專利名稱：藥用頭孢雷特的制備新方法
技術領域：
頭孢雷特是已知的抗生素，本發(fā)明屬于頭孢雷特的制備領域，提供一種不同與以 往的合成頭孢雷特的安全性較高且得率高的制備方法。
背景技術：
自1964年頭孢噻吩(C印halothion)問世以來，頭孢類藥物得到蓬勃發(fā)展，時至 今日已有近六十種藥物在世界范圍內(nèi)生產(chǎn)銷售，直接治療著大部分細菌感染患者，作為第
二代注射用頭孢類抗菌素類藥物------頭孢雷特(Ceforanide分子式C2tlH21N7O6S2分子量
519. 56，CAS登記號[60925-61-3])及以頭孢雷特為主，藥用以L-賴氨酸(L-Lysine)為 助溶劑的注射用頭孢雷特(Ceforanide for Injection異名Radacef商品名Precef，代號 BL-S786)系美國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb簡稱BMS)研究和開發(fā)，于1984 年在美國上市銷售，嗣后在歐美國多國家相繼上市銷售。作為第二代非腸道用半合成頭孢菌素類廣譜抗生素，其殺菌活性是由其對細菌胞 壁生物合成的抑制作用，對一些內(nèi)酰胺酶具有的穩(wěn)定性而產(chǎn)生，對革蘭氏陰性菌及革 蘭氏陽性菌由抗菌乃至殺菌作用，而這類品種是治療由革蘭氏陰性及陽性菌的本品敏感菌 株所引起的感染的有效品種之一。特別指出的是頭孢雷特對由本品敏感G—及G+菌株所引起的骨骼，關節(jié)炎，內(nèi)膜炎 等感染是頭孢類藥物中的首選藥用，此外對呼吸道感染特使是下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感 染、敗血癥、皮膚及軟組織感染，有良好的治療效果。作為手術之前、期間、之后的預防措施，使用本品也是減少手術感染的危險的有效方法。頭孢雷特作為一種現(xiàn)代常用的抗生素，主要用于革蘭氏陰性菌的感染。該藥物化 合物的產(chǎn)品專利已經(jīng)在國外存在多年，一直占據(jù)不可動搖的專利地位。

發(fā)明內(nèi)容
頭孢雷特是已知的抗生素，其產(chǎn)品和制備方法在國外均有專利文獻公開，但是上 述文獻中公開的制備方法都存在著成本高，安全性不足，得率不令人滿意等問題。本發(fā)明的目的旨在提供一種不同與以往的合成頭孢雷特的制備方法，其安全性較 高且得率增加，該方法避免了現(xiàn)有技術中產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)頭孢雷特的過程中的不安全隱 患，也使該產(chǎn)品的得率提高，并且本發(fā)明的該制備方法的條件溫和，采用混合酸堿法，使三 廢產(chǎn)生少，對于環(huán)境污染也較少。本發(fā)明涉及頭孢雷特(6R，7R)-3-[[[l_(羧甲基)-1Η-四唑-5-基]硫]甲 基-7_[[[2-(氨甲基-苯基]乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-甲酸制備的新的改進方法及與L-賴氨酸無菌混合物的制備。本發(fā)明制備方法 中的反應為二步縮合，反應溫和，無需易于爆炸之危險，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)
權利要求
一種頭孢雷特的制備方法，其工藝步驟如下(I)開始合成(a)將7 氨基 頭孢烷酸(7 ACA)與1 羥甲基 5 巰基 四氮唑(MTAA)在有機溶劑中，與三氟化硼的有機溶劑反應，經(jīng)后處理制得重要中間體(6R，7R) 3 (((1 羧甲基 1 H 四唑 5 基)硫)甲基) 7 氨基 8 氧代 5 硫雜氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛 2 烯 2 甲酸(3 MTAA 7 ACA)，上述步驟(a)中上述有機溶劑選自乙醚、乙腈、丙酮；三氟化硼的有機溶劑是選自于BF3/CH3CN或BF3/乙醚；其中的后處理指的是加水，在0 30攝氏度，用氨水調等電點結晶；(b)2 氨甲基 苯乙酸(2 AMPA)在有機溶劑中，用酯類試劑保護伯胺基，用無機堿經(jīng)乙醇形成堿金屬鹽，形成帶不飽和烯鍵的衍生物的堿金屬鹽，如下其中R1＝Na、K等堿金屬離子2 氨甲基(含烯鍵衍生物保護基) 苯乙酸堿金屬鹽上述步驟(b)中酯類試劑選自于乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯；無機堿選自于NaOH、NaHCO3、Na2CO3及KOH，KHCO3，K2CO3；(c)將步驟(b)中生成的帶不飽和烯鍵的衍生物的堿金屬鹽在有機溶劑中與低級氯化物反應，在有機堿存在的情況下，形成上述的帶不飽和烯鍵的衍生物的堿金屬鹽的酯類活性衍生物的溶液(活性酯A液)，冷卻至 20℃至 25℃，備用；上述步驟(c)中，有機溶劑選自于DMF、CH2Cl2、CHCl3等，有機堿選自于三乙胺、三甲胺、DBU，低級氯化物選自于氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、特戊酰氯；(d)將3 MTAA 7 ACA在有機溶劑中懸浮，用硅試劑在回流狀態(tài)下使其在硅烷化得到3 MTAA 7 ACA的硅脂化溶液(硅脂化B液)，冷卻至0℃至 5℃?zhèn)溆茫黄渲猩鲜霾襟E(d)中硅試劑選自于HMDS、TMSI CL、BSA、BSU，有機溶劑選自于CH2Cl2、DMF、乙腈等；(e)將上述兩種溶液，即活性酯A液和硅脂化B液冷卻至 10℃至 25℃，將硅脂化B液邊攪拌邊傾倒入活性酯A液中，反應6 8小時，移入室溫，加水200ml，攪拌分相.水相經(jīng)CH2Cl2洗滌后，活性炭脫色，過濾，得結晶液.用2N鹽酸PH＝2.5結晶，過濾，水洗，丙酮洗，真空干燥得頭孢雷特的粗品44.0g，HPLC純度81.75％；(II)然后，進一步精制如下(f)將頭孢雷特粗品懸浮于水中，加有機堿N，N 二甲基芐胺(DMBA)，與其成鹽后，再在有機溶劑異丙醇或丙酮中結晶，得到頭孢雷特的N，N 二甲芐胺鹽(CRD H.DMBA)，如下所示頭孢雷特 二甲基芐胺鹽(CRD H·DMBA)(g)上述頭孢雷特二甲基芐胺鹽(CRD H·DMBA)溶于水中，加活性炭脫色，過濾，得澄清結晶液，無菌處理，在潔凈區(qū)內(nèi)用無機酸調等電點結晶，冷卻，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢雷特無菌結晶產(chǎn)物。F2009102235725C00011.tif,F2009102235725C00012.tif,F2009102235725C00013.tif,F2009102235725C00021.tif
2.一種根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟(b)中有機溶劑選自于乙醇、丙酮、異丙醇。
3.一種根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟(g)中無機酸為稀鹽酸或稀硫酸。
4.用權利要求1的方法制備的頭孢雷特的注射用頭孢雷特的制備方法
全文摘要
本發(fā)明旨在提供一種已知抗生素，頭孢雷特的新的制備方法，將7-氨基-頭孢烷酸(7-ACA)與1-羥甲基-5-巰基-四氮唑(MTAA)在有機溶劑中，與三氟化硼的有機溶劑反應，經(jīng)后處理制得重要中間體(6R，7R)-3-(((1-羧甲基-1-H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-2-甲酸(3-MTAA-7-ACA)，然后將2-氨甲基-苯乙酸(2-AMPA)在有機溶劑中，用酯類試劑保護伯胺基，用無機堿成鹽，在乙醇中，形成有機溶劑的堿金屬鹽，即形成帶不飽和烯鍵的衍生物的堿金屬鹽，經(jīng)一定處理，兩者縮合形成頭孢雷特，從而改變了該藥物目前由國外廠家壟斷生產(chǎn)的局面。
文檔編號C07D501/06GK101941982SQ20091022357
公開日2011年1月12日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權日2009年11月24日
發(fā)明者劉家健, 宋艷霞, 尚玉新, 席時杰, 張曉 , 李江紅, 楊繼斌, 游莉, 邵永利, 邵瑞杰, 陳林, 陶靜 申請人:中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所;江蘇省賽諾雅生物醫(yī)藥科技有限公司