專利名稱：一種雙氯芬酸鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，特別是涉及一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉的合成
方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉，其化學名為2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸鈉，分子式C14H1QC12NNa02， 分子量318. 13。為白色或類白色結(jié)晶性粉末。結(jié)構(gòu)式如下式所示 雙氯芬酸鈉是由瑞士汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市的一種非甾體強效消 炎鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于各類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、神經(jīng)炎以及術(shù)后的疼痛、發(fā)炎等。由于其 療效好，口服吸收迅速，排泄快，長期服用無積蓄作用，個體差異小，一直是世界暢銷藥物之 英國專利1132128、美國專利3558690等敘述了以鄰氯(溴、碘)苯甲酸為起始原 料經(jīng)Ullma皿縮合和脫羧反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2， 6-二氯二苯胺，繼而經(jīng)酰化、關(guān)環(huán)、水解開 環(huán)/成鹽即得雙氯芬酸鈉。本方法是藥廠最早用于生產(chǎn)的工藝路線，其特點是原料易得， 但反應(yīng)步驟冗長，總收率較低(15%左右)。日本專利55108845描述了以鄰鹵苯甲酸與2， 6_二氯苯胺縮合得2- (2， 6-二氯苯胺基)苯甲酸，再用重氮甲烷或氰化鈉等為碳源，增加一 個碳原子得到產(chǎn)物。由于存在操作復雜及使用危險劇毒原料等問題，沒有工業(yè)生產(chǎn)價值。陳 芬兒等(中國專利，公開號CN 1580039A)描述了以環(huán)己酮為起始原料，經(jīng)氯化、羧化、氫化 還原、縮合、芳構(gòu)化/成鹽反應(yīng)制得雙氯芬酸鈉。此法雖然收率較高，但步驟冗長、所用的有 機磷、鈀催化劑對環(huán)境的毒性很大。美國專利4978773、秦丙昌等(應(yīng)用化工，2008， 3， 275) 和魏文瓏等(太原理工大學學報，2004，6，710)敘述了以2，6-二氯二苯胺和氯乙酰氯為主 要原料，經(jīng)?；?、分子內(nèi)付-克烷基化，得到l-(2，6-二氯苯基)二氫吲哚-2-酮，經(jīng)堿性水 解開環(huán)得到產(chǎn)物。此法是目前普遍采用的生產(chǎn)方法，但反應(yīng)步驟較多，總收率較低。1979年， 日本專利72152,87748， 108844等披露了將鄰氯苯乙酸與2， 6-二氯苯胺在碘化亞銅的催化 下進行Ullmann縮合反應(yīng)(烏爾曼縮合反應(yīng)) 一步制得雙氯芬酸鈉簡捷的方法。我國朱水 耕(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22，387)，高學明等(江蘇化工，1989， 3， 19)，黃起鵬等(廣東 化工，1992，3，36)和傅建龍等(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31，296)均改進了日本專利的方 法，但收率普遍較低，且催化劑碘化亞銅成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種對環(huán)境友好、收率高、成本低的雙 氯芬酸鈉的制備方法。
本發(fā)明的合成方法包括以下步驟 (1)在Fe催化劑和無機堿存在下，使N， N_ 二甲基鄰溴苯乙酰胺和2， 6_ 二氯苯胺 在有機溶劑中進行縮合反應(yīng)制得N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺(化合物 II);反應(yīng)溫度為100 200。C，反應(yīng)時間為30 90h。 (2)步驟(1)得到的N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺與無機堿在溶
劑中進行水解反應(yīng)得雙氯芬酸鈉；反應(yīng)溫度為50 15(TC，反應(yīng)時間為2 50h。 由N， N-二甲基鄰溴苯乙酰胺計算，總收率約為80X。其中采用鐵催化劑來代替
傳統(tǒng)的銅催化劑，鐵催化劑與銅催化劑相比價格更加低廉、對環(huán)境更加友好。反應(yīng)中的無機
堿主要起到輔助催化作用。 產(chǎn)品符合USP、BP、日本藥局和中國藥典各項標準，其合成路線如下
化合物II 本發(fā)明步驟(1)由N，N-二甲基鄰溴苯乙酰胺和2，6-二氯苯胺經(jīng)縮合反應(yīng)制備化 合物II， N， N-二甲基鄰溴苯乙酰胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 5。縮合反應(yīng)所 用的Fe催化劑為Fe203、Fe304或FeCl3，優(yōu)選為Fe203， N， N_ 二甲基鄰溴苯乙酰胺與Fe203的 摩爾比為l : 0. 1 0.3。反應(yīng)所用的溶劑可以是氯苯、溴苯、甲苯、二甲苯或N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)，可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑。反應(yīng)所用的無機堿為氫氧化鉀、無水碳 酸鈉、無水碳酸鉀、磷酸鉀，優(yōu)選的無機堿為無水碳酸鉀。N，N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺與無機 堿的摩爾比為l : 2 3。反應(yīng)溫度為100 200°C 。反應(yīng)時間為30 90h。
步驟(1)優(yōu)選的反應(yīng)條件為N， N-二甲基鄰溴苯乙酰胺與2，6-二氯苯胺的摩爾 比為1 : 2 3，N，N-二甲基鄰溴苯乙酰胺與FeA的摩爾比為l : 0. 15 0. 25，反應(yīng)溶 劑為二甲苯或N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，無機堿為無水碳酸鉀，N， N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺 與無機堿的摩爾比為l : 2. 5 3，反應(yīng)溫度為100 160°C。反應(yīng)時間為40 60h。
本發(fā)明步驟(2)由化合物II(N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺)與 無機堿在溶劑中進行水解反應(yīng)制備雙氯芬酸鈉，反應(yīng)所用的無機堿為氫氧化鉀、無水碳酸 鉀、氫氧化鈉，優(yōu)選的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉?；衔颕I與堿的摩爾比為1 : 3 20。溶劑為水或者惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、二氧六環(huán)，可以是單一溶劑，也可以是 混合溶劑。反應(yīng)溫度為50 150°C，反應(yīng)時間為2 50h。 步驟(2)優(yōu)選的反應(yīng)條件為堿為氫氧化鉀，化合物II與堿的摩爾比為1 : 4 15，溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為60 70°C。反應(yīng)時間4 20h。 本發(fā)明克月艮了現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足，收率高、成本低、環(huán)境友好，具有良好的工業(yè)化前景。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式
作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺的制備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水碳酸鉀(7. 4g，0. 0538mol)和二甲苯(80mL，bp : 138 141°C )置于干燥的反應(yīng)瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應(yīng)48小時，反應(yīng)溫度為 135°C ，反應(yīng)完畢后，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物用甲醇溶解，于冰水 浴中冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得淡紅色固體5. 7g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2， 6- 二氯苯胺 基)苯乙酰胺)，收率82. 1%。 mp :158 16(TC，HPLC測定含量大于98X。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(2. 0g)、乙醇(15mL)置于反應(yīng)瓶中，于攪拌下加入化合物II (1. 0g)， 65t:反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，于冰水浴中冷卻結(jié) 晶，抽濾，干燥得粗品。粗品用去離子水重結(jié)晶，活性碳脫色，得白色結(jié)晶性粉末0. 94g，收率 95.7%。 mp :284 285。C，HPLC測定含量大于99X。
上述反應(yīng)的總收率為78. 6% 。
實施例2 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺的制備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(10. 5g， 0. 0645mol) 、 Fe203(0. 86g，0. 0054mol)、無水碳酸鉀(7. 4g，0. 0538mol)和二甲苯(lOOmL， bp :138 141°C)置于干燥的反應(yīng)瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應(yīng)52小時，反應(yīng)溫度 為130°C ，反應(yīng)完畢后，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物用甲醇溶解，于冰 水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得淡紅色固體5. 8g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2，6- 二氯苯 胺基)苯乙酰胺)，收率83.6%。 mp:158 160。C，HPLC測定含量大于98X。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(1. 0g)、乙醇(15mL)置于反應(yīng)瓶中，于攪拌下加入化合物II (1. 0g)， 7(TC反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，于冰水浴中冷卻結(jié) 晶，抽濾，干燥得粗品。粗品用去離子水重結(jié)晶，活性碳脫色，得白色結(jié)晶性粉末0. 93g，收率 94.7%。 mp :283 285。C，HPLC測定含量大于98X。
上述反應(yīng)的總收率為79. 2%。
實施例3 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺的制備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、 Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水碳酸鉀(8. 9g，0. 0645mol)、和DMF(100mL， bp : 153°C )置于干燥的反應(yīng)瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應(yīng)52小時，反應(yīng)溫度為140°C，
反應(yīng)完畢后，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷 卻結(jié)晶，抽濾，干燥得淡紅色固體5. 6g(化合物I1 ;N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯 乙酰胺)，收率80. 7%。 mp :159 160°C， HPLC測定含量大于98%。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鉀(1. 5g)、乙醇(15mL)置于反應(yīng)瓶中，于攪拌下加入化合物II (1. 0g)，6(TC反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，于冰水浴中冷卻 結(jié)晶，抽濾，干燥得粗品。粗品用去離子水重結(jié)晶，活性碳脫色，得白色結(jié)晶性粉末0. 95g，收 率96. 7%。 mp :283 285°C， HPLC測定含量大于98%。
上述反應(yīng)的總收率為78. 04% 。
實施例4 1)N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺 )苯乙酰胺的制備 將N， N- 二甲基鄰溴苯乙酰胺(5. 2g，0. 0215mol) 、2，6_ 二氯苯胺(8. 5g， 0. 0525mol) 、Fe203(0. 69g，0. 0043mol)、無水磷酸鉀(13. 67g，0. 0645mol)、和DMF(80mL， bp : 153°C )置于干燥的反應(yīng)瓶中，在氮氣保護下，攪拌下回流反應(yīng)54小時，反應(yīng)溫度為135°C， 反應(yīng)完畢后，加入活性碳，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷 卻結(jié)晶，抽濾，干燥得淡紅色固體5. 7g(化合物II ;N， N- 二甲基-2-(2， 6- 二氯苯胺基)苯 乙酰胺)，收率82. 1%。 mp :158 160°C， HPLC測定含量大于98%。
2)雙氯芬酸鈉的合成 將氫氧化鈉(1. Og)、乙醇(15mL)置于反應(yīng)瓶中，于攪拌下加入化合物II (1. Og)， 65t:反應(yīng)7h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(lOmL)加熱溶解，于冰水浴中冷卻結(jié) 晶，抽濾，干燥得粗品。粗品用去離子水重結(jié)晶，活性碳脫色，得白色結(jié)晶性粉末0. 95g，收率 96.7%。 mp :283 285t:，HPLC測定含量大于98X。
上述反應(yīng)的總收率為79. 39%。 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
一種雙氯芬酸鈉的合成方法，其特征在于，包括以下步驟(1)在Fe催化劑和無機堿存在下，使N，N-二甲基鄰溴苯乙酰胺和2，6-二氯苯胺在有機溶劑中進行縮合反應(yīng)制得N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺；反應(yīng)溫度為100～200℃，反應(yīng)時間為30～90h。(2)步驟(1)得到的N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺與無機堿在溶劑中進行水解反應(yīng)得雙氯芬酸鈉；反應(yīng)溫度為50～150℃，反應(yīng)時間為2～50h。
2. 如權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 酰胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 5。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 酰胺與2，6-二氯苯胺的摩爾比為1 : 2 3。
4. 如權(quán)利要求l-3任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的Fe催化劑 為Fe203、Fe304或FeCl3。
5. 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 酰胺與Fe203的摩爾比為1 : 0. 1 0. 3。
6. 如權(quán)利要求l-5任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中采用的無機堿 為氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、或磷酸鉀。
7. 如權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中N，N-二甲基鄰溴苯乙 酰胺與無機堿的摩爾比為l : 2 3。
8. 如權(quán)利要求l-7任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的有機溶劑選 自氯苯、溴苯、甲苯、二甲苯或N， N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
9. 如權(quán)利要求l-8任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中采用的無機堿 為氫氧化鉀、無水碳酸鉀、或氫氧化鈉；N， N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺與無 機堿的摩爾比為1 : 3 20。
10. 如權(quán)利要求l-9任一項所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中的溶劑選自 水、甲醇、乙醇、丙醇、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鈉的合成方法，在Fe催化劑和無機堿存在下，使N，N-二甲基鄰溴苯乙酰胺和2，6-二氯苯胺在有機溶劑中進行縮合反應(yīng)制得N，N-二甲基-2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酰胺(化合物II)，化合物II經(jīng)水解反應(yīng)即得雙氯芬酸鈉，由N，N-二甲基鄰溴苯乙酰胺計算，總收率約為80％。本發(fā)明的合成方法收率高、成本低、環(huán)境友好，具有良好的工業(yè)化前景。
文檔編號C07C227/18GK101701003SQ20091022407
公開日2010年5月5日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者汪洪湖, 陳文明 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司