶在不分配藥劑的情況下通過劑量設(shè)定構(gòu)件的旋轉(zhuǎn)來增加或減少劑量，在劑量分配模式下，允許用戶通過劑量設(shè)定元件和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的旋轉(zhuǎn)來分配設(shè)定的劑量。優(yōu)選的是，所述至少一個(gè)彈簧致使驅(qū)動(dòng)構(gòu)件偏向于進(jìn)入其劑量設(shè)定位置。

在該實(shí)施例的進(jìn)一步的發(fā)展中，劑量設(shè)定元件和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件之間的離合器是滑動(dòng)離合器，滑動(dòng)離合器具有在驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的第一離合器齒和在離合器片上的第二離合器齒，該離合器片在劑量設(shè)定和劑量分配期間在轉(zhuǎn)向上約束于劑量設(shè)定元件。例如，第一和/或第二離合器齒都可以分布一圈齒，優(yōu)選的是面向軸向方向的一圈齒。離合器結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的離合器結(jié)構(gòu)可以都包括一系列齒，優(yōu)選的是鋸齒，這些齒如果相互之間壓靠得不太牢固的話，則允許相互滑過。換句話說，離合器結(jié)構(gòu)可以通過允許套筒和/或離合器元件克服離合器彈簧的力軸向平移，而克服離合器彈簧的軸向致偏而被超越。由于不斷地脫離并之后重新接合到下一個(gè)止動(dòng)位置，超越離合器結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致套筒和/或離合器元件的振蕩軸向運(yùn)動(dòng)。可以通過該重新接合產(chǎn)生可聽到的喀噠聲，并且可以通過所需扭矩輸入的變化來給出觸覺反饋。

所述至少一個(gè)彈簧可以致使驅(qū)動(dòng)構(gòu)件偏向于與離合器片抵靠。如果藥筒保持器被從殼體拆下，則所述至少一個(gè)彈簧可以致使劑量設(shè)定元件相對(duì)于離合器片偏向于進(jìn)入離合器片和劑量設(shè)定元件在轉(zhuǎn)向上斷開的軸向位置。這允許驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對(duì)于劑量設(shè)定元件旋轉(zhuǎn)，而無需克服滑動(dòng)離合器。

優(yōu)選的是，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件之間的離合器是滑動(dòng)離合器，其允許驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件之間在劑量設(shè)定期間在兩個(gè)方向上相對(duì)旋轉(zhuǎn)，用于增加或減小設(shè)定的劑量。如果裝置是彈簧驅(qū)動(dòng)裝置，則離合器齒可設(shè)計(jì)成根據(jù)相對(duì)旋轉(zhuǎn)的方向提供用于克服離合器的不同阻力。例如，斜坡角可以平緩，導(dǎo)致劑量增加方向上的阻力小，斜坡角可以陡，導(dǎo)致劑量減小方向上的阻力高。

殼體可以包括向內(nèi)突出的壁或腹板，該向內(nèi)突出的壁或腹板具有中心開口和至少另一個(gè)開口，其中藥筒保持器和復(fù)位元件中的一個(gè)包括延伸穿過所述另一個(gè)開口的至少一個(gè)軸向延伸的指形件或類似的突起。這允許從藥筒保持器向復(fù)位元件施加力或移動(dòng)，反之亦可。優(yōu)選的是，向內(nèi)突出的壁或腹板包括內(nèi)螺紋，其中活塞桿在轉(zhuǎn)向上約束于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件并且包括接合內(nèi)螺紋的外螺紋。

藥物輸送裝置還可以包括至少一個(gè)藥筒保持器彈簧，所述至少一個(gè)藥筒保持器彈簧在軸向上介于藥筒保持器和向內(nèi)突出的壁或腹板之間。該另外的彈簧可以補(bǔ)償藥筒的長(zhǎng)度公差并且進(jìn)一步使藥筒處于限定的遠(yuǎn)側(cè)位置。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，藥物輸送裝置是彈簧驅(qū)動(dòng)裝置。驅(qū)動(dòng)彈簧，優(yōu)選的是扭轉(zhuǎn)彈簧，可以介于殼體和劑量設(shè)定元件之間。提供產(chǎn)生劑量分配所需的力或扭矩的彈性驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，例如扭轉(zhuǎn)彈簧，減小了用戶施加的用于劑量分配的力。這對(duì)于具有受損靈活性的用戶而言是尤其有用的。另外，由于分配行程導(dǎo)致的已知手動(dòng)驅(qū)動(dòng)裝置的撥選延伸，可以通過提供彈性構(gòu)件省略，因?yàn)閮H需要很小的觸發(fā)行程來釋放彈性構(gòu)件。驅(qū)動(dòng)彈簧可以至少部分地預(yù)加載和/或可以在劑量設(shè)定期間由用戶加載。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，藥物輸送裝置還包括在徑向上介于殼體和劑量設(shè)定構(gòu)件之間的計(jì)量元件。計(jì)量元件能夠相對(duì)于殼體軸向移動(dòng)并且與劑量設(shè)定元件螺紋接合。殼體可以包括至少一個(gè)孔，并且計(jì)量元件可以包括至少一個(gè)孔。如果劑量設(shè)定構(gòu)件是在其外表面上包括標(biāo)記的數(shù)字套筒，則在劑量設(shè)定和劑量分配期間，至少一個(gè)標(biāo)記能夠通過計(jì)量元件的孔和殼體的孔看見。術(shù)語“孔”可以包括在殼體或計(jì)量元件中的簡(jiǎn)單開口或透明窗口或透鏡。可以使用“雙注射(twin-shot)”成型技術(shù)將窗口結(jié)合在殼體中。例如，殼體在“第一次注射”期間用半透明材料模制，而殼體的外覆件用不透明材料在“第二次注射”期間模制。

計(jì)量元件可以在殼體內(nèi)沿軸向被引導(dǎo)，使得劑量設(shè)定元件的旋轉(zhuǎn)引起計(jì)量元件的軸向位移。因此，計(jì)量元件的位置可以用于識(shí)別實(shí)際設(shè)定和/或分配的劑量。計(jì)量構(gòu)件中不同顏色的區(qū)段可以便于識(shí)別設(shè)定和/或分配的劑量，而不需要讀取顯示器上的數(shù)字、符號(hào)等。當(dāng)計(jì)量元件與劑量設(shè)定元件螺紋接合時(shí)，劑量設(shè)定元件的旋轉(zhuǎn)引起計(jì)量元件相對(duì)于劑量設(shè)定元件以及相對(duì)于殼體的軸向位移。計(jì)量元件可以具有在裝置的縱向方向上延伸的罩或帶的形式。作為替代，計(jì)量元件可以是套筒。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，劑量設(shè)定元件標(biāo)記有布置在螺旋路徑上的數(shù)字或符號(hào)序列。在劑量設(shè)定構(gòu)件位于計(jì)量元件的徑向內(nèi)側(cè)的情況下，這允許劑量設(shè)定元件上的數(shù)字或符號(hào)中的至少一個(gè)通過孔或窗口是可見的。換句話說，計(jì)量元件可以用于遮蔽或覆蓋劑量設(shè)定元件的一部分，只允許看到劑量設(shè)定構(gòu)件的有限部分。該功能可以是對(duì)計(jì)量元件本身適合于識(shí)別或指示實(shí)際設(shè)定和/或分配的劑量的補(bǔ)充。

總的來說，計(jì)量元件和劑量設(shè)定元件的概念適用于具有或不具有驅(qū)動(dòng)彈簧的各種類型的裝置。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，劑量設(shè)定構(gòu)件在劑量設(shè)定期間適于在殼體內(nèi)并且相對(duì)于殼體經(jīng)歷純粹的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。換句話說，劑量設(shè)定元件在劑量設(shè)定期間不執(zhí)行平移運(yùn)動(dòng)。這避免了劑量設(shè)定元件從殼體中旋出，或者殼體必須被加長(zhǎng)以將劑量設(shè)定元件覆蓋在殼體內(nèi)。

計(jì)量元件和劑量設(shè)定元件的相對(duì)運(yùn)動(dòng)還可用于限定最小劑量位置和最大劑量位置。一般地說，最小可設(shè)定劑量是零(0IU胰島素配方)，使得限制器在劑量分配結(jié)束時(shí)停止裝置?？梢韵拗评?0個(gè)、80個(gè)或120個(gè)IU的胰島素制劑的最大可設(shè)定劑量，以降低過劑量的風(fēng)險(xiǎn)，并且避免分配非常高劑量所需的額外的彈簧扭矩，同時(shí)仍然適用于需要不同劑量大小的廣泛的患者。優(yōu)選的是，對(duì)最小劑量和最大劑量的限制由硬止擋結(jié)構(gòu)提供。例如，計(jì)量元件包括最小劑量旋轉(zhuǎn)止擋和最大劑量旋轉(zhuǎn)止擋，并且劑量設(shè)定元件包括最小劑量旋轉(zhuǎn)配對(duì)止擋和最大劑量旋轉(zhuǎn)配對(duì)止擋。相應(yīng)的止擋和配對(duì)止擋件的抵靠，阻止計(jì)量元件和劑量設(shè)定元件之間進(jìn)一步的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。由于劑量指示器在劑量設(shè)定期間以及在劑量分配期間相對(duì)于計(jì)量元件旋轉(zhuǎn)，這兩個(gè)部件適合于形成可靠且堅(jiān)固的限制器機(jī)構(gòu)。

該裝置還可以包括分配按鈕或觸發(fā)器。按鈕優(yōu)選的是位于驅(qū)動(dòng)套筒和離合器元件近側(cè)的用戶可操作元件。當(dāng)在藥物輸送裝置中使用時(shí)，按鈕可以從裝置的近端伸出，并且優(yōu)選的是，在劑量設(shè)定期間不改變其軸向位置。按鈕優(yōu)選的是聯(lián)接到用戶可操作的劑量選擇器并且可釋放地聯(lián)接到數(shù)字套筒部件和/或不動(dòng)的殼體部件。在一個(gè)替代實(shí)施例中，按鈕可以是劑量設(shè)定裝置的一部分，或者可以是劑量設(shè)定構(gòu)件。按鈕可以是除了上述結(jié)構(gòu)還具有例如喀噠發(fā)聲器結(jié)構(gòu)等的多功能元件。

不動(dòng)的殼體部件是用于軸向可移動(dòng)(驅(qū)動(dòng))套筒、離合器元件和按鈕的相對(duì)運(yùn)動(dòng)的固定基礎(chǔ)。它可以是多部件殼體的一部分或者可以是藥物輸送裝置的唯一殼體部件。該殼體部件可以是除上述結(jié)構(gòu)之外還具有例如喀噠發(fā)聲器結(jié)構(gòu)和/或與活塞桿形成的接口等的多功能元件。

藥物輸送裝置還可以包括用于防止設(shè)定超過藥筒中剩余液體量的劑量的最后劑量保護(hù)機(jī)構(gòu)。包括該機(jī)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)是，在開始劑量輸送之前用戶知道將輸送多少量。它還確保了劑量輸送以受控的方式停止，使塞子不進(jìn)入藥筒的直徑較小的頸部，塞子進(jìn)入藥筒的小直徑頸部可能導(dǎo)致劑量不足。例如，最后劑量保護(hù)機(jī)構(gòu)包括介于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定元件(數(shù)字套筒)或在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)的任何其它部件之間的螺母構(gòu)件。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，劑量設(shè)定元件在劑量設(shè)定期間和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)，而驅(qū)動(dòng)構(gòu)件僅在劑量分配期間與劑量設(shè)定構(gòu)件一起旋轉(zhuǎn)。因此，在該實(shí)施例中，螺母構(gòu)件將僅在劑量設(shè)定期間軸向移動(dòng)，而在劑量分配期間將相對(duì)于這些部件保持不動(dòng)。優(yōu)選的是，螺母構(gòu)件螺紋連接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，而花鍵連接到劑量設(shè)定構(gòu)件。作為替代，螺母構(gòu)件可以螺紋連接到劑量設(shè)定構(gòu)件，而可以花鍵連接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。螺母構(gòu)件可以是全螺母，或者其一部分，例如對(duì)開螺母。

注射裝置可以包括用于產(chǎn)生觸覺和/或聽覺反饋的至少一個(gè)喀噠發(fā)聲器機(jī)構(gòu)。在劑量設(shè)定(增加和/或減少劑量)期間、在劑量分配期間和/或在劑量分配結(jié)束時(shí)可以產(chǎn)生反饋。

藥物輸送裝置可包含含有藥劑的藥筒。本文中使用的術(shù)語“藥劑”(medicament)意指含有至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑，

其中在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述藥學(xué)活性化合物的混合物，

其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病癥(thromboembolism disorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性(macular degeneration)、炎癥、枯草熱、動(dòng)脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有用的，

其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病)的肽，

其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其類似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp(B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸被替換為Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的賴氨酸可以替換為Pro；Ala(B26)人胰島素；Des(B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素；和Des(B30)人胰島素。

胰島素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰島素；B29-N-棕櫚酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻酰人胰島素；B29-N-棕櫚酰人胰島素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚酰-LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰島素；B30-N-棕櫚酰-ThrB29LysB30人胰島素；B29-N-(N-棕櫚酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰島素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰島素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pr o-Pro-Ser-NH₂。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基團(tuán)可以結(jié)合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物

des Pro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂體激素(hypophysis hormones)或下丘腦激素(hypothalamus hormones)或調(diào)節(jié)性活性肽(regulatory active peptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素(促濾泡素(Follitropin)、促黃體激素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、絕經(jīng)促性素(Menotropin))、Somatropine(生長(zhǎng)激素(Somatropin))、去氨加壓素(Desmopressin)、特利加壓素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其藥學(xué)可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)可接受鹽的一個(gè)實(shí)例是依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)。

抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(～150kDa)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。因?yàn)樗鼈兙哂刑砑又涟被釟埢奶擎?，所以它們是糖蛋白。每個(gè)抗體的基礎(chǔ)功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個(gè)Ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個(gè)Ig單元的二聚體如IgA、具有四個(gè)Ig單元的四聚體如硬骨魚(teleost fish)的IgM、或具有五個(gè)Ig單元的五聚體如哺乳動(dòng)物的IgM。

Ig單體是“Y”形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長(zhǎng)約440個(gè)氨基酸；每條輕鏈長(zhǎng)約220個(gè)氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。這些域含有約70-110個(gè)氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類被歸入不同的范疇(例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個(gè)β片層創(chuàng)建一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。

哺乳動(dòng)物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型；這些鏈分別可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗體中找到。

不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個(gè)氨基酸，δ含有大約500個(gè)氨基酸，而μ和ε具有大約550個(gè)氨基酸。每條重鏈具有兩個(gè)區(qū)，即恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個(gè)物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個(gè)串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個(gè)免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同B細(xì)胞生成的抗體中是不同的，但其對(duì)于由單個(gè)B細(xì)胞或單個(gè)B細(xì)胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長(zhǎng)并包含單個(gè)Ig域。

在哺乳動(dòng)物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和κ。輕鏈具有兩個(gè)連續(xù)的域：一個(gè)恒定域(CL)和一個(gè)可變域(VL)。輕鏈長(zhǎng)大約211到217個(gè)氨基酸。每個(gè)抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動(dòng)物中每個(gè)抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是κ或是λ。

如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)非常相似，但是給定抗體的獨(dú)特性質(zhì)是由可變(V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)--其在輕鏈(VL)上和重鏈(VH)上各有三個(gè)--負(fù)責(zé)結(jié)合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補(bǔ)決定區(qū)(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因?yàn)閬碜訴H和VL域的CDR都對(duì)抗原結(jié)合位點(diǎn)有貢獻(xiàn)，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨(dú)一個(gè)，決定最終的抗原特異性。

“抗體片段”含有如上定義的至少一個(gè)抗原結(jié)合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將Ig原型裂解為三個(gè)片段。兩個(gè)相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段(Fab)，每個(gè)片段含有一個(gè)完整L鏈和大約一半H鏈。第三個(gè)片段是可結(jié)晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fc含有糖、補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)、和FcR結(jié)合位點(diǎn)。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一F(ab')2片段，其包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab')2對(duì)于抗原結(jié)合而言是二價(jià)的。F(ab')2的二硫鍵可以裂解以獲得Fab'。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段(scFv)。

藥學(xué)可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HCl或HBr鹽。堿性鹽例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或銨離子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的鹽，其中R1至R4彼此獨(dú)立地為：氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C6-C10芳基、或任選取代的C6-C10雜芳基。藥學(xué)可接受鹽的更多實(shí)例在"Remington's Pharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。

藥學(xué)可接受溶劑合物例如水合物。

附圖說明

現(xiàn)在將結(jié)合附圖描述本發(fā)明的非限制示例性實(shí)施例，在附圖中：

圖1所示為本發(fā)明藥物輸送裝置的俯視圖；

圖2所示為圖1裝置諸部件的分解圖；

圖3所示為圖1裝置的截面圖；

圖4所示為圖1裝置的計(jì)量元件的側(cè)視圖；

圖5所示為圖1裝置的數(shù)字套筒的細(xì)節(jié)；

圖6所示為圖1裝置細(xì)節(jié)的截面圖；

圖7a、圖7b所示為圖1裝置在劑量設(shè)定模式和劑量分配模式的截面圖；

圖8a、圖8b所示為圖7a、圖7b的細(xì)節(jié)；

圖9所示為圖1裝置的細(xì)節(jié)；

圖10所示為圖1裝置的藥筒保持器彈簧的側(cè)視圖；

圖11所示為圖1裝置的細(xì)節(jié)；

圖12a至圖12c所示為圖1裝置復(fù)位順序的截面圖；

圖13所示為本發(fā)明藥物輸送裝置一個(gè)替代實(shí)施例的細(xì)節(jié)。

具體實(shí)施方式

圖1以注射筆的形式示出藥物輸送裝置。該裝置具有遠(yuǎn)端(圖1中的左端)和近端(圖1中的右端)。在圖2中示出藥物輸送裝置的組成部件。藥物輸送裝置包括主體或殼體10、藥筒保持器20、導(dǎo)螺桿(活塞桿)30、驅(qū)動(dòng)套筒40、螺母50、作為劑量指示器(數(shù)字套筒)60的劑量設(shè)定元件、按鈕70、撥選把手或劑量選擇器80、扭轉(zhuǎn)彈簧90、藥筒100、計(jì)量元件110、離合器片120、離合器彈簧130、支承件140、復(fù)位板150和藥筒保持器彈簧160。具有針座和針蓋的針組裝件可以作為附加部件提供，針組裝件可以像上文解釋的那樣進(jìn)行更換。所有部件都圍繞圖3所示的機(jī)構(gòu)公共主軸線I同心地定位。

殼體10或主體是近端具有增大的直徑的大體管狀元件。殼體10為液體藥劑藥筒100和藥筒保持器20提供位置，為觀察劑量指示器60上的劑量數(shù)字和計(jì)量元件110提供窗口11a、11b，以及在其外表面上提供用以在軸向上固位劑量選擇器80的結(jié)構(gòu)，例如周向凹槽。在另一個(gè)實(shí)施例中，也可以具有一個(gè)大窗口。然后，窗口11a和11b之間的不透明橋接部被透明區(qū)域代替。凸緣狀或圓柱形的內(nèi)壁12包括接合活塞桿30的內(nèi)螺紋。殼體10還具有用于軸向引導(dǎo)計(jì)量元件110的至少一個(gè)內(nèi)部軸向取向的槽口等。在圖中所示的實(shí)施例中，遠(yuǎn)端設(shè)置有與藥筒保持器20部分重疊的軸向延伸帶13。圖中將殼體10描繪為單個(gè)外殼部件。然而，殼體10可以包括兩個(gè)以上殼體部件，所述兩個(gè)以上殼體部件可以在裝置的組裝期間永久地附接到一起。

藥筒保持器20位于殼體10的遠(yuǎn)端處并且以可釋放的方式附接到殼體10。藥筒保持器可以是透明或半透明的部件，其是管狀的用以接納藥筒100。藥筒保持器20的遠(yuǎn)端可以設(shè)置有用于附接針組裝件的裝置?？梢蕴峁┛梢瞥纳w(未示出)，用于套在藥筒保持器20上，并且可以經(jīng)由夾持結(jié)構(gòu)固位在殼體10上。藥筒保持器20包含可更換的藥筒100，并且用于將復(fù)位板150的花鍵齒151與驅(qū)動(dòng)套筒40的花鍵齒41軸向?qū)?zhǔn)。當(dāng)藥筒保持器20被移除時(shí)，觸發(fā)器彈簧130迫使復(fù)位板150(和劑量設(shè)定元件60)沿軸向移向遠(yuǎn)側(cè)方向，使復(fù)位板150和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的花鍵齒41和151以及離合器片120和劑量設(shè)定元件60之間的花鍵齒脫離，允許該裝置被復(fù)位。

活塞桿30經(jīng)花鍵接口在轉(zhuǎn)向上約束于驅(qū)動(dòng)套筒40。當(dāng)旋轉(zhuǎn)時(shí)，活塞桿30通過其與殼體10形成的螺紋接合相對(duì)于殼體10被迫軸向移動(dòng)。

驅(qū)動(dòng)套筒40從與劑量設(shè)定元件60形成的接口42、121(經(jīng)由離合器片120)一直延伸到與復(fù)位板150形成的花鍵齒接口41、151(圖6)。這在劑量設(shè)定期間向驅(qū)動(dòng)套筒40提供轉(zhuǎn)向約束。當(dāng)按鈕70被按壓時(shí)，這些花鍵齒41、151脫離，允許驅(qū)動(dòng)套筒40在驅(qū)動(dòng)彈簧90的作用下旋轉(zhuǎn)，分配設(shè)定的劑量。按壓按鈕70還使得驅(qū)動(dòng)套筒40和劑量設(shè)定元件60之間另外的花鍵離合器43、61接合(圖7a)。

最后劑量螺母50位于劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間。最后劑量螺母50通過花鍵接口在轉(zhuǎn)向上約束于劑量設(shè)定元件60。當(dāng)在劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間發(fā)生相對(duì)旋轉(zhuǎn)(僅在撥選和復(fù)位期間)時(shí)，最后劑量螺母50通過螺紋接口44相對(duì)于驅(qū)動(dòng)套筒40沿螺旋路徑移動(dòng)。

劑量設(shè)定元件60通過其遠(yuǎn)端處的夾子被約束于復(fù)位板150，在撥選和分配狀態(tài)下允許旋轉(zhuǎn)，但不允許軸向平移。在進(jìn)入復(fù)位狀態(tài)時(shí)，復(fù)位板150和劑量設(shè)定元件60向遠(yuǎn)側(cè)方向軸向移動(dòng)，使劑量設(shè)定元件60和殼體10之間的花鍵接口62、14接合，防止復(fù)位期間旋轉(zhuǎn)(圖12a至12c)。如圖5所示，劑量設(shè)定元件60標(biāo)記有數(shù)字序列，該序列可以通過計(jì)量元件110中的開口111(圖4)和殼體10中的槽口狀窗口11b看見，表示所撥選的藥劑劑量。

在劑量撥選狀態(tài)下時(shí)，按鈕70花鍵連接于劑量設(shè)定元件60。當(dāng)按鈕70被按壓以觸發(fā)分配時(shí)，該花鍵接口斷開。

劑量選擇器80在徑向上約束于殼體10，在轉(zhuǎn)向上約束于按鈕70。按鈕70被按下時(shí)通過花鍵接合在轉(zhuǎn)向上約束于殼體10。

驅(qū)動(dòng)彈簧90的一端附接到殼體10，另一端附接到劑量設(shè)定元件60。驅(qū)動(dòng)彈簧90在組裝時(shí)被預(yù)先卷繞，使得當(dāng)機(jī)構(gòu)處于撥選了零數(shù)量時(shí)，驅(qū)動(dòng)彈簧90施加扭矩到劑量設(shè)定元件60。旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80以設(shè)定劑量的動(dòng)作使劑量設(shè)定元件60相對(duì)于殼體10旋轉(zhuǎn)，并且對(duì)驅(qū)動(dòng)彈簧90進(jìn)行加載。

計(jì)量元件110被約束以防止旋轉(zhuǎn)，但是允許經(jīng)由花鍵接口相對(duì)于殼體10平移。計(jì)量元件110在其內(nèi)表面上具有螺旋形結(jié)構(gòu)112，螺旋形結(jié)構(gòu)112與形成在劑量設(shè)定元件60中的螺旋螺紋63接合，使得劑量設(shè)定元件60的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致計(jì)量元件110的軸向平移。計(jì)量元件110上的這些螺旋結(jié)構(gòu)還產(chǎn)生靠著劑量設(shè)定元件60中的螺旋切口(螺紋)端部的止擋抵靠部，用以限制可設(shè)置的最小和最大劑量。

離合器片120在處于撥選和分配狀態(tài)時(shí)花鍵連接到劑量設(shè)定元件60。在進(jìn)入復(fù)位狀態(tài)時(shí)，劑量設(shè)定元件60向遠(yuǎn)側(cè)方向軸向移動(dòng)，使該花鍵接口與離合器片120斷開。離合器片120還經(jīng)由棘輪機(jī)構(gòu)接口42、121聯(lián)接到驅(qū)動(dòng)套筒40(圖7a)，該聯(lián)接發(fā)生在軸向抵靠時(shí)。棘輪機(jī)構(gòu)在劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間提供與每個(gè)劑量增量對(duì)應(yīng)的止動(dòng)位置，并且在順時(shí)針和逆時(shí)針相對(duì)旋轉(zhuǎn)期間接合不同的傾斜齒角。

驅(qū)動(dòng)套筒40、離合器片120和按鈕70的相對(duì)軸向位置受到觸發(fā)器彈簧130的作用的影響，觸發(fā)器彈簧130向近側(cè)方向?qū)︱?qū)動(dòng)套筒40施加致偏力。在備用位置，這確保按鈕70的花鍵71與劑量設(shè)定元件60的花鍵64接合，并且確保驅(qū)動(dòng)套筒40的齒41與復(fù)位板150的齒151接合(圖8a、圖8b)。

支承件140在軸向上約束于活塞桿30并且作用在液體藥劑藥筒100內(nèi)的塞子上。

復(fù)位板150在轉(zhuǎn)向上花鍵連接到殼體10，并且被觸發(fā)器彈簧130向遠(yuǎn)側(cè)方向偏靠于藥筒保持器20。復(fù)位板150包含：花鍵齒151，其在裝置的撥選期間防止驅(qū)動(dòng)套筒40旋轉(zhuǎn)；夾子，其用以防止劑量設(shè)定元件60在撥選和分配狀態(tài)下進(jìn)行軸向運(yùn)動(dòng)。復(fù)位板150夾緊到殼體10中以限制其向近側(cè)方向的運(yùn)動(dòng)范圍。

藥筒保持器彈簧160作用在殼體10和藥筒100之間，致使藥筒100向遠(yuǎn)側(cè)方向偏。

現(xiàn)在將更詳細(xì)地描述該裝置的主要功能。在裝置處于如圖3所示的備用狀態(tài)下，劑量設(shè)定元件60靠著其與計(jì)量元件110形成的零劑量抵靠部定位，并且未按下按鈕70。劑量設(shè)定元件60上的劑量標(biāo)記“0”可通過殼體10的窗口11b和計(jì)量元件110看到。在裝置組裝期間預(yù)先卷繞多圈的驅(qū)動(dòng)彈簧90將扭矩施加到劑量設(shè)定元件60，并由零劑量抵靠部防止旋轉(zhuǎn)。也可以由于與零劑量止擋之間的偏離以及驅(qū)動(dòng)套筒花鍵齒41的角度偏離而使機(jī)構(gòu)稍微“倒轉(zhuǎn)”。這樣做的效果是，當(dāng)劑量被撥選并且零劑量抵靠部脫離時(shí)防止可能的滲漏。

用戶通過順時(shí)針旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來選擇可變劑量的液體藥劑，這在劑量設(shè)定元件60中產(chǎn)生相同的旋轉(zhuǎn)。劑量設(shè)定元件60的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)彈簧90的加載，增加了儲(chǔ)存在其中的能量。當(dāng)劑量設(shè)定元件60旋轉(zhuǎn)時(shí)，計(jì)量元件110由于其螺紋接合部63、112而軸向平移，從而顯示所撥選的劑量的值。計(jì)量元件110在窗口區(qū)域111的兩側(cè)具有不透明表面(凸緣)，所述不透明表面覆蓋印制在劑量設(shè)定元件60上的、與所撥選的劑量相鄰的數(shù)字，以確保只有設(shè)定的劑量數(shù)字對(duì)用戶可見。

除了通常在這種類型的裝置上的離散劑量數(shù)字顯示器之外，該機(jī)構(gòu)的一個(gè)特定元素還包括視覺反饋特征。計(jì)量元件110的遠(yuǎn)端產(chǎn)生通過殼體10的小窗口11a的滑尺(如果需要的話，滑尺可以使用在不同螺旋軌道上與劑量設(shè)定元件60接合的單獨(dú)的部件來形成)。當(dāng)用戶設(shè)定劑量時(shí)，計(jì)量元件110軸向平移，所移動(dòng)的距離與設(shè)定的劑量的大小成比例。該特征向用戶提供關(guān)于所設(shè)定劑量大致大小的清楚反饋。自動(dòng)注射器機(jī)構(gòu)的分配速度可能高于手動(dòng)注射器裝置的分配速度，因此可能無法在分配期間讀取數(shù)字劑量顯示。計(jì)量元件110的這個(gè)特征在分配期間向用戶提供關(guān)于分配進(jìn)度的反饋，而不需要讀取劑量數(shù)字本身。

計(jì)量元件110顯示可以由不透明的滑動(dòng)元件顯露下面的對(duì)比彩色元件形成。作為替代，隱藏部件可以印有粗體(臨時(shí))劑量數(shù)字或其它標(biāo)識(shí)以提供更精確的分辨率。另外，計(jì)量元件110顯示模擬劑量設(shè)定和分配期間的注射器動(dòng)作。

在設(shè)定劑量時(shí)，驅(qū)動(dòng)套筒40由于其花鍵齒41與復(fù)位板150接合而被防止旋轉(zhuǎn)，而離合器片120由于其花鍵齒122與劑量設(shè)定元件60的齒65接合而旋轉(zhuǎn)(圖8a、8b)。因此，相對(duì)旋轉(zhuǎn)必然通過棘輪機(jī)構(gòu)接口121、42發(fā)生在離合器片120和驅(qū)動(dòng)器套筒40之間。

使劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)所需的用戶扭矩是卷緊驅(qū)動(dòng)彈簧90所需的扭矩以及超越棘輪結(jié)構(gòu)所需的扭矩的總和。觸發(fā)器彈簧130設(shè)計(jì)成向棘輪結(jié)構(gòu)提供軸向力，并致使離合器片120偏向于位于驅(qū)動(dòng)套筒40上。該軸向負(fù)載用于維持離合器片120和驅(qū)動(dòng)套筒40的棘輪齒接合。在劑量設(shè)定方向上超越棘輪機(jī)構(gòu)所需的扭矩是觸發(fā)器彈簧130施加的軸向負(fù)載、棘輪機(jī)構(gòu)的順時(shí)針斜坡角、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘輪結(jié)構(gòu)的平均半徑的函數(shù)。

當(dāng)用戶使劑量選擇器80旋轉(zhuǎn)足以使機(jī)構(gòu)增加1個(gè)增量時(shí)，離合器片120相對(duì)于驅(qū)動(dòng)套筒40旋轉(zhuǎn)過1個(gè)棘輪齒121、42。此時(shí)，棘輪齒重新接合到下一個(gè)制動(dòng)位置?？陕犚姷目_(dá)聲通過棘輪機(jī)構(gòu)重新接合產(chǎn)生，可觸知的反饋通過所需扭矩輸入的變化提供。

劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40的相對(duì)旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致最后劑量螺母50沿其螺紋路徑朝著驅(qū)動(dòng)套筒40上其最后劑量抵靠部行進(jìn)。

在沒有對(duì)劑量選擇器80施加用戶扭矩的情況下，現(xiàn)在僅通過離合器片120和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的棘輪機(jī)構(gòu)接合部121和42，防止劑量設(shè)定元件60在驅(qū)動(dòng)彈簧90的作用下回轉(zhuǎn)。沿逆時(shí)針方向超越棘輪機(jī)構(gòu)121、42所需的扭矩是觸發(fā)器彈簧130施加的軸向負(fù)載、棘輪機(jī)構(gòu)的逆時(shí)針斜坡角、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘輪結(jié)構(gòu)的平均半徑的函數(shù)。超越棘輪所需的扭矩必須大于驅(qū)動(dòng)彈簧90施加到劑量設(shè)定元件60(并且因此施加到離合器片120)的扭矩。因此，棘輪機(jī)構(gòu)斜坡角度在逆時(shí)針方向上增加，以確保這種情況，同時(shí)確保撥選扭矩可接受地低。

用戶現(xiàn)在可以選擇通過繼續(xù)沿順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來增加所選擇的劑量。對(duì)于每個(gè)劑量增量，重復(fù)超越劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的棘輪機(jī)構(gòu)接口121、42的過程。對(duì)于每個(gè)劑量增量，額外的能量存儲(chǔ)在驅(qū)動(dòng)彈簧90內(nèi)，并且通過棘輪齒的重新接合為所撥選的每個(gè)增量提供聽覺和觸覺反饋。旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80所需的扭矩隨著卷緊驅(qū)動(dòng)彈簧90所需的扭矩的增加而增加。因此，沿逆時(shí)針方向超越棘輪所需的扭矩必須大于達(dá)到最大劑量時(shí)由驅(qū)動(dòng)彈簧90施加到劑量設(shè)定元件60的扭矩。

如果用戶繼續(xù)增加所選擇的劑量直到達(dá)到最大劑量限度，則劑量設(shè)定元件60與其在計(jì)量元件110上的最大劑量抵靠部(圖4和圖5)相接合。這防止劑量設(shè)定元件60、離合器片120和劑量選擇器80進(jìn)一步旋轉(zhuǎn)。

取決于機(jī)構(gòu)(藥筒)已經(jīng)輸送了多少增量(計(jì)數(shù))，在選擇劑量期間，最后劑量螺母50可以接觸其與驅(qū)動(dòng)套筒40形成的最后劑量抵靠部。該抵靠部防止劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間進(jìn)一步相對(duì)旋轉(zhuǎn)，因此限制了可以選擇的劑量。最后劑量螺母50的位置由每次用戶設(shè)定了劑量時(shí)在劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間累積起來的相對(duì)旋轉(zhuǎn)總數(shù)決定。

在所述機(jī)構(gòu)處于已經(jīng)選擇了劑量的狀態(tài)下，用戶能夠從該劑量中取消選擇任何數(shù)量的增量(劑量校正)。用戶通過沿逆時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80來取消或減小劑量。用戶施加到劑量選擇器80的扭矩，與由驅(qū)動(dòng)彈簧90施加的扭矩相結(jié)合，足以沿逆時(shí)針方向超越離合器片120和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的棘輪機(jī)構(gòu)121、42。當(dāng)棘輪機(jī)構(gòu)被超越時(shí)，在劑量設(shè)定元件60中發(fā)生逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)(經(jīng)由離合器片120)，使劑量設(shè)定元件60朝零劑量位置返回，并且使驅(qū)動(dòng)彈簧90松展。劑量設(shè)定元件60和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的相對(duì)旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致最后劑量螺母50沿著其螺旋路徑返回，遠(yuǎn)離最后劑量抵靠部。

在所述機(jī)構(gòu)處于劑量已經(jīng)被選擇的狀態(tài)下，用戶能夠啟動(dòng)機(jī)構(gòu)以開始輸送劑量。劑量的輸送通過用戶軸向按壓按鈕70來啟動(dòng)。

當(dāng)按下按鈕70時(shí)，按鈕70和劑量設(shè)定元件60之間的花鍵64、71脫離，使按鈕70和劑量選擇器80與輸送機(jī)構(gòu)在轉(zhuǎn)向上斷開。按鈕70上的花鍵71還與殼體10上的花鍵15接合(使得劑量選擇器80和按鈕70在分配期間不旋轉(zhuǎn)，參見圖8a和圖8b)。按鈕70的力經(jīng)離合器片120作用在驅(qū)動(dòng)套筒40上，驅(qū)動(dòng)套筒40軸向行進(jìn)，斷開與復(fù)位板150的花鍵接合，允許驅(qū)動(dòng)套筒40旋轉(zhuǎn)。作用在離合器片120到驅(qū)動(dòng)套筒40的棘輪機(jī)構(gòu)的力，通過觸發(fā)器彈簧130的壓縮而增加，使得這些部件經(jīng)由劑量設(shè)定元件60在驅(qū)動(dòng)彈簧90的驅(qū)動(dòng)下一起旋轉(zhuǎn)，而不是超越棘輪機(jī)構(gòu)121、42。驅(qū)動(dòng)套筒40的旋轉(zhuǎn)引起活塞桿30由于二者花鍵接合而旋轉(zhuǎn)，活塞桿30于是由于其螺紋接合于殼體10而前進(jìn)。劑量設(shè)定元件60的旋轉(zhuǎn)還引起計(jì)量元件110軸向跨移回其零位置，由此零劑量抵靠部停止該機(jī)構(gòu)。在分配期間，如果按鈕70的力在分配過程中中途移除，則驅(qū)動(dòng)套筒40和劑量設(shè)定元件60之間另外的花鍵接口43、61接合，以阻止劑量設(shè)定元件60自由旋轉(zhuǎn)，這時(shí)離合器片120到驅(qū)動(dòng)套筒40的棘輪機(jī)構(gòu)可以在驅(qū)動(dòng)套筒40重新建立其與復(fù)位板150花鍵之間的旋轉(zhuǎn)接合之前暫時(shí)卸載。

劑量分配期間的觸覺反饋是通過集成于按鈕70中的柔性懸臂喀噠發(fā)聲器臂72提供的(圖9)。柔性懸臂喀噠發(fā)聲器臂72在徑向上與劑量設(shè)定元件60上的棘輪結(jié)構(gòu)66結(jié)合。在分配期間，當(dāng)劑量設(shè)定元件60旋轉(zhuǎn)并且按鈕70在轉(zhuǎn)向上聯(lián)接到殼體10時(shí)，結(jié)構(gòu)66與喀達(dá)發(fā)聲器臂72相互作用以隨著每個(gè)劑量增量(劑量計(jì)數(shù))的輸送產(chǎn)生可聽見的喀噠聲。

當(dāng)用戶繼續(xù)按下按鈕70時(shí)，通過上述的機(jī)械相互作用繼續(xù)輸送劑量。如果用戶釋放按鈕70，則觸發(fā)器彈簧130經(jīng)由驅(qū)動(dòng)套筒40和離合器片120使按鈕70返回到其備用位置，驅(qū)動(dòng)套筒40經(jīng)由離合器齒41、151在轉(zhuǎn)向上約束于復(fù)位板，并且劑量的輸送停止。

在輸送劑量期間，驅(qū)動(dòng)套筒40和劑量設(shè)定元件60一起旋轉(zhuǎn)，使得在最后劑量螺母50中不發(fā)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)。因此，最后劑量螺母50僅在撥選(和復(fù)位)期間沿著驅(qū)動(dòng)套筒40軸向行進(jìn)。

一旦通過劑量設(shè)定元件60返回到零劑量抵靠部停止劑量的輸送，用戶就可以釋放按鈕70，釋放按鈕70將使驅(qū)動(dòng)套筒40的花鍵齒41、151與復(fù)位板150重新接合。機(jī)構(gòu)現(xiàn)在返回至備用狀態(tài)。

該機(jī)構(gòu)還包括藥筒保持器彈簧160，該藥筒保持器彈簧160作用在藥筒100的后表面(邊緣)上，致使其向遠(yuǎn)側(cè)方向偏。這有助于劑量準(zhǔn)確度，因?yàn)檫@樣做確保了藥筒100總是被向遠(yuǎn)側(cè)偏，消除了藥筒100長(zhǎng)度的公差影響以及當(dāng)將針裝配到裝置上時(shí)藥筒100向近側(cè)移動(dòng)的可能性。在所示的實(shí)施例中，藥筒保持器彈簧160由波形彈簧部件組成，但它也可以是任何彈簧裝置。

可以將驅(qū)動(dòng)套筒40或復(fù)位板150任一者上的花鍵齒41、151傾斜，使得當(dāng)釋放按鈕70時(shí)，花鍵齒的重新接合使驅(qū)動(dòng)套筒40稍微倒轉(zhuǎn)，從而消除了劑量設(shè)定元件60到計(jì)量元件110零劑量止擋抵靠部的接合。這補(bǔ)償了機(jī)構(gòu)中間隙(例如由于公差造成的)的影響，否則當(dāng)撥選裝置獲取隨后劑量時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致活塞桿30輕微前進(jìn)并分配藥物(由于劑量設(shè)定元件60零劑量止擋不再控制機(jī)構(gòu)，而是控制返回到驅(qū)動(dòng)套筒40和殼體10之間的花鍵)。

為了使機(jī)構(gòu)復(fù)位，用戶首先擰開藥筒保持器20，允許觸發(fā)器彈簧130將復(fù)位板150(以及因此劑量設(shè)定元件60)向遠(yuǎn)側(cè)方向軸向移動(dòng)(圖12a)。該軸向移動(dòng)足以斷開復(fù)位板150和驅(qū)動(dòng)套筒40之間的花鍵41、151以及離合器片120和劑量設(shè)定元件60之間的花鍵122、65。還消除來了自觸發(fā)器彈簧130的一些壓縮。同時(shí)，在劑量設(shè)定元件60和殼體10上的花鍵齒14、62之間進(jìn)行接合，以便在轉(zhuǎn)向上鎖定劑量設(shè)定元件60。這確保了如果已經(jīng)撥選了劑量，則驅(qū)動(dòng)彈簧90在復(fù)位操作期間不能將劑量設(shè)定元件60返回到其零位置。劑量設(shè)定元件60和按鈕70之間的花鍵接口64、71保持接合，從而防止按鈕70在復(fù)位狀態(tài)下旋轉(zhuǎn)。

然后，用戶可以將新藥筒100裝配到藥筒保持器20中，并將支承件140和活塞桿30推回到該機(jī)構(gòu)中。當(dāng)活塞桿30返回機(jī)構(gòu)中時(shí)，由于殼體10的螺紋接口而在活塞桿30中產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)。該活塞桿30的旋轉(zhuǎn)使得驅(qū)動(dòng)套筒40由于二者花鍵接口而旋轉(zhuǎn)，其作用是使最后劑量螺母50朝其起始位置反轉(zhuǎn)。

在復(fù)位即將結(jié)束時(shí)，藥筒保持器20接觸殼體10，此時(shí)，支承件140、活塞桿30和最后劑量螺母50已達(dá)到完全復(fù)位位置。然后，藥筒保持器20純旋轉(zhuǎn)到鎖定位置，用于使復(fù)位板150(以及因此使劑量設(shè)定元件60)向近側(cè)方向移動(dòng)，與驅(qū)動(dòng)套筒40和離合器片120重新花鍵接合。

在如上所述的當(dāng)前實(shí)施例中，在裝置的復(fù)位狀態(tài)下按下按鈕70將導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)套筒40和復(fù)位板150之間的花鍵41、151重新接合，從而防止任何進(jìn)一步動(dòng)作來使裝置復(fù)位，直到按鈕70被釋放為止。

這可以通過控制花鍵接口的相對(duì)旋轉(zhuǎn)位置來防止，使得在復(fù)位狀態(tài)下，當(dāng)劑量設(shè)定元件60在轉(zhuǎn)向上鎖定到殼體10時(shí)，劑量設(shè)定元件60使按鈕70旋轉(zhuǎn)，使得花鍵71在軸向上抵靠殼體花鍵15，因此按鈕70不能軸向移動(dòng)(圖13)。

附圖標(biāo)記：

10殼體 11a、11b開口(窗口，孔)

12凸緣狀內(nèi)壁 13帶

14花鍵 15花鍵

20藥筒保持器 30活塞桿(導(dǎo)螺桿)

31外螺紋 40驅(qū)動(dòng)套筒

41齒 42棘輪齒

43花鍵 44螺紋

50螺母(最后劑量螺母) 60劑量設(shè)定元件(數(shù)字套筒、劑量指示器)

61花鍵 62花鍵

63螺紋 64花鍵

65齒 66棘輪機(jī)構(gòu)

70按鈕 71花鍵

72喀噠發(fā)聲器臂 80劑量選擇器

90扭轉(zhuǎn)彈簧 100藥筒

110計(jì)量元件 111開口(窗口，孔)

112螺旋結(jié)構(gòu) 120離合器片(離合器元件)

121棘輪齒 122齒

130離合器彈簧(觸發(fā)器彈簧) 140支承件

150復(fù)位板(復(fù)位元件) 151花鍵

160藥筒保持器彈簧 I縱向軸線