本發(fā)明屬于動(dòng)物藥品的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種治療畜禽體內(nèi)呼吸道感染的藥物，更具體地，涉及一種替米考星緩釋腸溶粉及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

20世紀(jì)80年代，英國(guó)elanco公司以泰樂(lè)菌素的水解產(chǎn)物為前體合成了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)廣譜抗生素替米考星。替米考星為動(dòng)物專(zhuān)用抗生素，目前已在包括我國(guó)的多個(gè)國(guó)家上市，主要用于治療治療豬、牛、山羊、綿羊、肉雞、火雞等動(dòng)物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是針對(duì)畜禽的呼吸道感染。替米考星具有較高的的抗菌活性和特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征，使其對(duì)所有的革蘭氏陽(yáng)性菌、部分革蘭氏陰性菌、螺旋體、支原體等均較為敏感，能產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制效果，特別是對(duì)胸膜肺炎放線(xiàn)桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和畜禽支原體等。是一種動(dòng)物常用的抗菌及促生長(zhǎng)藥物。

替米考星口服毒性低，急性毒性試驗(yàn)表明，小鼠經(jīng)口喂服的半數(shù)致死量（ld50）大于800mg/kg，但非腸道給藥時(shí)毒性較大，靜注或肌注7.5~30mg/kg的替米考星可引起多種動(dòng)物死亡。替米考星經(jīng)肌內(nèi)注射時(shí)可產(chǎn)生局部刺激作用。對(duì)動(dòng)物的毒性作用主要體現(xiàn)在心血管系統(tǒng)，可引起心動(dòng)過(guò)速、收縮力減弱等。在給的犬靜脈注射替米考星后，使竇性節(jié)律明顯加快，心肌收縮力減弱，動(dòng)脈壓下降。有報(bào)道顯示，替米考星中有一種快速耗竭細(xì)胞內(nèi)韓離子的物質(zhì)，干擾通過(guò)鈣離子通道，造成負(fù)性肌力作用。替米考星的毒性作用除直接作用于心臟細(xì)胞外，還促進(jìn)腎上腺素的釋放，從而有助于血壓升高。豬肌內(nèi)注射替米考星時(shí)，10mg/1kg可引起呼吸加快、嘔吐和驚厥，20mg/kg劑量則可引起大部分試驗(yàn)豬的死亡。所以替米考星供內(nèi)服和皮下注射。

替米考星不易溶于水，一般通過(guò)拌料給藥預(yù)防和治療畜禽疾病。但替米考星原料本身適口性差，味道苦，且對(duì)胃黏膜具有刺激性，動(dòng)物厭食，嚴(yán)重制約了其在畜禽疾病預(yù)防和治療上的應(yīng)用。替米考星藥動(dòng)學(xué)特征為吸收迅速，具有良好的組織穿透力，若劑量控制不嚴(yán)格或錯(cuò)誤投喂，瞬時(shí)血藥濃度可能會(huì)超出安全范圍，引發(fā)畜禽心臟毒性。

因此，急需一種能夠掩蓋替米考星苦味，改善其適口性，并控制替米考星藥物成分穿過(guò)胃環(huán)境，使其在腸道中緩慢釋放，防止突釋?zhuān)瑴p緩藥物的釋放和吸收，同時(shí)維持有效血藥濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，減少給藥量與給藥次數(shù)，提高預(yù)防和治療畜禽疾病的效果，減少養(yǎng)殖成本與工作量并提高生產(chǎn)用藥安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有替米考星制劑適口性差、耐酸性弱、在畜禽體內(nèi)釋放速度太快的技術(shù)不足，提供一種通過(guò)耐酸環(huán)境，實(shí)現(xiàn)腸道緩慢釋放，且掩味效果好的替米考星緩釋腸溶粉。

本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供上述替米考星緩釋腸溶粉的制備方法。

本發(fā)明還一要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供上述替米考星緩釋腸溶粉在治療畜禽呼吸道疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

提供一種替米考星緩釋腸溶粉，其特征在于，包括以下質(zhì)量百分比的各組分：替米考星5～40％；疏水性載體10～50％；腸溶性材料20～60％；

其中，所述疏水性載體為膽固醇、棕櫚酸甘油酯或蓖麻油蠟中的一種或幾種；

所述腸溶性材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯或ⅱ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述替米考星原料所占質(zhì)量百分比為5％、10％、20％、30％或40％。

優(yōu)選地，所述疏水性載體的質(zhì)量百分比為10％、20％、30％、40％或50％。

優(yōu)選地，所述腸溶性材料的質(zhì)量百分比為為20％、30％、40％、50％或60％。

提供上述替米考星緩釋腸溶粉的制備方法，包括以下步驟：

s1.按照比例稱(chēng)取疏水性載體，加熱融化，混合均勻，得混合物a；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物a中，攪拌均勻，得混合物b；

s3.將腸溶性材料加入到步驟s2所述混合物b中，攪拌均勻，得混合物c；

s4.將步驟s3所述混合物c霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀；

s5.將步驟s4所述粉粒過(guò)篩，收集粒徑在40目以下的粉粒；

優(yōu)選地，步驟s1所述加熱融化溫度為80～135℃。

優(yōu)選地，步驟s3所述攪拌的溫度為40～90℃。

優(yōu)選地，步驟s4所述流化床噴霧液滴的線(xiàn)速度在55～135米/秒。

優(yōu)選地，步驟s4所得粉粒粒徑為40～200目。

提供上述替米考星緩釋腸溶粉在治療畜禽呼吸道疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉所選輔料在畜禽體內(nèi)耐受強(qiáng)酸性環(huán)境，在弱酸或中性環(huán)境中易于溶出，有利于藥物通過(guò)動(dòng)物胃環(huán)境，并保證在腸道內(nèi)釋放，在排出腸道前全部釋放，提高生物利用率；

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉能很好地掩蓋了藥物本身的苦味，減少了對(duì)胃黏膜的刺激性，較好的解決了藥物適口性問(wèn)題，科學(xué)的確定疏水性載體和腸溶性材料等的配伍比例，成功實(shí)現(xiàn)了替米考星通過(guò)胃環(huán)境，在腸道內(nèi)緩慢釋放，同時(shí)防止藥物在胃內(nèi)過(guò)早釋放，進(jìn)一步增強(qiáng)替米考星的藥物治療效果；

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉在臨床混飼給藥時(shí)，不會(huì)造成畜禽瞬時(shí)血藥濃度過(guò)高，以至心臟毒性反應(yīng)。本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉，用藥方便，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比能減少給藥次數(shù)，節(jié)約勞動(dòng)及經(jīng)濟(jì)成本，降低給藥風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用更安全，適合農(nóng)戶(hù)自用或集約化大型企業(yè)使用；

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉，在畜禽采食后，藥物在腸道釋放緩慢，防止突釋?zhuān)瑴p緩藥物吸收的同時(shí)可長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度滿(mǎn)足臨床治療要求，臨床治療預(yù)防效果更好，安全性更高。

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉相比于傳統(tǒng)預(yù)混劑生產(chǎn)工藝，本發(fā)明輔料價(jià)廉、易得，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)使用。

本發(fā)明所述替米考星緩釋腸溶粉制劑的制備方法工藝簡(jiǎn)單，原材料成本價(jià)格低廉，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；其制備的替米考星緩釋腸溶粉制劑外觀(guān)呈淡黃色或黃色，粉末或球形細(xì)小顆粒，粒徑大小為40至200目，流動(dòng)性和分散性較好，更有利于與飼料混合均勻。且本發(fā)所述替米考星緩釋腸溶粉制劑的制備方法可避免產(chǎn)生粉塵和靜電，防止批次間的污染，避免生產(chǎn)安全隱患。

附圖說(shuō)明

圖1不同釋放介質(zhì)下20%替米考星緩釋腸溶粉累積釋放曲線(xiàn)圖。

圖2不同釋放介質(zhì)下20%替米考星預(yù)混劑累積釋放曲線(xiàn)圖。

圖3不同實(shí)施例20%替米考星緩釋腸溶粉在ph1.2釋放介質(zhì)累積釋放曲線(xiàn)圖。

圖4不同實(shí)施例20%替米考星緩釋腸溶粉在ph4.4釋放介質(zhì)累積釋放曲線(xiàn)圖。

圖5不同實(shí)施例20%替米考星緩釋腸溶粉在ph6.8釋放介質(zhì)累積釋放曲線(xiàn)圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合說(shuō)明書(shū)附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定，僅為示例性說(shuō)明。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。

實(shí)施例1

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取膽固醇35%、替米考星原料5%、醋酸纖維素酞酸酯60%，膽固醇80℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將醋酸纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，45℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為28℃，線(xiàn)速度55米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到5%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為100目；

實(shí)施例2

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取棕櫚酸甘油酯30%、替米考星原料10%、羥丙甲纖維素酞酸酯60%，棕櫚酸甘油酯80℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將羥丙甲纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，45℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為15℃，線(xiàn)速度75米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到10%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為200目；

實(shí)施例3

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取蓖麻油蠟25%、替米考星原料20%、ⅱ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂55%，蓖麻油蠟100℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將ⅱ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂加入到步驟s2所述混合物中，85℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為25℃，線(xiàn)速度95米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為120目；

實(shí)施例4

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取膽固醇30%、替米考星原料20%、羥丙甲纖維素酞酸酯50%，蓖麻油蠟110℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將羥丙甲纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為13℃，線(xiàn)速度115米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

實(shí)施例5

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取蓖麻油蠟22%、替米考星原料20%、醋酸纖維素酞酸酯58%，蓖麻油蠟100℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將醋酸纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，60℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為10℃，線(xiàn)速度105米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為80目；

實(shí)施例6

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取棕櫚酸甘油酯30%、替米考星原料30%、ⅱ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂40%，棕櫚酸甘油酯90℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將ⅱ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為10℃，線(xiàn)速度105米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到30%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

實(shí)施例7

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取棕櫚酸甘油酯30%、替米考星原料40%、醋酸纖維素酞酸酯30%，棕櫚酸甘油酯135℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將醋酸纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，85℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為17℃，線(xiàn)速度125米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到40%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為50目；

對(duì)比實(shí)施例1

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取硬脂酸30%、替米考星原料20%、羥丙甲纖維素酞酸酯50%，硬脂酸110℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將羥丙甲纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為13℃，線(xiàn)速度115米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

對(duì)比實(shí)施例1

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取硬脂酸30%、替米考星原料20%、羥丙甲纖維素酞酸酯50%，硬脂酸110℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將羥丙甲纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為13℃，線(xiàn)速度115米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

對(duì)比實(shí)施例2

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取硬脂酸甘油酯30%、替米考星原料20%、羥丙甲纖維素酞酸酯50%，硬脂酸甘油酯110℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將羥丙甲纖維素酞酸酯加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為13℃，線(xiàn)速度115米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

對(duì)比實(shí)施例3

按照以下步驟制備替米考星緩釋腸溶粉：

s1.按照比例稱(chēng)取硬脂酸甘油酯30%、替米考星原料20%、聚丙烯樹(shù)脂50%，硬脂酸甘油酯110℃加熱融化，混合均勻，得混合物；

s2.將替米考星原料加入到步驟s1所述混合物中，攪拌均勻，得混合物；

s3.將聚丙烯樹(shù)脂加入到步驟s2所述混合物中，75℃度下攪拌均勻，得混合物；

s4.將步驟s3所述混合物霧化，經(jīng)流化床冷卻制成粉粒狀，流化空氣溫度為13℃，線(xiàn)速度115米/秒；

s5.將步驟s4所述粉粒冷卻，過(guò)篩，收集得到20%替米考星緩釋腸溶粉，粒徑約為60目；

實(shí)施例8替米考星緩釋腸溶粉體外釋放度試驗(yàn)

未免贅述，本實(shí)施例參照現(xiàn)有常規(guī)20%替米考星預(yù)混劑選擇本發(fā)明20%替米考星緩釋腸溶粉體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明，并不因此限定本發(fā)明緩釋腸溶粉范圍。

1、供試藥品：20%替米考星緩釋腸溶粉（以實(shí)施例4制得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明）、市售20%替米考星預(yù)混劑。

2、試驗(yàn)方法：按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》（2010年版）溶出度測(cè)定法第一法（籃法），精密稱(chēng)取20%替米考星緩釋腸溶粉和20%替米考星預(yù)混劑各1g，將藥物裝入溶出儀轉(zhuǎn)藍(lán)內(nèi)，參考《美國(guó)藥典》和《日本藥典》在900ml不同ph釋放介質(zhì)（ph=1.2鹽酸、ph=4.1醋酸緩沖鹽、ph=6.8磷酸緩沖鹽、水）條件下，恒溫37℃±0.5℃，以100r/min轉(zhuǎn)動(dòng)轉(zhuǎn)藍(lán)。20%替米考星緩釋腸溶粉分別在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h取樣5ml，同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加5ml新鮮的釋放介質(zhì)；20%替米考星預(yù)混劑分別在5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣5ml，同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加5ml新鮮的釋放介質(zhì)。取出的樣品過(guò)0.22um濾膜，用釋放介質(zhì)稀釋至合理濃度，用紫外分光光度計(jì)測(cè)其個(gè)采樣點(diǎn)濃度，計(jì)算累積釋放度，繪制曲線(xiàn)圖。

20%替米考星緩釋腸溶粉在不同釋放介質(zhì)下不同時(shí)間點(diǎn)累積釋放度見(jiàn)表1及附圖1所示，20%替米考星預(yù)混劑在不同釋放介質(zhì)下不同時(shí)間點(diǎn)累積釋放度見(jiàn)表2及附圖2所示。

20%替米考星緩釋腸溶粉在不同釋放介質(zhì)下不同時(shí)間點(diǎn)累積釋放曲線(xiàn)見(jiàn)附圖1所示；20%替米考星預(yù)混劑在不同釋放介質(zhì)下不同時(shí)間點(diǎn)累積釋放曲線(xiàn)見(jiàn)附圖2所示。

從上述結(jié)果及附圖表明，常規(guī)20%替米考星預(yù)混劑60min內(nèi)體外溶出達(dá)95%以上，且在各ph值環(huán)境溶出速度相似；而20%替米考星緩釋腸溶粉可以保持在強(qiáng)酸性環(huán)境下6h釋放率低于50%，在弱酸及中性環(huán)境下6h釋放高于90%。20%替米考星緩釋腸溶粉可以順利通過(guò)動(dòng)物胃酸環(huán)境而不降解或少許降解，而替米考星預(yù)混劑產(chǎn)品易于胃環(huán)境降解，不利于藥物吸收；20%替米考星緩釋腸溶粉到達(dá)動(dòng)物腸道后緩慢釋放并吸收，大大提高生物利用率，并且能通過(guò)延緩替米考星藥物的釋放，延長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)有效血藥濃度時(shí)間，同時(shí)又能保證在排便前全部釋放，避免藥物的流失而浪費(fèi)。與現(xiàn)有預(yù)混劑產(chǎn)品相比，臨床使用時(shí)給藥次數(shù)大大減少，瞬時(shí)釋放濃度低，瞬時(shí)血藥濃度不會(huì)過(guò)高，危及動(dòng)物生命安全。由此說(shuō)明本發(fā)明替米考星緩釋腸溶粉使用安全性更高，臨床療效更佳，經(jīng)濟(jì)高效。

實(shí)施例9替米考星緩釋腸溶粉體外釋放度試驗(yàn)

1、供試藥品：4種20%替米考星緩釋腸溶粉，分別采用上述實(shí)施例4、對(duì)比實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例2、對(duì)比實(shí)施例3制得的替米考星緩釋腸溶粉

2、試驗(yàn)方法：按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》（2010年版）溶出度測(cè)定法第一法（籃法），精密稱(chēng)取4種20%替米考星緩釋腸溶粉各1g，將藥物裝入溶出儀轉(zhuǎn)藍(lán)內(nèi)，參考《美國(guó)藥典》和《日本藥典》在900ml不同ph釋放介質(zhì)（ph=1.2鹽酸、ph=4.1醋酸緩沖鹽、ph=6.8磷酸緩沖鹽、水）條件下，恒溫37℃±0.5℃，以100r/min轉(zhuǎn)動(dòng)轉(zhuǎn)藍(lán)。20%替米考星緩釋腸溶粉分別在0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h取樣5ml，同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加5ml新鮮的釋放介質(zhì)；20%替米考星預(yù)混劑分別在5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣5ml，同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加5ml新鮮的釋放介質(zhì)。取出的樣品過(guò)0.22um濾膜，用釋放介質(zhì)稀釋至合理濃度，用紫外分光光度計(jì)測(cè)其個(gè)采樣點(diǎn)濃度，計(jì)算累積釋放度，繪制曲線(xiàn)圖。

4種20%替米考星緩釋腸溶粉在不同釋放介質(zhì)下不同時(shí)間點(diǎn)累積釋放度見(jiàn)表3至5以及附圖3至5所示。

從上述結(jié)果及附圖表明，本發(fā)明實(shí)施例4所述20%替米考星緩釋腸溶粉在強(qiáng)酸環(huán)境下釋放量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)比實(shí)施例1至3所述20%替米考星緩釋腸溶粉；說(shuō)明本發(fā)明替米考星緩釋腸溶粉具有顯著的耐酸性，不易在胃環(huán)境中降解。

在弱酸環(huán)境，特別是在ph值6.8環(huán)境下，本發(fā)明實(shí)施例4所述20%替米考星緩釋腸溶粉穩(wěn)定緩慢地釋放，瞬時(shí)釋放濃度穩(wěn)定，瞬時(shí)血藥濃度不會(huì)過(guò)高，危及動(dòng)物生命安全，安全性大大提高；同時(shí)，能延長(zhǎng)動(dòng)物體內(nèi)有效血藥濃度時(shí)間，又能保證在排便前全部釋放，大大提高生物利用率。