本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物baricitinib的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
：baricitinib，其化學(xué)名為1-(乙基磺?；?-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)丁烷乙腈，具體結(jié)構(gòu)式如下：baricitinib是由禮來和合作伙伴incyte共同開發(fā)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，其特征為關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞。全球有超過2300萬ra患者，患此病的女性約為男性的三倍。當(dāng)前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療包括使用非甾體類抗炎藥物，口服類改善病情藥物如甲氨喋呤，以及選擇性針對參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程的生物遞質(zhì)的注射類生物制劑。baricitinib是一種口服jak抑制劑，旨在阻斷炎癥信號和治療免疫學(xué)疾病(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的根本病因。baricitinib當(dāng)前正處在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的三期臨床開發(fā)以及銀屑病和糖尿病性腎病的二期臨床開發(fā)過程中。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所解決的技術(shù)問題提供一種給藥后血藥濃度穩(wěn)定，能夠在實現(xiàn)24小時內(nèi)平穩(wěn)釋放baricitinib的緩釋制劑。我公司自2013年即開始對baricitinib原料藥和各種給藥劑型的研制工作。我們認(rèn)為，利用新型緩釋制劑技術(shù)可以維持穩(wěn)定的血藥濃度、避免血藥濃度的波動外，也可以方便患者特別是老年性記憶力衰退患者的使用，具有實用意義。本發(fā)明欲開發(fā)一種baricitinib的緩釋制劑，給藥后血藥濃度穩(wěn)定，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高用藥的安全性，以達(dá)到長效緩釋的目的。影響本發(fā)明緩釋制劑的關(guān)鍵因素就是對緩釋骨架基質(zhì)的選擇。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以羥丙甲基纖維素k4m與羥丙甲基纖維素k100m作為緩釋骨架基質(zhì)，并在特定的配比關(guān)系下，能表現(xiàn)出釋藥穩(wěn)定，血藥濃度波動小的特性，達(dá)到24小時釋藥，一日服用一次的效果。本發(fā)明緩釋制劑可制成常用的緩釋片劑、緩釋膠囊劑、緩釋微丸劑中的一種，制備這些劑型常用的輔料有填充劑、潤滑劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑等，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)臨床用藥情況及目標(biāo)劑型選擇合適的輔料進(jìn)行制劑。緩釋片劑是由下述重量配比的組分組成：主藥：baricitinib200份；緩釋骨架基質(zhì)：110-120份，由羥丙甲基纖維素k4m：羥丙甲基纖維素k100m＝5:1組成；填充劑：30-45份；潤滑劑：適量(用量以利于壓片是能順利加料和出片，減少粘沖，降低顆粒與顆粒、藥片與?？妆谥g的摩擦，使得片劑光滑美觀為宜)；潤濕劑和/粘合劑：適量(用量以將組分潤濕、粘合制成顆粒以便于壓片為宜)。具體地，填充劑可采用糊精、乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮k30中至少一種。潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中至少一種。潤濕劑和/或粘合劑可采用濃度為90％v/v以上的乙醇或水，優(yōu)選90％v/v以上的乙醇。發(fā)明人確定以下述重量配比的組分制成baricitinib緩釋片劑可實現(xiàn)24小時平穩(wěn)釋藥的目的，其處方比例為：主藥：baricitinib10份；緩釋骨架基質(zhì)：120份，即羥丙甲基纖維素k4m100份，羥丙甲基纖維素k100m20份；填充劑：41.5份；潤滑劑：適量；潤濕劑和/或粘合劑：適量。其中，填充劑優(yōu)選蔗糖、乳糖和聚乙烯基吡咯烷酮三者混合；三者比例優(yōu)選蔗糖10份、 乳糖24份、聚乙烯基吡咯烷酮7.5份。其中，90％v/v以上乙醇均可作為粘合劑適用于制備本發(fā)明baricitinib緩釋片劑。當(dāng)本發(fā)明緩釋制劑的制備方法，其步驟如下：a、混合baricitinib、緩釋骨架基質(zhì)；b、再加入制劑藥學(xué)上可接受的輔料制成本發(fā)明緩釋制劑。其中，緩釋制劑主要由下述重量配比的組分組成：主藥：baricitinib10份；緩釋骨架基質(zhì)：110-120份，由羥丙甲基纖維素k4m∶羥丙甲基纖維素k100m＝5∶1組成。如可根據(jù)緩釋膠囊、緩釋片劑、緩釋微丸等劑型的需求添加適宜的賦形劑制成相應(yīng)的緩釋制劑。其中，本發(fā)明緩釋片劑的制備方法是由如下步驟組成：a、混合baricitinib、緩釋骨架基質(zhì)、填充劑；b、加入潤濕劑和/或粘合劑，制軟材，干燥，制粒；c、加入潤滑劑，混合，壓片，即得。其中，緩釋片劑由下述重量配比的組分組成：主藥：baricitinib10份；緩釋骨架基質(zhì)：110-120份，由羥丙甲基纖維素k4m∶羥丙甲基纖維素k100m＝5∶1組成；填充劑：30-45份；潤滑劑：適量；潤濕劑和/或粘合劑：適量。按照上述方法所得的緩釋片劑還可以采用包衣處理等常用的片劑處理方式。本發(fā)明baricitinib緩釋制劑主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風(fēng)、痛經(jīng)等；可用于關(guān)節(jié)扭傷、軟組織損傷、骨折疼痛及術(shù)后疼痛等。應(yīng)用本發(fā)明baricitinib緩釋制劑可實現(xiàn)長效緩釋，血藥濃度峰、谷值減少，血藥濃度更穩(wěn)定，尤其是可滿足在24小時內(nèi)平穩(wěn)釋放，一日僅需服用一次。具體實施方式以下通過對本發(fā)明具體實施方式的描述說明但不限制本發(fā)明。發(fā)明人研制本發(fā)明baricitinib緩釋制劑時，采用以下方法篩選baricitinib緩釋制劑的處方，將各處方制成片劑：a、混合baricitinib、緩釋骨架基質(zhì)、填充劑；b、加入潤濕劑和/或粘合劑，制軟材，干燥，制粒；c、加入潤滑劑，混合，壓片，即得。在上述方法中，制粒是采用40目鍍鋅鐵絲篩制粒，70℃以下干燥，然后40-60目鍍鋅鐵絲篩整粒后加入潤滑劑。一、首先按照上述方法將下述實施例1-8制成緩釋片劑，并參照如下方法測定其釋放度，測定方法如下：照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄xd第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄xc第一法)裝置，以磷酸鹽緩沖液 (ph7.2)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1、4、8、12與16小時分別取溶液5ml，濾過，并同時在操作容器中補充相同溫度、相同體積的磷酸鹽緩沖液(ph7.2)：分別精密量取續(xù)濾液適量，各加磷酸鹽緩沖液(ph7.2)定量稀釋制成每1ml中約含5～10μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄ⅳa)，在260nm波長處分別測定吸收度；另精密稱取在60℃經(jīng)五氧化二磷減壓干燥至恒重的baricitinib對照品適量，加磷酸鹽緩沖液(ph7.2)溶解并定量稀釋成每1ml中約含8μg的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片在不同時間的釋放量。實施例1處方原輔料處方量(g)baricitinib10羥丙基甲基纖維素60乳糖45糊精35硬脂酸鎂0.75工藝：(1)將baricitinib、羥丙甲纖維素、乳糖過篩，備用。(2)配制hpmc溶液適量做為粘合劑，備用。(3)稱取處方量baricitinib、羥丙甲纖維素、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。(4)壓片。(5)包衣：取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。實施例2處方原輔料處方量(g)baricitinib10羥丙基甲基纖維素k4m56蔗糖10乳糖80硬脂酸鎂適量微粉硅膠適量滑石粉適量工藝：(1)將baricitinib、羥丙甲纖維素k4m、乳糖、蔗糖過篩，備用。(2)配制hpmc溶液適量做為粘合劑，備用。(3)稱取處方量baricitinib、羥丙甲纖維素、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂混合均勻。(4)壓片。(5)包衣：取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。實施例3處方：原輔料處方量(g)baricitinib10羥丙基甲基纖維素k4m100羥丙甲基纖維素k100m20蔗糖10乳糖24聚乙烯基吡咯烷酮k307.595％v/v乙醇溶液適量硬脂酸鎂適量微粉硅膠適量滑石粉適量工藝：(1)將baricitinib、羥丙甲纖維素k4m、羥丙甲基纖維素k100m、蔗糖、乳糖過篩，備用。(2)配制95％v/v乙醇溶液適量做為溶媒，備用。(3)稱取處方量baricitinib、羥丙甲纖維素k4m、羥丙甲基纖維素k100m、乳糖混合，加入粘合劑制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂，微粉硅膠、滑石粉混合均勻。(4)壓片。(5)包衣：取處方量的有色薄膜包衣劑配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣鍋內(nèi)，噴霧包裹薄膜衣，干燥即得。實施例4、baricitinib緩釋膠囊及其制備方法處方：原輔料mg/粒蔗糖丸芯(0.5～0.7mm)100份baricitinib10份增塑劑0.5～3.7份緩釋材料110份抗粘劑0～13份上述的緩釋劑是指羥丙甲基纖維素k4m,羥丙甲基纖維素k100m,乙基纖維素(ec)醋酸纖維素、eudragit(丙烯酸樹脂)、乙基纖維素水分散體之一或者它們?nèi)芜x其二或者兩者以上的混合物。增塑劑是指檸檬酸三乙酯，聚乙二醇-4000抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠。緩釋膠囊的制備主要可以分成三步，第一步是將原料通過適當(dāng)?shù)恼澈蟿┱车娇瞻淄栊旧?，制成含藥丸芯。第二步對含藥丸芯包緩釋衣膜，來控制藥物的釋放。第三步膠囊的填充。實施例5原輔料mg/粒蔗糖丸芯(0.5～0.7mm)180baricitinib18粘合劑10尤特奇110滑石粉5工藝：按上述稱取baricitinib，粘合劑所述的粘合劑為羥丙基纖維素，用純化水溶解；取空白丸芯，放置在流化床包衣機中，將溶解后的原料放入液槽中，時時攪拌，開啟機器，調(diào)整參數(shù)，開始包衣，帶溶解后的原料用完后，開始升溫保持物料溫度在40度以上，烘干30分鐘，降溫，出料，關(guān)閉機器；按處方量稱取尤特奇、滑石粉，十二烷基硫酸鈉、純化水，滑石粉配置緩釋包衣層。將含藥微丸，放入流化床包衣機中，將緩釋包衣液放置到供液槽中，調(diào)劑好參數(shù)，開始包衣，保持物料溫度在40度以上，烘干30分鐘，降溫，出料，關(guān)閉機器；將上述包衣后的含藥微丸使用膠囊灌裝機，將含藥微丸放入0#膠囊中；將上述膠囊使用鋁塑泡罩包裝機，包裝成鋁塑板，包裝成品。動物體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)實驗實驗方法如下：實驗分為兩組，每組6只狗；對照組給予口服普通制劑，每日兩次；實驗組給予口服本發(fā)明的緩釋制劑，每日一次；實驗組的藥品規(guī)格是對照組的兩倍。分別在給藥1、2、4、8、12、24小時后，取血清測定baricitinib的血藥濃度，結(jié)果表明：對照組合實驗組在各個時間點的藥時曲線下面積(auc)均無顯著差別。緩釋制劑的體外溶出：時間(小時)12481224釋放度(％)142031445161普通制劑的體外溶出：時間(小時)12481224釋放度(％)810031445161當(dāng)前第1頁12