專利名稱：一種含有己酮可可堿和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種西藥藥物組合物及其用途，具體涉及一種含有己 酮可可堿和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎是指由炎癥、感染、創(chuàng)傷或其他因素引起的關(guān)節(jié)炎性病變，屬風(fēng)濕學(xué)科疾 病，較為常見的有骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，均會(huì)不同程 度地引起關(guān)節(jié)功能的障礙，且病程較長、纏綿難愈，共同特征是進(jìn)行性發(fā)展的慢性炎癥過 程。主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀，是致殘的重要原因之一。據(jù) 統(tǒng)計(jì)，全球關(guān)節(jié)炎患者多達(dá)3. 55億，我國關(guān)節(jié)炎病人超過1億，且人數(shù)還在不斷增加。關(guān)節(jié) 炎嚴(yán)重影響了生活、工作和學(xué)習(xí)，所以有良好效果的關(guān)節(jié)炎治療藥物的開發(fā)具有重要的意 義。目前對于關(guān)節(jié)炎還沒有一個(gè)滿意的治愈方法，一般都是對癥治療，即減輕關(guān)節(jié)疼 痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，減小關(guān)節(jié)功能障礙。輕微的關(guān)節(jié)炎可采取保守療法，對于大多數(shù)骨關(guān) 節(jié)炎病人，輕度至中度疼痛可以通過服用止痛藥物控制，這些藥物主要包括雙氯芬酸、依托 度酸等非留體抗炎藥。非留體類抗炎藥對胃腸道及腎臟的副作用較明顯，因此基礎(chǔ)藥物聯(lián) 合治療的重要性得以突現(xiàn)；美國西爾大藥廠研制的雙氯芬酸鈉米索前列醇復(fù)方治療關(guān)節(jié)炎 療效顯著，復(fù)方中的米索前列醇有較強(qiáng)的抗?jié)冏饔茫怯捎趦r(jià)格昂貴，其應(yīng)用得不到普 及。痔瘡是一種常見病、多發(fā)病，非手術(shù)治療尤其是基礎(chǔ)藥物治療的重要性得到大多 學(xué)者的認(rèn)可。原因是藥物治療能消腫止痛、緩解癥狀，又避免了手術(shù)的疼痛以及注射療法的 并發(fā)癥，所以絕大多數(shù)人仍然適合采用藥物治療。己酮可可堿為可可豆堿的衍生物，1985年在美國上市，是一種較好的周圍血管擴(kuò) 張劑，能改善腦和四肢的血液循環(huán)，美國FDA批準(zhǔn)主要用于外周循環(huán)障礙、局部缺血性潰瘍 等疾病的治療。臨床應(yīng)用范圍很廣，由于療效好、副作用小、臨床用藥安全，該藥在國外備受
青昧?！碩reatment of sarcoidosis-from a basic sciencepoint of view〉(Intern
Med, 2003, 253)發(fā)現(xiàn)該藥物具有選擇性抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制TNF的表達(dá)。雙氯芬酸是一種苯乙酸類的非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶活 性，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素。同時(shí)，它也能促進(jìn)花生四烯酸與甘油三脂結(jié)合，降 低細(xì)胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成。雙氯芬酸是非留體抗炎藥中 作用較強(qiáng)的一種，臨床上主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩周炎、軟組織損傷的炎 癥或疼痛，其胃腸道反應(yīng)是常見的不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的治療關(guān)節(jié)炎或痔瘡的藥物中，尚未見有以己酮可可堿和雙氯芬酸為活性成 分的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是通過一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，提供一種新的治療關(guān)節(jié)炎或痔 瘡的藥物組合物，其優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和價(jià)格低廉。本發(fā)明的藥物組合物含有特定比例的己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽，由于 兩藥作用機(jī)制不同，組成組合物后抗炎作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其抗炎 作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中己酮可可堿的用量，使組合物 在有效抗炎的同時(shí)又可降低的毒副作用。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的組 合物能夠抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的足跖腫脹，有效調(diào)節(jié)血漿TNF-α和組織中PGE2的 活性，同時(shí)降低巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，抗炎鎮(zhèn)痛效果也較顯著。此外，本 發(fā)明藥物組合物中的己酮可可堿可有效抑制雙氯芬酸誘導(dǎo)的胃粘膜損傷。本發(fā)明上述的藥物組合物含有己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽，其重量比為 0.01 10 1，本發(fā)明具有更好的療效，并且己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽聯(lián)合應(yīng) 用組成復(fù)方后，藥物成分明確、性質(zhì)穩(wěn)定、相互影響較小，便于藥物制劑質(zhì)量控制的建立，有 利于生產(chǎn)制備時(shí)質(zhì)量的控制，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。優(yōu)選地，己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽的重量比為0. 05 5 1 ；進(jìn)一步 優(yōu)選地，己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽的重量比為0.1 2 1本發(fā)明上述的藥物組合物還含有制劑工藝上可接受的輔料賦形劑，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)篩 選，栓劑適用賦形劑包括但不限于半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明膠、聚乙二醇。凝膠劑適用賦形劑包括但不限于卡波姆、纖維素類衍生物。乳膏劑適用賦形劑包括但不限于單硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士 林、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙脂。軟膏劑適用賦形劑包括但不限于單硬脂酸甘油酯、石蠟、白凡士林、液狀石蠟、丙 二醇、對羥基苯甲酸乙酯、司盤80。片劑適用賦形劑包括但不限于微晶纖維、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鹽、淀粉。膠囊劑適用賦形劑包括但不限于微粉硅膠、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉鈉。緩釋片劑適用賦形劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、乳糖、80%乙醇溶液、硬脂 酸鎂。緩釋膠囊劑適用賦形劑包括但不限于微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、 600%乙醇。滲透泵控釋片劑適用賦形劑包括但不限于乳糖、蔗糖、PVPk30、硬脂酸鎂、乙基纖 維素、HPMC6cp、聚乙二醇4000、歐巴代II。本發(fā)明提供的藥物組合物是口服制劑或者是外用制劑，其中口服制劑是片劑、膠 囊劑、緩釋片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控釋片劑。優(yōu)選的藥物劑型為外用制劑，包括栓劑、凝 膠劑、乳膏劑和軟膏劑。本發(fā)明的目的之二是公開上述藥物組合物用于制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。 如實(shí)施實(shí)例1、3、4、5所述，本發(fā)明所提供的組合物通過改善微循環(huán)、消炎、止痛等綜合作用 達(dá)到治療關(guān)節(jié)炎的效果。本發(fā)明的目的之三是公開上述藥物組合物用于制備治療痔瘡的藥物中的用途。如 實(shí)施實(shí)例2、3、4、5所述，本發(fā)明所提供的組合物通過改善微循環(huán)、消炎、止痛等綜合作用達(dá)到治療痔瘡的效果。 本發(fā)明所提供的組合物可用于治療關(guān)節(jié)炎或痔瘡，同理，含有該組合物活性成分 的藥物同樣具有相同的功效。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對本發(fā)明較佳具體實(shí)施例的描述，詳細(xì)解釋說 明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例1大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法40只SD大鼠(200克左右)按體重隨機(jī)分成四組，即模型對照組、己酮可可堿組 (0. 3mg/kg)、雙氯芬酸鈉組(3. Omg/kg)、組合物組(含己酮可可堿0. 3mg/kg、雙氯芬酸鈉 3. Omg/kg)共4組，每組10只。對4組大鼠造模于大鼠右后肢的足跖部皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0. ImL建立佐劑 性關(guān)節(jié)炎的病理模型。造模后第4天，對己酮可可堿組、雙氯芬酸鈉組、組合物組大鼠進(jìn)行 灌胃給藥，每天1次，共21天。分別于造模前、給藥前、給藥21天后用細(xì)線和直尺測量右后肢固定部位的足跖周 徑的變化。最后一次給藥后5小時(shí)，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分 離出血漿，置于-20°C保存待測血漿TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝關(guān)節(jié)上0.5cm處剪 下炎性腫脹足，稱重，去皮，剪碎，生理鹽水5rnl浸泡1小時(shí)，取出鼠爪，離心浸泡液，吸取上 清液0. IrnlJn 0. 5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中異構(gòu)化20分鐘，用甲醇稀 釋至20ml，于波長為278nm處測定其光密度值(OD)。以每克組織相當(dāng)?shù)奈展饷芏戎当硎?PGE2的活性，作為評價(jià)抗炎指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果一、給藥前后右后肢足跖周徑的比較各造模大鼠于造模后第3天右后足踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)高度腫脹，給藥21天后，己酮可可 堿在抑制足跖腫脹上的效果較弱，雙氯芬酸鈉取得了一定的效果，而聯(lián)合用藥后，二者在降 低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型足跖腫脹上取得顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表1。表1給藥前后右后肢足跖周徑的比較
與造模前比較廣P <0.01 ； 給藥前后自身比較，#P < 0. 05，flflP < 0. 01 與模型組比較，ΔΡ<0. 05，ΔΔι
1P < 0. 01
5
與己酮可可堿組比較，** P < 0. 01 ； 二、血漿TNF- α和組織中PGE2的測定己酮可可堿能很好的降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型TNF- α的活性，但對PGE2沒有 作用，雙氯芬酸鈉對PGE2有較好的降低作用，但對TNF-α幾乎沒有影響。而聯(lián)合用藥后， 在降低TNF-α和從PGE2兩個(gè)指標(biāo)上均取得了很好的協(xié)同性作用。結(jié)果見表2。表2各組血漿TNF- α和組織中PGE2結(jié)果比較
與模型對照組比較，*P < 0. 05，**P <0.01 ；與己酮可可堿組比較，flflP < 0. 01 ；與雙氯芬酸鈉組比較，Δ P < 0. 05。實(shí)施例2大鼠巴豆油痔瘡模型的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法50只SD大鼠(200克左右)按體重隨機(jī)分成五組，即模型對照組、己酮可可堿組 (含己酮可可堿0. 4% )、雙氯芬酸鈉組(含雙氯芬酸鈉0. 2% )、組合物組(含己酮可可堿 0.4%、雙氯芬酸鈉0.2%)、馬應(yīng)龍組，每組10只。提前兩天大鼠直腸內(nèi)給藥，每天二次，用 IOmg棉球沾滿藥物，將棉球塞入直腸內(nèi)，下次給藥時(shí)，應(yīng)先檢查直腸內(nèi)是否有棉球(如有棉 球應(yīng)取出)。最后一次給藥應(yīng)在造模后2小時(shí)。造模致炎劑用的巴豆油混合液用1份蒸餾水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆 油乙醚溶液配制。用IOmg棉球沾滿巴豆油，將浸泡后的棉球放入大鼠肛門內(nèi)，停留15秒后 取出。造模7小時(shí)后，每只大鼠靜脈注射伊文氏蘭生理鹽水溶液(2ml/kg)，40分鐘 后放血處死動(dòng)物，取直腸及肛門周圍組織，稱重后用丙酮生理鹽水7 3溶液浸泡48小時(shí)， 3000rpm離心10分鐘，取上清液于590nm測吸光度，作為評價(jià)血管通透性指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果血管通透性測定己酮可可堿能很好的降低巴豆油痔瘡模型小鼠的直腸血管通透性，而且從實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)中可見一定比例的組合物聯(lián)合應(yīng)用后取得顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表3。表3各給藥組和模型對照組吸光度值的比較
6



與模型對照組比較，*ρ < 0. 05，**Ρ <0.01 ； 與己酮可可堿組比較，flflP < 0. 01 ； 與雙氯芬酸鈉組比較，Δ P < 0. 05 ； 與馬應(yīng)龍組比較，▼ P < 0. 05。 實(shí)施例3雙氯芬酸誘導(dǎo)大鼠胃粘膜損傷實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法
50只SD大鼠(200克左右)按體重隨機(jī)分成五組，即正常對照組、雙氯芬酸鈉A組 (10mg/kg)、雙氯芬酸鈉B組(20mg/kg)、組合物A組(含己酮可可堿0. 5mg/kg、雙氯芬酸鈉 10mg/kg)和組合物B組(含己酮可可堿0. 5mg/kg、雙氯芬酸鈉20mg/kg)每組10只。灌胃 后5小時(shí)，乙醚麻醉下無菌操作，自心臟抽血2 3mL，肝素抗凝，分離出血漿，置于-20°C保 存，檢測血漿TNF-α活性。將胃迅速取出，沿大彎側(cè)剪開，固定在平臺(tái)上照像后在IBAS圖 像分析系統(tǒng)(德國Tontron公司)上測定每個(gè)損傷區(qū)最大徑(DMAX)并積分，作為胃粘膜損 傷指數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果血漿TNF- α活性和胃粘膜損傷指數(shù)的測定雙氯芬酸鈉能使大鼠血漿TNF-α活性升高，胃粘膜損傷明顯，并有量效關(guān)系。給 予己酮可可堿后血漿TNF-α活性明顯下降，與此同時(shí)，胃粘膜大體損傷也明顯減輕。結(jié)果 見表4。表4己酮可可堿對雙氯芬酸鈉誘導(dǎo)的胃粘膜損傷和血漿TNF-α活性的影響

與正常對照組比較，乍<0. 05，**Ρ < 0. 01 ；
與雙氯芬酸鈉A組比較J'P < 0.05 ；
與雙氯芬酸鈉B組比較/、Ρ < 0 05，δδΡ < 0.01。
實(shí)施例4小鼠二甲苯抗炎實(shí)驗(yàn)
40只KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機(jī)分成四組，即模型對照組、己 酮可可堿組(含己酮可可堿0.2%)、雙氯芬酸鉀組(含雙氯芬酸鉀1.0%)、組合物組(含 己酮可可堿0.2%、雙氯芬酸鉀1.0%)，每組10只。取二甲苯20μ 1，涂于各小鼠右耳。30 分鐘后取各受試藥分別均勻涂于小鼠右耳，右耳給二甲苯3. 5小時(shí)后處死。耳重差沿耳廓 基線處剪下兩耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，稱重，耳重差=右耳片重-左 耳片重。作為評價(jià)抗炎指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果耳重差測定給予己酮可可堿作用較弱，雙氯芬酸鉀均取得了 一定的效果，而聯(lián)合用藥后，抗炎 作用增強(qiáng)，二者在降低小鼠二甲苯炎癥模型的耳重差上取得顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表5。表5各實(shí)驗(yàn)組耳重差比較
與模型對照組比較，**P <0.01 ；與己酮可可堿組比較，flP < 0. 05 ；與雙氯芬酸鉀組比較，ΔΡ < 0.05。實(shí)施例5小鼠鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法40只KM小鼠，雌雄各半，體重25-30克，按體重隨機(jī)分成四組，即模型對照組、己酮 可可堿組(含己酮可可堿3.0%)、雙氯芬酸鉀組(含雙氯芬酸鉀0.6%)、組合物組(含己 酮可可堿3.0%、雙氯芬酸鉀0.6% )，每組10只。小鼠肛門給藥，用IOmg棉球沾滿藥物， 將棉球塞入直腸內(nèi)，每日1次，連續(xù)3天，于最后1次給藥完畢后30分鐘，肛門直腸壁注射 0. 7%冰醋酸10ml/kg體重。記錄小鼠20分鐘內(nèi)扭體次數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果扭體次數(shù)的測定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，己酮可可堿在鎮(zhèn)痛上的效果較弱，雙氯芬酸鉀效果明顯，而一定比 例的組合物療效優(yōu)于其它給藥組。結(jié)果見表6。表6各實(shí)驗(yàn)組扭體次數(shù)比較
與模型對照組比較，**P <0.01 ；與己酮可可堿組比較，##P < 0. 01 ；與雙氯芬酸鉀組比較，ΔΡ < 0.05。PGE2是一種高效的炎性物質(zhì)，TNF-α是與炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切的前炎癥細(xì)胞因 子之一。臨床醫(yī)生認(rèn)為高水平的PGE2和TNF-α是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎患者一系列臨床癥狀及局部 關(guān)節(jié)組織的破壞關(guān)鍵因素。文獻(xiàn)報(bào)道，非留體抗炎藥均可通過減少關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的PGE2 生成而發(fā)揮作用，同時(shí)也抑制了生理性的PGE2而呈現(xiàn)出消化道和腎臟疾病等不良反應(yīng)。己 酮可可堿可以調(diào)節(jié)TNF-α的合成和釋放并能顯著降低胃粘膜的損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雙氯 芬酸可引起血漿TNF-α活性呈劑量依賴性地升高，胃粘膜的損傷也較明顯。聯(lián)合使用己酮 可可堿能抑制血漿TNF-α活性，同時(shí)能降低雙氯芬酸誘導(dǎo)的胃粘膜的損傷指數(shù)。實(shí)驗(yàn)中我 們還發(fā)現(xiàn)己酮可可堿和雙氯芬酸以合理的配比聯(lián)合使用對大鼠關(guān)節(jié)炎模型和痔瘡模型均 有良好的治療效果，并且能降低炎癥引起的毛細(xì)血管通透性增加，鎮(zhèn)痛作用也比較明顯。實(shí)施例6復(fù)方栓劑的制備己酮可可堿IOg雙氯芬酸鉀5g吐溫805g甘油2500g明膠IOOOg純化水加至4500g制備工藝稱取處方量的明膠，置器皿中加入處方量的純化水，放置，使其溶脹變 軟，然后加入處方量甘油后置水浴上加熱，使明膠溶解，繼續(xù)加熱并攪拌；取己酮可可堿、雙 氯芬酸鉀、吐溫80混勻后加入已制好的甘油明膠溶液中，攪拌均勻后，趁熱灌入已涂好潤 滑劑的栓模中，冷卻，削去?？谏弦绯龅牟糠?，脫模，質(zhì)檢、包裝，即得。實(shí)施例7復(fù)方栓劑的制備
己酮可可堿IOg
雙氯芬酸鈉Ig
半合成脂肪酸甘油脂300g
吐溫801.2g
制備工藝取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加熱融化，待溫度降至50°C左
右，加入吐溫80，攪拌均勻，加入己酮可可堿、雙氯芬酸鈉，攪拌均勻，后注入涂有潤滑劑的 栓模中至稍溢出?？跒槎?，冷卻，凝固后削去溢出部分，脫模，質(zhì)檢，包裝，即得。實(shí)施例8復(fù)方凝膠劑的制備己酮可可堿Ig雙氯芬酸鈉IOg卡波姆IOg丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺適量純化水加至IOOOg
制備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質(zhì)，將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉溶于適量水中，再加入基質(zhì)中，攪拌均勻，加入丙 二醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至中性，即得。
0116]實(shí)施例9復(fù)方凝膠劑的制備
0117]己酮可可堿IOg
0118]雙氯芬酸鉀2g
0119]卡波姆IOg
0120]丙二醇60ml
0121]甘油50ml
0122]三乙醇胺適量
0123]純化水加至IOOOg
0124]制備工藝將卡波姆緩慢加入到處方量50%左右的水中，邊加邊攪拌直至形成透 明的凝膠基質(zhì)，將己酮可可堿、雙氯芬酸鉀溶于適量水中，再加入基質(zhì)中，攪拌均勻，加入丙 二醇、甘油、純化水至全量，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至中性，即得。
0125]
0126]
0127]
0128]
0129]
0130]
0131]
0132]
0133]
0134]
0135]
0136]
實(shí)施例10復(fù)方乳膏劑的制備
己酮可可堿0. 5g
雙氯芬酸鈉IOg
50g 140g 80g 15g 1.5g IOg 30g
加至IOOOg
制備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉溶解到水中。取甘 油、十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為 80°C左右時(shí)，攪拌下將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉溶液加入其中，并使溫度保持在80°C左右。 將攪拌均勻后的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，后加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即 得乳膏。
實(shí)施例11復(fù)方乳膏劑的制備
單硬脂酸甘油酯 硬脂酸 白凡士林 三乙醇胺 尼泊金乙脂 十二烷基硫酸鈉 甘油 純化水己酮可可堿雙氯芬酸鉀單硬脂酸甘油酯硬脂酸白凡士林三乙醇胺尼泊金乙脂
5g 5g 50g 140g 80g 15g 1.5g
十二烷基硫酸鈉IOg甘油30g純化水加至IOOOg制備工藝按處方量取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加熱至 熔化，混勻，作為油相。另外取適量的純化水，將己酮可可堿、雙氯芬酸鉀溶解到水中。取甘 油、十二烷基硫酸鈉、純化水、尼泊金乙脂混合加熱至80°C左右，作為水相。待油相溫度為 80°C左右時(shí)，攪拌下將己酮可可堿、雙氯芬酸鉀溶液加入其中，并使溫度保持在80°C左右。 將攪拌均勻后的油相，在慢速攪拌下，緩緩加入水相中，后加速攪拌30分鐘，停止攪拌，即 得乳膏。實(shí)施例12軟膏劑的制備
0150]己酮可可堿0. Ig
0151]雙氯芬酸鈉IOg
0152]單硬脂酸甘油酯IOOg
0153]石蠟IOOg
0154]白凡士林46g
0155]液狀石蠟53g
0156]丙二醇50g
0157]司盤805g
0158]對羥基苯甲酸乙酯Ig
0159]純化水加至IOOOg制備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯于水浴上加熱熔化并保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質(zhì)。取己酮可可堿、雙氯芬酸鈉溶于適量的純化水中，加入到基質(zhì)中，最后加水 至1000g，即得。實(shí)施例13軟膏劑的制備
0162]己酮可可堿3g
0163]雙氯芬酸鉀IOg
0164]單硬脂酸甘油酯IOOg
0165]石蠟IOOg
0166]白凡士林46g
0167]液狀石蠟53g
0168]丙二醇50g
0169]司盤805g
0170]對羥基苯甲酸乙酯Ig
0171]純化水加至IOOOg 制備工藝取石蠟、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、丙二醇、司盤80和對羥 基苯甲酸乙酯于水浴上加熱熔化并保持80°C，攪拌下緩慢加入80°C的水，邊加邊攪拌至冷 凝，即軟膏基質(zhì)。取己酮可可堿、雙氯芬酸鉀溶于適量的純化水中，加入到基質(zhì)中，最后加水 至1000g，即得。
實(shí)施例14片劑的制備己酮可可堿雙氯芬酸鈉微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂8%淀粉漿
3g 5g 200g IOg 2g
適量制備工藝將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均 勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整 粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹?，壓片，即得。實(shí)施例15膠囊劑的制備制備工藝將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉粉碎過160目篩，微粉硅膠、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉 鈉過100目篩，備用；按處方量稱取己酮可可堿、雙氯芬酸鈉、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉鈉， 混勻，噴入適量的8%淀粉漿制軟材，過40目篩制濕顆粒，50 60°C干燥2小時(shí)，過30目篩 整粒，加入處方量滑石粉，混勻，即得。實(shí)施例16緩釋片劑的制備己酮可可堿Ig雙氯芬酸鈉3g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂0. Ig制備工藝先將己酮可可堿、雙氯芬酸鈉過100目篩；羥丙基甲基纖維素、乳糖過80目篩。按 處方量稱取己酮可可堿、雙氯芬酸鈉、羥丙基甲基纖維素及乳糖，將其混勻，加80%乙醇溶 液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在50 60°C干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混 勻，壓片，即得。實(shí)施例17緩釋膠囊劑的制備己酮可可堿2g雙氯芬酸鉀3g微晶纖維素16g己酮可可堿雙氯芬酸鈉微粉硅膠羧甲基淀粉鈉甘露醇
Ig IOg IOOg 20g 200g 60g 適量蔗糖8%淀粉漿
乙基纖維素羥丙甲纖維素60% 乙醇
15g 13g
適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機(jī)制備緩釋微丸。先將己酮可可堿、雙氯芬酸鉀與輔料粉碎，過 100目篩。稱取處方量己酮可可堿、雙氯芬酸鉀及乙基纖維素、羥丙甲纖維素，混合均勻，加 60%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑0. 8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)募?xì)條狀，然后使條狀物 料進(jìn)滾圓機(jī)滾圓后，取出微丸，于50 60°C烘干3h左右，使水分含量控制在 3%。然 后取18 24目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機(jī)進(jìn)行膠囊充填，即得。實(shí)施例18滲透泵控釋片劑的制備片芯組成己酮可可堿IOOg雙氯芬酸鈉200g乳糖50g蔗糖IOOgPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002. 5g隔離薄膜衣層歐巴代II制備工藝通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與己酮 可可堿、雙氯芬酸鈉混合均勻，以含5% HPMC6cp的50%乙醇溶液為潤濕劑，制軟材，過20 目篩制粒，5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制1000片。 (2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置IOOml 的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌， 內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在35 45°C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處 理12h，并揮干殘留溶劑。按己酮可可堿、雙氯芬酸鈉含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包 隔離衣層，平均增重2%即得。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征在于它含有活性成分己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0.01 10 1。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0.05 5 1。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽 的重量比是0. 1 2 1。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的雙氯芬酸或其可藥用鹽 是雙氯芬酸鈉或雙氯芬酸鉀。
6.如權(quán)利要求5任一所述的藥物組合物，其特征在于它是外用制劑或口服制劑。
7.如權(quán)利要求6述的藥物組合物，其特征在于所述的外用制劑是凝膠劑、乳膏劑、栓劑 或軟膏劑。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、緩釋 片劑、緩釋膠囊劑或滲透泵控釋片劑。
9.權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物用于制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物用于制備治療痔瘡的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有己酮可可堿和雙氯芬酸的藥物組合物及其用途。本發(fā)明公開的藥物組合物含有己酮可可堿和雙氯芬酸或其可藥用鹽兩種活性成分，二者的比例為0.01～10∶1，優(yōu)選為0.1～2∶1。通過大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明的藥物組合物對關(guān)節(jié)炎的治療效果顯著，同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究也證明該組合物對大鼠痔瘡模型也有較好的改善作用。
文檔編號(hào)A61P19/02GK101919860SQ200910146859
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者王恩力, 趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司