一種制劑及其制備方法、用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法，以及該制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 中耳炎、外耳道炎、鼻炎及鼻竇炎都是常見(jiàn)的耳鼻喉科疾病。其中，中耳炎（Otitis media)是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓竇及乳突氣房）全部或部分結(jié)構(gòu)的炎性病變，好 發(fā)于兒童。可分為非化膿性及化膿性兩大類。非化膿性者包括分泌性中耳炎、氣壓損傷性 中耳炎（由于飛機(jī)起降壓力變化、潛水水壓增加等導(dǎo)致）；化膿性者有急性和慢性之分。外 耳炎（Otitisexterna)是外耳道感染的炎癥，常因挖耳挖傷、耳朵抓傷或污水進(jìn)入外耳道 后所致。外耳炎會(huì)引起外耳道局部皮膚腫脹并伴隨有疼痛感或壓痛感、外耳搔癢、外耳分泌 物增加。有彌漫性和局限性兩種。鼻炎是由鼻粘膜受刺激或炎癥而產(chǎn)生的癥狀統(tǒng)稱，可分 為過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、急性鼻炎等。鼻炎的癥狀包括鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏，嚴(yán)重可引起 頭痛、頭昏和嗅覺(jué)下降。以上疾病的發(fā)病原因及癥狀簡(jiǎn)述如下：
[0003] 中耳炎通常是由于咽鼓管的周期性開(kāi)放功能發(fā)生障礙導(dǎo)致的。咽鼓管是中耳通氣 引流的唯一通道。主要功能是引導(dǎo)鼻咽部氣體進(jìn)入鼓室，以維持鼓膜兩側(cè)壓力平衡，從而保 證鼓膜的正常振動(dòng)。咽鼓管黏膜與鼻咽部鼓室黏膜相延續(xù)，由假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞組 成，有相當(dāng)多的分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞分泌的稀薄液體（黏液），可使咽鼓管既不完全開(kāi)放，卻 又能在適當(dāng)?shù)臋C(jī)會(huì)，如張口、吞咽、打呵欠或咀嚼時(shí)偶爾開(kāi)放，以此調(diào)節(jié)鼓室內(nèi)壓力，從而保 持鼓室內(nèi)外壓力的平衡。當(dāng)咽鼓管功能發(fā)生障礙時(shí)，一方面鼓膜兩側(cè)壓力失去平衡，另一方 面腔道積液無(wú)法及時(shí)排出，進(jìn)而給患者帶來(lái)極度痛苦。其中耳痛是其早期臨床癥狀，耳聾、 耳鳴、眩暈等癥狀均被耳痛所掩蓋時(shí)，容易被忽視。全身癥狀因患者抵抗力和感染細(xì)菌的毒 力而不同，常有畏寒、發(fā)熱、身不適及食欲不振等。頭痛特點(diǎn)表現(xiàn)為發(fā)病初期劇烈耳痛在先， 然后向患耳同側(cè)的顳頂枕部放射，引起難以忍受的半側(cè)頭痛。如果咽鼓管閉塞還可導(dǎo)致鼓 室壓力降低，外界壓力相對(duì)增高，從而使鼓膜內(nèi)陷而影響聽(tīng)力。
[0004] 國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，在分泌性中耳炎患者的樣本中，代表表面活性物質(zhì)的磷脂含量 比正常對(duì)照組明顯減少，其差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈〇. 01)，證實(shí)了分泌性中耳炎患者的表面 活性物質(zhì)減少主要表現(xiàn)在鼻咽、中耳和咽鼓管局部，迫使咽鼓管的開(kāi)放壓增高、順應(yīng)性成為 可能，從而導(dǎo)致中耳腔積液，積液貯留，發(fā)生分泌性中耳炎。[鼻咽部表面活性物質(zhì)與分泌 性中耳炎關(guān)系的研究.華西醫(yī)大學(xué)報(bào).1999 ;30(3) :310-311]磷脂含量減少在鼻炎患者 中亦有報(bào)道。Γ.ΤLaryngolOtol. 2000Apr:114(4) :254-9.Studyofsurfactantlevel incasesofprimaryatrophicrhinitis.SayedRH1，Abou-ElhamdKE，Abdel-Kader M，SaleemTH.：AnnOtolRhino1LaryngolSuppl.2006Sep； 196:40-4.Surfactantand itsroleinchronicsinusitis.SchlosserRJ.]
[0005]引起外耳炎的原因有多種，其中大多數(shù)是細(xì)菌感染，少數(shù)為真菌感染，以及非感染 性的皮膚疾病導(dǎo)致。罹患外耳炎時(shí)，患者的主訴癥狀為外耳道奇癢、腫脹、疼痛及稠厚、白或 黃色的滲出液。假如滲出液阻塞耳道，則會(huì)出現(xiàn)部分聽(tīng)力喪失。
[0006] 在正常生理?xiàng)l件下，鼻腔黏膜產(chǎn)生的黏液，可以黏附如灰塵、花粉、粉塵、以及如細(xì) 菌和病毒的微生物等物質(zhì)。黏液可從鼻前部流出或咽喉后部流下。當(dāng)鼻粘膜受刺激或炎癥 時(shí)，黏液產(chǎn)生過(guò)量，無(wú)法及時(shí)清除導(dǎo)致鼻塞、多涕，發(fā)癢，打噴嚏。
[0007] 正常副鼻竇（Paranasalsinuses)為鼻腔周圍盧頁(yè)面骨中的含氣空腔，共四對(duì)：上 頜竇、額竇、篩竇及蝶竇，它們的內(nèi)壁上皆襯有粘膜，它們各有一定部位，形狀及出口。罹患 鼻竇炎時(shí)，患者的黏膜充血、腫脹，鼻腔內(nèi)有大量黏膿或膿性鼻涕，造成嚴(yán)重的鼻塞、膿涕、 頭痛、頭昏和嗅覺(jué)下降。
[0008] 下呼吸道炎癥主要包括：支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等，主要癥狀 為咳嗽、咳痰、氣喘、胸痛、發(fā)熱等。目前臨床治療多為抗生素、鎮(zhèn)咳祛痰藥物。
[0009] 鼻干癥是以鼻腔干燥為主要表現(xiàn)的鼻部疾患。西醫(yī)學(xué)的干燥性鼻炎是以鼻黏膜干 燥、鼻分泌物減少為主要表現(xiàn)的鼻腔慢性炎性疾患。癥狀為鼻內(nèi)發(fā)干，鼻腔分泌物減少，鼻 內(nèi)有刺癢感或異物感，經(jīng)常引起噴嚏，灼熱感，常誘使患者挖鼻，引起小量鼻出血，嗅覺(jué)一般 不減退。鼻中隔前下區(qū)黏膜常糜爛，可有小片薄痂附著，去之常出血。病因尚不甚明確，多 認(rèn)為與工作環(huán)境及外界氣候有關(guān)，維生素缺乏、貧血、大量吸煙、喝酒可致鼻黏膜改變，引發(fā) 本病。本病的治療，局部可鼻內(nèi)滴用潤(rùn)滑藥液，全身可補(bǔ)充維生素A、維生素B2、維生素C、維 生素E等增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。
[0010] 干眼癥是指任何原因造成的淚液質(zhì)或量異?；騽?dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下 降，并伴有眼部不適和（或）眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。又稱角結(jié)膜干燥癥。常 見(jiàn)之癥狀包括眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風(fēng)、畏光、對(duì) 外界刺激很敏感；有時(shí)眼睛太干，基本淚液不足，反而刺激反射性淚液分泌，而造成常常流 淚；較嚴(yán)重者眼睛會(huì)紅腫、充血、角質(zhì)化、角膜上皮破皮而有絲狀物黏附，這種損傷日久則可 造成角結(jié)膜病變，并會(huì)影響視力。
[0011] 淚膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)、黏蛋白、電解質(zhì)和水組成。脂質(zhì)層的成分主要來(lái)源于瞼 板腺，瞬目（眨眼）時(shí)，脂質(zhì)被眼瞼壓縮聚集于下方角膜的水液層上，呈水平帶狀分布，瞬 目（眨眼）結(jié)束時(shí)，脂質(zhì)以快于眼瞼癥睜開(kāi)的速度迅速平鋪于水液層，使水液層不直接暴 露于空氣中，減少了淚液的蒸發(fā)。目前文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致干眼的最常見(jiàn)原因是瞼板腺功能障礙 (MeibomianGlandDysfunction,MGD) ,MGD可影響淚膜的功能，導(dǎo)致干眼?！窼urvOphthalm ol. 2007.Tu1-Aur(4) :369-74.TheCorrelationBetweentheTearFilmLipidLayerand DryEyeDisease,FoulksGN:中華眼科雜志.2012年3月48 (3) : 282-5.淚液脂質(zhì)層異常 與干眼的臨床研究進(jìn)展，肖辛野，劉祖國(guó).]
[0012] 目前干眼癥的治療手段主要包括人工淚液、抑制炎癥、促進(jìn)淚液分泌等，其中人工 淚液是最常用、患者最容易接受的治療方式。市售的人工淚液有l(wèi)iposic(美國(guó)Bausch- Lomb公司）主要成分為1 %中鏈甘油三酯、0. 2%卡波姆980、山梨醇、氫氧化鈉等，防腐劑為 0.01 %西曲溴銨；RefreshDryEyeTherapy(前身RefreshEndura，美國(guó)Allergan公司） 主要成分為1%聚山梨酯80、1%甘油、卡波姆、蓖麻油、甘露醇、氫氧化鈉等。
[0013] 口干癥是口腔內(nèi)唾液缺乏所引起的一種癥狀。唾液的產(chǎn)生和分泌受全身、局部、外 界和自身各因素的影響。由于唾液分泌減少，患者感到口腔干燥，有異物感、燒灼感，在咀嚼 食物，特別是較干燥的食物時(shí)，不能形成食團(tuán)而影響吞咽。唾液分泌量少，對(duì)牙齒和口腔粘 膜的沖刷作用也小，使口腔自潔作用變差。因而，口干癥患者的患齲率較高。多數(shù)口干癥患 者的味覺(jué)也受到影響，不能有效地刺激食欲，而且會(huì)影響整個(gè)消化系統(tǒng)的功能。
[0014]目前口干癥的治療包括病因治療和對(duì)癥治療。對(duì)因治療在明確病因的情況下是最 有效的，如藥物性口干，通過(guò)調(diào)整藥物及其劑量，可緩解口干。對(duì)唾液消耗增加而產(chǎn)生的口 干，可通過(guò)消除張口呼吸等原因來(lái)解決。如果是由于唾液腺實(shí)質(zhì)破壞所引起的口干，如頭頸 部惡性腫瘤放療后、舍格倫綜合征，目前主要通過(guò)對(duì)癥治療來(lái)緩解口干，減少并發(fā)癥。
[0015]通過(guò)以上描述，我們可以看到：這些疾病的共同特點(diǎn)是腔道（耳或鼻）由于感染或 炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腔道黏膜所分泌的液體增加，無(wú)法及時(shí)排出，而造成腔道阻塞，進(jìn)而產(chǎn)生耳 塞、鼻塞、疼痛、咳嗽等不適癥狀。或者是由相應(yīng)部位的分泌物（鼻分泌物、淚膜、唾液）減 少或穩(wěn)定性下降所導(dǎo)致的眼干、口干、鼻干、氣喘等不適癥狀。
[0016]目前，在臨床治療中，多使用抗生素、類固醇激素及手術(shù)治療。但是在這些治療方 法中，除了手術(shù)之外，都不能在短時(shí)間（分鐘一小時(shí)）內(nèi)，迅速緩解患者的耳塞、鼻塞、疼痛、 咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀。因此，目前亟需一種可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解患者 的耳塞、鼻塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解患者的耳塞、鼻 塞、疼痛、咳嗽、氣喘、眼干、口干和鼻干等不適癥狀的產(chǎn)品的制劑。
[0018]本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案如下：
[0019]提供一種制劑，包括容器及容納于所述容器內(nèi)的液體制劑組合物，，所述液體制劑 組合物為乳濁液，所述液體制劑組合物包括溶劑以及分布于溶劑中的含有表面活性劑的液 滴；所述液滴的體積平均粒徑為100μm以下；所述液體制劑組合物的表面張力小于60mN/ m，所述液體制劑組合物的zeta電位的絕對(duì)值為15mV以上；所述容器為噴霧器或滴液器。
[0020] 在過(guò)去十幾年間，人們?cè)噲D利用表面活性劑解決中耳炎、鼻炎等問(wèn)題，然而在 技術(shù)和應(yīng)用方面存在著各種各樣的問(wèn)題，例如，利用人工合成表面活性劑為組分制備的洗 鼻液產(chǎn)品，雖然可以幫助患者清除鼻腔黏液，降低鼻塞癥狀，但是產(chǎn)品所含組分的毒副作用 造成患者的嗅覺(jué)喪失，后果嚴(yán)重；Jang等研究報(bào)道了霧化的肺表面活性劑在豚鼠中耳炎模 型的作用，[Efficacyoftransnasalnebulizedsurfactantonexperimentalotitis mediawitheffusioninguineapig.IntJPediatrOtorhinolaryngol. 2010.Tan： 74 (1) : 71 -4]，但霧化裝置復(fù)雜，使用不便。Chandrasekhar等報(bào)道了表面活性劑氣霧劑 用于中耳炎治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[Otitismedia:treatmentwithintranasalaerosolized surfactant.Laryngoscope. 2004Mar; 114 (3) :472-85.]，然而這種制劑不但需要使用拋射 劑，而且活性組分是以固態(tài)形式存在，為達(dá)到療效，必須先在目標(biāo)部位濕潤(rùn)附著，因此增加 起效時(shí)間，同時(shí)拋射劑對(duì)已經(jīng)有局部炎癥反應(yīng)的鼻腔可能造成刺激和傷害。此外，文中描述 的氣霧劑產(chǎn)品需要特殊壓力罐裝生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)成本昂貴，使用不便。
[0021] 當(dāng)本發(fā)明提供的液體制劑組合物施用于咽鼓管粘膜處時(shí)，表面活性劑與中耳積液 表面接觸。由于液體制劑組合物的表面張力（小于60mN/m)較低，可快速降低咽鼓管粘膜處 滲出液的表面張力，使咽鼓管更容易打開(kāi)，同時(shí)，液體制劑組合物付著在腔道黏膜上，產(chǎn)生 潤(rùn)滑作用，因此中耳積液得以順利流出。積液的消除，可降低耳壓，消除耳鳴、頭痛癥狀；同 時(shí)降低感染幾率，促進(jìn)炎癥消除，促進(jìn)痊愈。對(duì)于外耳道膿液，液體制劑組合物一方面通過(guò) 降低膿液的表面張力，另一方面附著在外耳道黏膜上，產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，促使膿液順利流出， 減輕耳塞，耳脹癥狀?；谕瑯幼饔脵C(jī)理，液體制劑組合物可以附著在鼻腔黏膜表面，促進(jìn) 鼻腔黏液清除，減輕鼻塞癥狀。
[0022] 眾所周知，咽鼓管的一端由前壁進(jìn)入鼓室，另一端則進(jìn)入鼻咽部，其位置非常隱 蔽，不利于治療。本發(fā)明提供的液體制劑組合物可通過(guò)噴霧器以噴霧劑的形式進(jìn)行施用，使 制劑能有效到達(dá)咽鼓管、鼻腔、副鼻竇等目標(biāo)部位從而發(fā)揮療效，也可以以滴耳液和滴鼻液 的形式施用于外耳道和鼻腔。
[0023] 本發(fā)明用于下呼吸道炎癥的治療主要是表面活性劑可以通過(guò)噴霧器形式達(dá)到氣 管，潤(rùn)濕氣管，降低疾病對(duì)氣管粘膜的刺激，稀釋痰液，利于痰液咳出，降低肺表面張力，緩 解氣喘，采用天然表面活性劑卵磷脂的制劑既可以潤(rùn)濕氣管，降低肺表面張力，又可以修復(fù) 破損的黏膜。
[0024] 本發(fā)明用于鼻干癥（或干燥性鼻炎）的治療主要是表面活性劑可以通過(guò)噴霧器或 滴鼻液形式有效達(dá)到鼻腔，降低鼻腔和黏液的表面張力，補(bǔ)充缺失的液體，采用天然表面活 性劑卵磷脂制備的制劑既可以濕潤(rùn)鼻腔，又可以修復(fù)破損黏膜。
[0025] 本發(fā)明用于干眼癥的治療，主要是利用表面活性劑降低表面張力的性質(zhì)，增加淚 液脂質(zhì)層的厚度，有利于保持淚膜穩(wěn)定，延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，減少淚液蒸發(fā)，保持眼表淚液 含量。采用天然表面活性劑卵磷脂制備的制劑可以補(bǔ)充淚液脂質(zhì)層中卵磷脂的缺失。
[0026] 有研究結(jié)果顯示，口干癥患者的口腔唾液表面張力明顯高于正常人 iSleep,Vol. 31,No. 3, 2008.UpperAirwaySurfaceTensionbutnotUpperAirway CollapsibilityisElevatedinPrimarySjogren'sSyndrome.CassieJ.Hilditch,R. DougMcEvoy,etc.]。本發(fā)明中的表面活性劑可以降低口干癥患者口腔唾液的表面張力，同 時(shí)本發(fā)明可以補(bǔ)充唾液液體，緩解口干癥狀。
[0027] 與氣霧劑和霧化療法相比，噴霧劑無(wú)需利用拋射劑及復(fù)雜的霧化裝置，僅通過(guò)鼻 用噴霧裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動(dòng)力使制劑產(chǎn)生霧滴，并噴出的一種水型噴霧劑。其優(yōu)點(diǎn) 是噴出的霧滴較細(xì)，在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流