專利名稱：一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑及其制備方法和控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑及其制備方法和控制方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)屬第二代強效非甾體抗炎藥,有明顯的鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用。本品通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成減少，從而起到抗風(fēng)濕、消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。我國目前僅類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病率就達5%。左右，風(fēng)濕及類風(fēng)濕病患者人數(shù)超過1000萬人。全國抗關(guān)節(jié)炎藥物市場規(guī)模為13 15億元，年增長率為6%左右，2006年達到18億元，其中零售市場占有相當?shù)氖袌龇蓊~，而風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物市場占關(guān)節(jié)炎藥物市場的40 50%左右。1999年我國風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥中，非留體抗炎藥在我國重點城市主要醫(yī)院的用藥總額為5256萬元，2006年上升到7887萬元，2007年又上升到9641萬元，2008年突 破億元大關(guān)。現(xiàn)在我國抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥品種中，雙氯芬酸和撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬一起成為銷售額領(lǐng)先的四大品種。2009年我國重點城市主要醫(yī)院用藥品種按使用金額排序前200名中，雙氯芬酸列第50位，撲熱息痛列第64位，在消炎解熱鎮(zhèn)痛藥中分別列第一和第二。在2010年3季度我國醫(yī)院用藥前100名中，雙氯芬酸列第68位，其它消炎解熱鎮(zhèn)痛藥均未進入前100名。然而雙氯芬酸鈉口服吸收快，生物半衰期短，只有1.5-2小時，副作用多，極大地妨礙了臨床應(yīng)用。只有將其制成特殊的緩控釋劑型，才能控制藥物的釋放速度，達到長時間保持在最低的有效血液濃度下的給藥模式，從而大大降低該藥的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種胃腸道刺激性小，生物利用度高和患者順應(yīng)性好的雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑。本發(fā)明的第二目的在于提供一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑的制備方法。本發(fā)明的第三目的在于提供一種控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑釋放的方法。本發(fā)明的實現(xiàn)通過下述方案而成:一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，由20% 30% A釋放機理的藥丸與70% 80% B釋放機理的藥丸組成，其中A釋放機理的藥丸于水中體外釋放度10分鐘控制在15 % 40 %，15分鐘控制在30 % 65 %，30分鐘控制在不低于85 % ；B釋放機理的藥丸于水中體外釋放度0.5小時控制在8% 22%，I小時控制在18% 36%，3小時控制在28% 42%，5小時控制在38% 60%，8小時控制在55% 70%，24小時控制在不低于90%。根據(jù)所述的雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，將A、B兩種不同釋放機理的藥丸制成膠囊劑、雙層片劑或者顆粒劑。
根據(jù)所述的雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，包括下述重量百分比組分:雙氯芬酸鈉32%，微晶纖維素11% 44%，乙基纖維素2% 5%，聚維酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，檸檬酸三丁酯L 5% 12%，氫氧化鈉0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%,二氧化鈦0.3%，二甲硅油0.3%。根據(jù)所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于制備制備10000袋雙釋放腸溶顆粒的配方:雙氯芬酸鈉736.0g，微晶纖維素，656.1g,乙基纖維素82.0g，聚維酮138.2g，尤特奇S10055.5g，尤特奇RL P0182.5g，尤特奇RS P0106.6g，檸檬酸三丁酯46.0g,氫氧化鈉0.50g,丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化鈦6.9g，二甲娃油6.9g。根據(jù)所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于制備10000片雙層片的配方:雙氯芬酸鈉736.0g，微晶纖維素603.75g，乙基纖維素57.5g，聚維酮115g，尤特奇S69g，尤特奇RL P0207g，尤特奇RS P0161g，檸檬酸三丁酯92g，氫氧化鈉1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g, 二氧化硅2.3g，二氧化鈦6.9g，二甲硅油6.9g。本發(fā)明還公開了一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑的制備方法，所述方法包括如下步驟:(I)按比例稱取以下組分:雙氯芬酸鈉32%，微晶纖維素11% 44%，乙基纖維素2% 5%，聚維酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，檸檬酸三丁酯L 5% 12%，氫氧化鈉0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化鈦0.3%，二甲硅油0.3% ；(2)雙氯芬酸鈉32 %，微晶纖維素11 % 44 %，乙基纖維素2 % 5 %，聚維酮3% 10%混合均勻，以蒸餾水為潤濕劑制軟材，將制得的軟材放入擠出滾圓制粒機中，將制得的含藥丸干燥，備用；(3)將氫氧化鈉配置成2 11%的水溶液，備用；(4)將尤特奇SlOO緩慢加入到2 5倍量蒸餾水中，加入1% 7%的滑石粉及0.1 %的二氧化鈦，攪拌10 30分鐘后，加入上述(3)中氫氧化鈉溶液，再加入0.05% 1 %的丙二醇，攪拌均勻，滴加0.1 %的二甲硅油，備用；(5)將尤特奇RL PO與尤特奇RS PO混勻，緩慢加入到8 22倍量95 %乙醇中，加入5 % 8 %的滑石粉及0.2 %的二氧化鈦，攪拌20 40分鐘后，加入1.5 % 12 %的檸檬酸三丁酯，攪拌均勻，滴加0.2%的二甲硅油，備用；(6)取20% 30%上述⑵中含藥丸，置包衣鍋中，用上述⑷中溶液包衣，得A釋放機理藥丸，備用；(7)取70% 80%上述⑵中含藥丸，置包衣鍋中，用上述(5)中溶液包衣，加入.0.1 %的二氧化硅，混合均勻，置33 55°C溫度熱處理10 36小時，得B釋放機理藥丸，備用；(8)將A、B釋放機理藥丸制成雙層片劑、膠囊劑或顆粒劑，即得。本發(fā)明還公開了一種控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑釋放的方法，所述方法為雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑在激發(fā)光譜通帶為5.0 10.0nm,發(fā)射光譜通帶為5.0
10.0nm，激發(fā)波長310 420nm，發(fā)射波長480 550nm條件下其熒光強度為290 480。
根據(jù)所述控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑釋放的方法，雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑在激發(fā)光譜通帶為5.0nm,發(fā)射光譜通帶為10.0nm,激發(fā)波長340nm,發(fā)射波長5IOnm條件下其熒光強度為330 380。本發(fā)明的有益效果:(I)本發(fā)明提供了一種全新的雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，通過A、B兩種釋放機理的藥丸合理搭配，其能夠在腸道中迅速達到血藥濃度要求同時持續(xù)釋放24小時，減少了胃腸道刺激和服藥次數(shù)，生產(chǎn)工藝簡便可控、質(zhì)量穩(wěn)定可靠。(2)生產(chǎn)前進行質(zhì)量控制與分析，通過分析熒光強度來控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑的釋放，能夠減少返工與不合格品的數(shù)量，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗，提高生產(chǎn)效率。
具體實施例方式以下是本發(fā)明內(nèi)容的具體實施方式
，通過如下試驗例和實施例，用于闡述本發(fā)明申請文件中所要解決技術(shù)問題的技術(shù)方案，有助于本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明內(nèi)容。試驗例1:釋放曲線測定方法取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，以純化水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在10分鐘、15分鐘、30分鐘、I小時、3小時、5小時、8小時和24小時分別取溶液5ml，濾過，作為供試品溶液。另取雙氯芬酸鈉對照品約20mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，純化水定量稀釋至約含雙氯芬酸鈉20ug/ml的溶液，搖勻，作為對照品溶液。取對照品溶液及上述供試品溶液，在276nm波長處分別測定吸收度，計算其在不同時間的釋放量。

試驗例2:熒光強度測定方法取本品，照熒光分析法(中國藥典2010年版二部附錄IV E)測定。將A、B釋放機理藥丸混勻，取混合均勻的A、B釋放機理藥丸，研細，精密稱取3份，每份重230mg (約相當于I粒/片/袋劑量)，分別置50ml容量瓶中，精密加入IOmL無水甲醇，稱重，超聲處理15min,超聲后靜置30min,再稱重補足重量,過濾,在激發(fā)光譜通帶為5.0nm,發(fā)射光譜通帶為10.0nm，激發(fā)波長340nm，發(fā)射波長510nm的條件下分別測定樣品溶液的熒光強度，計算平均值，即得。試驗例3
組分單位(g)
雙氯芬酸鈉73.6
微晶纖維素92.55
乙基纖維素4.6
聚維酮6.9
權(quán)利要求
1.一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，由20% 30% A釋放機理的藥丸與70% 80%B釋放機理的藥丸組成，其特征在于A釋放機理的藥丸于水中體外釋放度10分鐘控制在15 % 40 %，15分鐘控制在30 % 65 %，30分鐘控制在不低于85 % ；B釋放機理的藥丸于水中體外釋放度0.5小時控制在8% 22%，I小時控制在18% 36%，3小時控制在28% 42%，5小時控制在38% 60%，8小時控制在55% 70%，24小時控制在不低于90%。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于將A、B兩種不同釋放機理的藥丸制成膠囊劑、雙層片劑或者顆粒劑。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于包括下述重量百分比組分:雙氯芬酸鈉32 %，微晶纖維素11 % 44 %，乙基纖維素2 % 5 %，聚維酮3 % 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RS P02% 12%，檸檬酸三丁酯L 5% 12%，氫氧化鈉0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化鈦0.3%，二甲硅油0.3%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于制備10000袋雙釋放腸溶顆粒的配方:雙氯芬酸鈉736.0g，微晶纖維素656.1g,乙基纖維素82.0g，聚維酮138.2g，尤特奇S10055.5g，尤特奇RL P0182.5g，尤特奇RS P0106.6g，檸檬酸三丁酯46.0g,氫氧化鈉0.50g,丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化鈦6.9g，二甲娃油6.9g。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于制備10000片雙層片的配方:雙氯芬酸鈉736.0g，微晶纖維素603.75g，乙基纖維素57.5g，聚維酮115g，尤特奇S69g，尤特奇RL P0207g，尤特奇RS P0161g，檸檬酸三丁酯92g，氫氧化鈉1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g，二氧化硅2.3g，二氧化鈦6.9g，二甲硅油6.9g。
6.一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟: (1)按比例稱取以下組分: 雙氯芬酸鈉32%，微晶纖維素11% 44%，乙基纖維素2% 5%，聚維酮3% 10%，尤特奇S1001% 6%，尤特奇RL P02% 16%，尤特奇RSP02% 12%，檸檬酸三丁酯L 5% 12%，氫氧化鈉0.01% 0.1%，丙二醇0.05% 1%，滑石粉6% 15%，二氧化硅0.1%，二氧化鈦0.3%，二甲硅油0.3% ； (2)雙氯芬酸鈉32%，微晶纖維素11% 44%，乙基纖維素2% 5%，聚維酮3% 10%混合均勻，以蒸餾水為潤濕劑制軟材，將制得的軟材放入擠出滾圓制粒機中，將制得的含藥丸干燥，備用； (3)將氫氧化鈉配置成2 11%的水溶液，備用； (4)將尤特奇SlOO緩慢加入到2 5倍量蒸餾水中，加入I% 7%的滑石粉及0.1 %的二氧化鈦，攪拌10 30分鐘后，加入上述(3)中氫氧化鈉溶液，再加入0.05% I %的丙二醇，攪拌均勻，滴加0.1%的二甲硅油，備用； (5)將尤特奇RLPO與尤特奇RSPO混勻，緩慢加入到8 22倍量95%乙醇中，加入5 % 8 %的滑石粉及0.2 %的二氧化鈦，攪拌20 40分鐘后，加入1.5 % 12 %的檸檬酸三丁酯，攪拌均勻，滴加0.2%的二甲硅油，備用； (6)取20% 30%上述⑵中含藥丸，置包衣鍋中，用上述⑷中溶液包衣，得A釋放機理藥丸，備用；(7)取70% 80%上述(2)中含藥丸，置包衣鍋中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.1%的二氧化硅，混合均勻，置33 55°C溫度熱處理10 36小時，得B釋放機理藥丸，備用； (8)將A、B釋放機理藥丸制成雙層片劑、膠囊劑或顆粒劑，即得。
7.—種控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑釋放的方法，其特征在于雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑在激發(fā)光譜通帶為5.0 10.0nm，發(fā)射光譜通帶為5.0 10.0nm，激發(fā)波長310 420nm,發(fā)射波長480 550nm條件下其熒光強度為290 480。
8.如權(quán)利要求6所述一種控制雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑釋放的方法，其特征在于雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑在激發(fā)光譜通帶為5.0nm,發(fā)射光譜通帶為10.0nm,激發(fā)波長340nm,發(fā)射波長510nm條件下其熒光強度為330 380。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑及其制備方法和控制方法。以重量百分含量的微晶纖維素11％～44％，乙基纖維素2％～5％，聚維酮3％～10％，尤特奇S1001％～6％，尤特奇RL PO2％～16％，尤特奇RS PO2％～12％，檸檬酸三丁酯1.5％～12％，氫氧化鈉0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化鈦0.3％，二甲硅油0.3％為組分，分別制得A、B兩種釋放機理藥丸，制成雙層片劑、膠囊劑或顆粒劑。其中，制成的中間產(chǎn)品在激發(fā)光譜通帶為5.0nm，發(fā)射光譜通帶為10.0nm，激發(fā)波長340nm，發(fā)射波長510nm條件下其熒光強度為330～380。本發(fā)明的雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶制劑質(zhì)量符合標準，在生產(chǎn)前進行質(zhì)量控制，能減少返工，節(jié)約生產(chǎn)成本、降低能耗、提高生產(chǎn)效率。
文檔編號G01N21/64GK103142558SQ20131009765
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者張凱, 謝隆, 謝雁鳴, 郭彧, 伍彪, 陳臘梅, 艾風(fēng) 申請人:深圳國源國藥有限公司