專利名稱：：雙氯芬酸依泊胺凝膠劑、其制備方法及藥物用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸依泊胺凝膠制劑，并涉及其制備方法和藥物用途。
背景技術：
：雙氯芬酸依泊胺系一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于緩解肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛。經(jīng)制備成相應的外用制劑揉擦后，可使其活性成分易于穿透,皮膚，抗御慢性炎癥反應。國內(nèi)已有雙氯芬酸二乙胺凝膠和雙氯芬酸鈉凝膠劑上巿。但是由于雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸二乙胺鹽的水溶性不是很理想，皮膚滲透性比較差，生物利用度不理想。所以需要找到一種水溶性好，生物利用度高的新型外用鎮(zhèn)痛藥。
發(fā)明內(nèi)容為克服上述現(xiàn)有的技術缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種專為用于緩解肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛的外用凝膠劑一-雙氯芬酸鈉依泊胺凝膠劑。該凝膠劑中含有重量百分比為o.1-8.oy。的雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分，優(yōu)選1.3%;0-20%油脂、0-5%表面活性劑、5-20%助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20%抑菌劑、0.5-2.0%凝膠基質(zhì)等，其余量用純凈水補足。其中所述處方中的油脂指的是多碳長鏈脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或幾種；優(yōu)選聚氧乙烯氫化蓖麻油40。表面活性劑指的是非離子性表面活性劑；優(yōu)選聚乙二醇400硬脂酸酯。助溶劑指的是甘油，丙二醇，聚乙二醇類中的一種或幾種；優(yōu)選丙二醇。pH調(diào)節(jié)劑指的是氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或三乙醇胺中的任何一種；優(yōu)選三乙醇胺。抑菌劑指的是、羥苯乙酯、三氯叔丁醇、異丙醇中的任何一種或多種；優(yōu)選異丙醇。凝膠基質(zhì)可選用天然或合成的多種聚合物如甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一種；優(yōu)選卡波姆。本發(fā)明的另一目的在于提供上述凝膠劑的制備方法。凝膠劑的制備1、將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至6.0-8.0,在50'C水洛中加熱備用；2、將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水洛中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；3、待1和2溫度都達到45X:左右，將2緩慢的倒入1中，邊加邊攪拌均勻，待2完全加入1后，混合物再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；4、待3冷卻到室溫后，加入異丙醇，補加純凈水至全量；5、攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。本發(fā)明的凝膠劑為乳白色半透明流動的半固體制劑。本發(fā)明的凝膠劑的pH值為6.0-8.0，優(yōu)選pH7.8;此pH范圍符合皮膚用藥的生理特點，可避免對皮膚的刺激性和灼燒感，本發(fā)明的凝膠劑是一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥用凝膠劑，主要用于緩解肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛。如緩解由肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的疼痛以及關節(jié)疼痛等。此凝膠劑具有細膩滑爽、無油膩感、無刺激、粘附性強、皮膚耦合效果佳的優(yōu)點。是一種處方更合理、制劑更穩(wěn)定、作用更安全、使用更便捷的雙氯芬酸依泊胺劑型。本發(fā)明還對雙氯芬酸依泊胺凝膠劑局部毒理學進行研究，結果顯示其對受試動物皮膚無明顯刺激性，無致敏作用，表明雙氯芬酸依泊胺凝膠局部用藥是安全、可靠的。具體實驗過程及結論如下1、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑皮膚刺激性試驗。1.l試驗目的考察雙氯芬酸依泊胺凝膠劑局部皮膚用藥的刺激性，為臨床用藥提供試驗依據(jù)。1.2試驗方法取健康雄性家兔(2.0-2.5kg)12只，試驗前24小時，釆用脫毛劑，將全部受試家兔背部脊柱兩側去毛(每側約50cm2，無紅斑，水腫及破損)。12只家兔按體重隨機分成4組，每組3只。設單次涂抹完整皮膚組；單次涂抹破損皮膚組；多次涂抹完整皮膚組；多次涂抹破損皮膚組。均涂抹給藥(破損皮膚組，每只家兔背部脊柱兩側去毛區(qū)在敷藥前用針頭在敷藥部位皮膚劃"井"以滲血為度)，左側為受試區(qū)，右側為對照區(qū)。分別按O.lg/cm2給予受試藥，賦形劑，用一層坡璃紙覆蓋保濕，在加紗布覆蓋保護，再用膠布適當固定。單次涂抹組涂抹后24小時，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑；多次涂抹組1次/天，連續(xù)7天，末次涂抹后24小時，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑。去除受試藥物后1小時，24小時，48小時，72小時觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復情況時間。1.3結果判定及評價雙氯芬酸依泊胺凝膠劑按上述試驗方法給藥，結果判定及評價[l]每只動物皮膚刺激反應評分按無紅斑(O),勉強可見(l),中度紅斑(2),嚴重紅斑(3),紫紅色紅斑并有焦痂形成(4);無水腫(O)，勉強可見(l),皮膚隆起輪廓清楚(2)，水腫隆起約lram并范圍擴大(3)。進行刺激反應評分，計算出平均分值。皮膚刺激強度評價按無刺激性(<0.5)，輕度刺激性(<2.09)，中度刺激性(<6.0),強刺激性(〉6.O)進行刺激強度評價。1.4試驗結果及結論一次給藥或多次給藥結東后，對照區(qū)與受試區(qū)比較觀察,皮膚刺激反應強度均<0.5分，多次給藥期間也未觀察到皮膚有紅斑、水腫等刺激反應，涂藥部位無色素沉著，無出血點，無皮膚粗糙及皮膚菲薄等現(xiàn)象。結果表明:雙氯芬酸依泊胺凝膠劑一次給藥或多次給藥對兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激性。2、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對豚鼠皮膚過敏試驗2.l試驗目的考察雙氯芬酸依泊胺凝膠劑局部用藥的安全性，為臨床用藥提供試驗依據(jù)。2.2試驗方法將30只豚鼠(體重270-300g)背部兩側脫毛，每側面積3x3cm2，按體重隨機分成3組，受試藥組、賦形劑組和陽性對照組，每組10只，雌雄各半。分別與脫毛后24小時在右側脫毛區(qū)涂上雙氯芬酸依泊胺凝膠G.2g/只、賦形劑和陽性對照藥1°/。的2,4-二硝基氟苯各0.2ml/只，持續(xù)6小時后清洗，并于第7天和第14天以同樣的方法與右側脫毛區(qū)重復一次，在末次涂抹藥致敏后的14天，將0.2g雙氯芬酸依泊胺凝膠、0.2ml賦形劑和0.W的2，4-二硝基氟苯0.2ml土語相應組別動物的左側脫毛區(qū)，6小時后洗掉涂抹物，即刻觀察，并于24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況。2.3結果判定及評價每只動物皮膚過敏反應評分按無紅斑(O),輕度紅斑(l)，中度紅斑(2),重度紅斑(3),水腫型紅斑(4);無水腫(O)，輕度水腫(l)，中度水腫(2),重度水腫(3)。進行過敏反應評分，計算出平均分值。致敏率分類按弱致敏性(0~10%)，輕度致敏性(20%~30%)，中度致敏性(40%~60%),高度致敏性(70%~80%),極度致敏性(90%~100%)進行。根據(jù)致敏率類別進評價。2.4試驗結果及結論雙氯芬酸依泊胺凝膠劑組和賦形劑組在激發(fā)接觸6、24、48、72小時后無紅斑、水中形成，其反應平均值為0分，雙氯芬酸依泊胺凝膠劑無致敏性；陽性對照藥2，4-二硝基氟苯呈極度致敏性，在6—、24、48小時的致敏率分別為100%、圃、40%,反應均值分別為2.3、1.3、0.4,在72小時后反應基本消失，致敏率和反應均值均為O。(結果見表l),結果表明在本試驗條件下，雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對豚鼠皮膚無致敏作用。表l豚鼠皮膚過敏性實驗觀察結果(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注紅斑和水腫反應以"分值x動物數(shù)"表示具體實施方式:下述實施利用以進一步說明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。實施例1處方卡波姆三乙醇胺雙氯芬酸依泊胺丙三醇EDTA-2Na尼泊金乙酯純凈水1%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.O左右)1.3%20%5%0.02%0.1%補足畫制備將卡波姆加至適胺調(diào)pH至7.O左右，加入丙純凈水中，自然溶漲24小時，攪勻，用三乙醇醇攪拌均勻，備用；取雙氯芬酸依泊胺加入300g水中，EDTA-2Na加入在10g水中溶解，合并兩個水溶液，備用；另取尼泊金乙酯lg加入到200g丙二醇中溶解，緩緩加入到卡波姆備用液中，攪拌均勻，再緩慢滴加雙氯芬酸依泊胺溶液，攪拌均勻；補加純化水至1000g,攪拌均勻，封，包裝即得。脫氣實施例2處方卡波姆三乙醇胺1%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.0左右)雙氯芬酸依泊胺1.3%大豆卵磷脂5%聚乙二醇400硬脂酸酯丙三瞎異丙醇香料純凈水2%10%10%0.1%補足100°/。制備將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時，攪勾，用三乙醇胺調(diào)pH至7.O左右，在50。C水浴中加熱備用；將丙三醇、大豆卵磷脂和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水浴中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌IO分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和適量香料，補加純凈水至1000g，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。實施例3處方卡波姆二乙醇胺雙氯芬酸依泊胺聚氧乙烯甘油酯(c12-c18)聚乙二醇300丙二醇異丙醇香料0.6%1,2%(pH調(diào)節(jié)至7.8左右)1.3%4%2%10%10%0，1%純凈水補足100%制備將卡波姆6g加入300g純化水中自然溶漲24小時，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至7.8左右，在50。C水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯甘油酯(C12-C18)和聚乙二醇300混合,在5(TC水洛中加熱融化，混合均勾，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和香料，補加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。實施例4卡波姆三乙醇胺雙氯芬酸依泊胺聚氧乙烯氫化蓖麻油40聚乙二醇400硬脂酸酯丙二醇異丙醇香料純凈水0.6%1.2%(調(diào)節(jié)pH至7.8左右)1.3%10%4%10%10%0.1%補足100%制備將卡波姆6g加入300g純化水中自然溶漲24小時，攪勻，用三乙醇胺調(diào)pH至7.8左右，在5(TC水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在50'C水浴中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達到45。C左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水浴中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇和香料，補加純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得實施例5藥效試驗對大鼠角叉菜膠致足跖腫脹的影響60只大鼠，雌雄各半，隨機分為6組，每組10只，分別為對照組，按實施例14制備所得雙氯芬酸依泊胺凝膠劑組和雙氯芬酸二乙胺凝膠劑(商品名扶他林，諾華制造)組。在右后足處涂受試藥100mg或空白基質(zhì)，每隔30min給藥一次，共三次。并于第3次給藥后lh在右后足趾部皮下注射1%角叉菜膠O.lml致炎。于致炎前和致炎后l，2,4,6h用容積檢測儀測量大鼠右后足跖容積，計算各組右后足腫脹容積差，作為衡量胂脹程度的指標，結果如表2所示。表2雙氯芬酸依泊胺凝膠劑對大鼠角叉菜膠所致足跖腫脹的影響G士s，"-lO)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與扶他林組相比，*P<0.05。實驗結果表明，在角叉菜膠致炎后用藥組足腫脹度均低于對照組，其中實施例2,3與上巿產(chǎn)品扶他林足腫脹度無明顯差異，說明療效相當；實施例4的足腫脹度顯著低于包含巿售產(chǎn)品在內(nèi)的其他各組，說明了本處方抑制炎癥的療效更好。權利要求1、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑其特征在于它含有重量百分比為0.1-8.0％的雙氯芬酸依泊胺為主要活性成分；92.0％-99.9％的凝膠賦形劑。2、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑中雙氯芬酸依泊胺的重量百分比為1.3%時凝膠療效最好。3、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑中凝膠賦形劑指的是0-20%油月旨、0-5°/表面活性劑、5-20%助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20%抑菌劑、0.5-2.0%凝膠基質(zhì)等其中的一種或幾種，其余量用純凈水補足。4、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中油脂指的是多碳長鏈脂肪酸甘油三酯，聚氧乙烯脂肪醇，聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或幾種。5、根據(jù)權利要求4所述的油脂當選用聚氧乙烯氫化蓖麻油40時凝膠療效最好。6、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中表面活性劑指的是非離子性表面活性劑。7、根據(jù)權利要求6所述的表面活性劑當選用聚乙二醇400硬脂酸酯時凝膠劑療效最好。8、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中助溶劑指的是丙三醇，丙二醇，聚乙二醇類中的一種或幾種。9、根據(jù)權利要求8所述的助溶劑當選用丙二醇時凝膠劑療效最好。10、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中pH調(diào)節(jié)劑指的是氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或三乙醇胺中的任何一種。11、根據(jù)權利要求IO所述的pH調(diào)節(jié)劑當選用三乙醇胺時凝膠劑療效最好。12、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中抑菌劑指的是、羥苯乙酯、三氯叔丁醇、異丙醇中的任何一種或多種。13、根據(jù)權利要求12所述的抑菌劑當選用異丙醇時凝膠劑療效最好。14、根據(jù)權利要求3所述的凝膠賦形劑中凝膠基質(zhì)指的是天然或合成的多種聚合物如甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、纖維素衍生物、聚乙烯P比咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一種。15、根據(jù)權利要求14所述的凝膠基質(zhì)當選用卡波姆時凝膠劑療效最好。16、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑的pH值為6.0-8.0，符合皮膚用藥的生理特點，可避免對皮膚的刺激性和灼燒感。17、根據(jù)權利要求16所述的凝膠劑的pH當調(diào)節(jié)至7.8時，凝膠劑療效最好。18、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其制備方法步驟為將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時,攪勾，用三乙醇胺調(diào)pH至6.0-8.0,在5(TC水洛中加熱備用；將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油40和聚乙二醇400硬脂酸酯混合，在5(TC水洛中加熱融化，混合均勻，將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解，備用；待溫度都達到45X:左右，將含有藥品的溶液緩慢的倒入卡波姆中，邊加邊攪拌均勻，待完全加入后，再在水洛中繼續(xù)攪拌10分鐘，取出，冷卻；待冷卻到室溫后，加入異丙醇，補加純凈水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。19、根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸依泊胺凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑是一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥用凝膠劑，主要用于緩解肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于緩解肌肉、軟組織和關節(jié)的中度疼痛的雙氯芬酸依泊胺凝膠制劑。該凝膠劑中含有重量百分比為0.1-8.0％的雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分，0-20％油脂、0-5％表面活性劑、5-20％助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、5-20％抑菌劑、0.5-2.0％凝膠基質(zhì)等，其余量用純凈水補足。制劑pH值為6.0-8.0。本發(fā)明還提供了上述凝膠的制備方法。本發(fā)明的凝膠制劑具有性質(zhì)穩(wěn)定皮膚耦合性效果好的優(yōu)點，促進藥物的皮膚吸收，提高生物利用度及療效；同時基質(zhì)性質(zhì)穩(wěn)定、對皮膚無刺激性、易涂展和洗滌、無油膩感且利于藥物特別是水溶性藥物釋放，具有良好的安全性和臨床實用性。文檔編號A61K9/00GK101224186SQ200810032978公開日2008年7月23日申請日期2008年1月23日優(yōu)先權日2008年1月23日發(fā)明者秦繼紅申請人:上海匯倫生命科技有限公司