本發(fā)明涉及一種銀杏內(nèi)酯滴丸及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

銀杏內(nèi)酯屬于萜類化合物，主要包括銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c、銀杏內(nèi)酯m、銀杏內(nèi)酯j及白果內(nèi)酯等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)具體如下式所示。

科學(xué)研究表明，銀杏內(nèi)酯是天然的血小板活化因子(paf)受體拮抗劑，具有擴(kuò)張冠狀血管、改善腦循環(huán)、抑制血小板聚集、防止動(dòng)脈粥樣硬化、拮抗血管通透性增加、緩解支氣管收縮等藥理作用，對心、腦缺血損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，可抗衰老、抗休克、抗過敏、抗菌抗炎、抗腫瘤、抗器官移植中的排斥作用，對肝、腎損傷也有一定療效，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

現(xiàn)有的銀杏內(nèi)酯制劑中，以注射制劑和口服片劑居多，近年來也出現(xiàn)了銀杏內(nèi)酯滴丸劑。例如，cn101422456a公開了一種主要包含銀杏內(nèi)酯a、b、k的銀杏內(nèi)酯組合物滴丸及其制備方法和質(zhì)量檢測方法；cn1813715a提供了一種活性成分為銀杏內(nèi)酯b的滴丸及其制備方法。由于銀杏內(nèi)酯為水難溶性藥物，將其分散于基質(zhì)中制成滴丸，可提高其溶解度、溶出速度及生物利用度，同時(shí)具有藥物穩(wěn)定性高、不易水解氧化、使用攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)。然而，滴丸制劑存在的主要缺陷之一是老化現(xiàn)象，即長時(shí)間貯存后，出現(xiàn)硬度變大、析出結(jié)晶或結(jié)晶粗化、主藥溶出度降低等情況。因此，如何調(diào)整制劑處方、優(yōu)化制備工藝，以解決銀杏內(nèi)酯滴丸的老化問題，成為了一個(gè)亟待 解決的難題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏內(nèi)酯滴丸及其制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中銀杏內(nèi)酯滴丸的老化問題。

本發(fā)明提供了一種銀杏內(nèi)酯滴丸，它是包含下述重量配比的原輔料制備而成：銀杏內(nèi)酯10份、基質(zhì)20～40份、崩解劑2～6份。

所述的銀杏內(nèi)酯滴丸還包含表面活性劑0～2份。

進(jìn)一步的，所述基質(zhì)選自聚乙二醇3350(peg3350)、聚乙二醇4000(peg4000)、聚乙二醇6000(peg6000)、聚乙二醇8000(peg8000)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、氫化植物油、蟲蠟、單硬脂酸甘油酯或明膠中的一種或幾種；所述表面活性劑選自聚山梨酯-80、卵磷脂或卡波姆中的一種或幾種；所述崩解劑為羧甲基纖維素鈉(cmc-na)。

優(yōu)選的，所述基質(zhì)為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000重量比為1:1的混合物。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的銀杏內(nèi)酯滴丸是由下述重量配比的原輔料制備而成：銀杏內(nèi)酯10份、聚乙二醇4000與聚乙二醇6000重量比為1:1的混合物35份、羧甲基纖維素鈉5份、聚山梨酯-801份。

其中，所述銀杏內(nèi)酯包含銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c和白果內(nèi)酯，其總量占銀杏內(nèi)酯質(zhì)量百分比為80％-99％。

所述銀杏內(nèi)酯還包含質(zhì)量百分比小于2％的銀杏內(nèi)酯j、質(zhì)量百分比小于1％的銀杏酸。

進(jìn)一步的，所述銀杏內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c、銀杏內(nèi)酯j和白果內(nèi)酯的總量大于50％w/w。

進(jìn)一步的，所述銀杏內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c、銀杏內(nèi)酯j和白果內(nèi)酯的總量大于65％w/w。

進(jìn)一步的，所述銀杏內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c、銀杏內(nèi)酯j和白果內(nèi)酯的總量大于98％w/w。

優(yōu)選的，所述銀杏內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b、銀杏內(nèi)酯c的總量與白果內(nèi)酯的重量配比為1:1，其中，銀杏內(nèi)酯a20～25份、銀杏內(nèi)酯b10～25份、銀杏內(nèi)酯c5～20份。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述銀杏內(nèi)酯包含下述質(zhì)量百分比的組分：銀杏內(nèi)酯a20.0％～45.0％、銀杏內(nèi)酯b10.0％～30.0％、銀杏內(nèi)酯c5.0％～15.0％、白果內(nèi)酯 25％-50％、銀杏內(nèi)酯j0～2％。

本發(fā)明提供了一種所述銀杏內(nèi)酯滴丸的制備方法，包括如下步驟：

a、將銀杏內(nèi)酯粉碎，過100-200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；

b、將基質(zhì)、表面活性劑、崩解劑混合，加熱至熔融，在80-100℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將該混懸藥料經(jīng)滴頭滴入到10-15℃的冷凝液中冷卻，成型即得。

進(jìn)一步的，所述的冷凝液為液態(tài)石蠟和/或植物油。

本發(fā)明提供了一種銀杏內(nèi)酯滴丸及其制備方法。加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制劑處方加入崩解劑cmc-na后，制得的滴丸經(jīng)過6個(gè)月后，體外溶出度、溶散時(shí)限均未出現(xiàn)明顯變化，表明本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸穩(wěn)定性佳、能有效地避免老化問題。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。

以下使用的銀杏內(nèi)酯，按干燥品重量百分比計(jì)算，含白果內(nèi)酯(c15h18o8)32.0％～50.0％、銀杏內(nèi)酯a(c20h24o9)20.0％～35.0％、銀杏內(nèi)酯b(c20h24o10)12.0％～28.0％、含銀杏內(nèi)酯c(c20h24o11)5.0％～15.0％、銀杏內(nèi)酯j(c20h24o11)小于10.0％，且含萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯a、銀杏內(nèi)酯b和銀杏內(nèi)酯c的總量計(jì)，不得少于90.0％。

實(shí)施例1本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過100目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取3.0kg的peg4000，加入0.2kg的聚山梨酯-80，再加入0.2kg的cmc-na，加熱至熔融，在80℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到10℃的液態(tài)石蠟中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸44mg。

實(shí)施例2本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過150目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取4kg的peg6000，加入0.6kg的cmc-na，加熱至熔融，在100℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的植物油中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸56mg。

實(shí)施例3本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取1.5kg的peg4000和1.5kg的peg6000組合而成的混合物，加入0.2kg的卡波姆，再加入0.5kg的cmc-na，加熱至熔融，在95℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的液態(tài)石蠟中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸46mg。

實(shí)施例4本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取3.5kg的peg4000與peg6000按1:1的比例組成的混合物，加入0.1kg的聚山梨酯-80，再加入0.5kg的cmc-na，加熱至熔融，在95℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的液態(tài)石蠟中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸51mg。

實(shí)施例5本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過100-200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取2kg的硬脂酸，加入0.2kg的卵磷脂，再加入0.5kg的cmc-na，加熱至熔融，在95℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的植物油中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸36mg。

實(shí)施例6本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸的制備

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過100-200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取3.0kg硬脂酸，加入0.2kg的卵磷脂，再加入0.5kg的cmc-na，加熱至熔融，在95℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的植物油中冷卻，成型，得10萬粒滴丸， 每丸重46mg。

以下通過對比例及加速試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。

對比例1未加崩解劑制備銀杏內(nèi)酯滴丸

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過200目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取3.5kg的peg4000與peg6000按1:1的比例組成的混合物，加入0.1kg的聚山梨酯-80，加熱至熔融，在95℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到15℃的液態(tài)石蠟中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸50mg。

對比例2采用其他崩解劑制備銀杏內(nèi)酯滴丸

處方：

制備工藝：取銀杏內(nèi)酯1.0kg，將銀杏內(nèi)酯粉碎過100目篩網(wǎng)，得銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，備用；取2.5kg的peg4000，加入0.3kg的聚山梨酯-80，再加入0.2kg的cms-na，加熱至熔融，在80℃保溫狀態(tài)下加入銀杏內(nèi)酯細(xì)粉，攪拌使其混懸，再將藥料經(jīng)滴頭滴入到10℃的液態(tài)石蠟中冷卻，成型，得10萬粒滴丸，每丸重40mg。

實(shí)驗(yàn)例1滴丸質(zhì)量評價(jià)

參照中國藥典2015年版附錄滴丸制劑項(xiàng)下的要求，對各樣品進(jìn)行檢查，檢查項(xiàng)分別為外觀(淡黃色至棕褐色半透明小丸)，硬度(kn，千牛)，滴丸圓整度(從0至10評分，10為最圓整，0為最不圓整)，滴丸拖尾情況(從0至10評分，10為最優(yōu)，0為最差)，溶散時(shí)限(min),體外溶出度15min(x﹥75.0％)指標(biāo)進(jìn)行檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1：滴丸質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：對比例1未加崩解劑，制備的銀杏內(nèi)酯滴丸與添加崩解劑cmc-na的實(shí)施例1～6相比，溶散時(shí)限延長、15min體外溶出度降低，崩解明顯偏慢。對比例2采用其他崩解劑如cms-na制備銀杏內(nèi)酯滴丸，加熱溶融后cms-na不易分散，滴制速度變慢。而根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1～6制備的銀杏內(nèi)酯滴丸，溶散時(shí)限在9min以內(nèi)，15min體外溶出度均能達(dá)到90％以上，尤其是根據(jù)實(shí)施例4制備的滴丸，15min體外溶出度達(dá)96％，為最優(yōu)制劑處方。

實(shí)驗(yàn)例2加速試驗(yàn)

將本發(fā)明制得的銀杏內(nèi)酯滴丸與未加崩解劑制得的銀杏內(nèi)酯滴丸進(jìn)行加速試驗(yàn)(40℃±2℃，相對濕度75％±5％)，分別檢測第0、1、2、3、6個(gè)月滴丸外觀(淡黃色至棕褐色半透明小丸)，硬度(kn)，滴丸圓整度(從0至10評分，10為最圓整，0為最不圓整)，滴丸拖尾情況(從0至10評分，10為最優(yōu)，0為最差)，崩解時(shí)限(min),體外溶出度15min(x﹥75.0％)。測得的數(shù)據(jù)如下：

表1：0月滴丸質(zhì)量情況

表2：放置1個(gè)月滴丸質(zhì)量情況

表3：放置2個(gè)月滴丸質(zhì)量情況

表4：放置3個(gè)月滴丸質(zhì)量情況

表5：放置6個(gè)月滴丸質(zhì)量情況

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：對比例1制劑處方中未加入崩解劑，其制得的銀杏內(nèi)酯滴丸經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月后，15min體外溶出度由72％降低至62％，溶出度降低明 顯，表明該滴丸出現(xiàn)了明顯的老化現(xiàn)象。對比例2采用其他崩解劑如cms-na，經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月后，15min體外溶出度由92％降低至80％，滴丸同樣出現(xiàn)了老化現(xiàn)象。而根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1～6制劑處方加入崩解劑cmc-na后，制得的滴丸在同樣條件下經(jīng)過加速實(shí)驗(yàn)，體外溶出度、溶散時(shí)限均未出現(xiàn)明顯變化，表明本發(fā)明銀杏內(nèi)酯滴丸穩(wěn)定性佳、能有效地避免老化問題。

其中，尤其是根據(jù)實(shí)施例4制備的銀杏內(nèi)酯滴丸，經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)2個(gè)月后，15min體外溶出度穩(wěn)定在96％，未出現(xiàn)老化現(xiàn)象；經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)3個(gè)月后，15min體外溶出度為94％，未出現(xiàn)明顯的下降，穩(wěn)定性佳；即使延長加速實(shí)驗(yàn)時(shí)間至6個(gè)月，15min體外溶出度仍能保持在88％，表明該滴丸制劑穩(wěn)定性良好。