專利名稱：：一種新的雙氯芬酸非水局部用溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：總體來說，本發(fā)明涉及一種新的雙氯芬酸局部用組合物。更具體地說，本發(fā)明提供一種包含雙氯芬酸藥用鹽的非水局部用溶液組合物及其制備步驟。
背景技術(shù)：
：治療活性藥物新劑型或改進(jìn)劑型及給藥系統(tǒng)的開發(fā)已成為或?qū)⒗^續(xù)成為現(xiàn)有藥物和新藥物的研發(fā)課題。通常情況下，一種比實際需要傳輸過量藥物的特殊給藥系統(tǒng)會導(dǎo)致血漿中藥物濃度升高，引起各種副作用。這樣的理論上過量的原因很多，其中包括，尤其是，對生理活性成分的給藥方式。近年來，關(guān)于經(jīng)皮或局部用約物給藥系統(tǒng)的研究增加，產(chǎn)生了許多具有商業(yè)價值的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品用于不同生理活性抗炎藥的施用，具有增強的生物利用度及吸收性能。雙氯酚酸是被廣泛用于鎮(zhèn)痛的這些抗炎鎮(zhèn)痛藥中的一種。雙氯酚酸及其藥用鹽絕大部分情況下是以片劑、注射劑、凝膠劑的形式存在，近來也有以局部用澄清水溶液形式存在的。已知口服的雙氯酚酸制劑會引起胃腸道副作用。對雙氯酚酸局部用劑型的研發(fā)工作已經(jīng)開始進(jìn)行，其目的是通過各種局部給藥系統(tǒng)在疼痛部位提供局部作用。羅伯特.S.M禾口沃克M(PharmaceuticalSkinPenetrationEnhancement,，1—30，1993)揭示了在有水存在的情況下藥物活性成分滲透性的增強歸因于皮膚的水合作用以及細(xì)胞間脂質(zhì)的溶劑化。水能夠促進(jìn)傳輸?shù)目赡軝C(jī)理之一就是吸收進(jìn)入角質(zhì)層的水以其結(jié)合狀態(tài)起了增塑劑的作用。鑒于上述理論，用水作為種必要組分制備所有的雙氯芬鹽局部用藥劑，如乳膏齊U、凝膠劑，乳液和溶液劑，其目的是增加活性藥物的滲透性。Minghetti，P等(Minghetti，P.et.al.J.Pharm.Sci.2007，Apr;96(4):814—23)的體外研究表明含雙氯芬酸的有機(jī)堿鹽的水性制劑似乎是局部施用時促進(jìn)滲透的最佳組合。其中，采用人類皮膚對不同的雙氯芬酸鹽(鈉鹽、鉀鹽、二乙胺鹽和吡咯乙醇鹽)和溶劑(水、丙二醇、油酸和乙二醇單乙基醚)進(jìn)行研究。在另一項研究中，Nishihata等人(Nishihata，T.etal.Int.J.Pharm.;1988;46;1-7)揭示了大鼠背部雙氯芬鈉鹽的經(jīng)皮吸收隨著施用的水溶液中雙氯芬鈉鹽濃度的增加而增加，但是生物利用度比較低。此外，在含雙氯芬酸鈉的水溶液中加入10%(w/w)乙醇，明顯促進(jìn)了雙氯芬酸的經(jīng)皮吸收，這歸因于在施用的溶液中雙氯芬鈉鹽濃度的提高。此外，還有HoHo等的教導(dǎo)。J.Pharm.Pharmacol.1994;46;636-42揭示最大的滲透率見于含比例為3:l的水和乙醇的運載體。專利號為4，353，896的美國專利描述了一種用于治療運動損傷或其它皮下疼痛的局部用藥物。其中，該藥物的劑型是一種含有氫化可的松、二甲基亞砜、水楊酸甲酯和酒精的水性劑型。專利號為4，933，184的美國專利描述了一種含有能促進(jìn)經(jīng)皮給藥的薄荷醇的水性制劑。專利號為4，652，557的美國專利描述了含有活性藥物成分的藥用溶液，該藥用溶液為含有雙氯芬酸的溶液，且在該溶液中含有作為滲透促進(jìn)劑的二甲基亞砜，以及甘油、丙4二醇和水。專利號為7，026，360的美國專利披露了活性成分吸收增加的包含非類固醇抗炎藥(包括雙氯芬酸)的藥物組合物。卵磷脂被用于促進(jìn)有效成分的吸收。有效成分吸收的增加可以通過加入重量百分比為0.1%_20%的卵磷脂來實現(xiàn)。專利號為5，093，133的美國專利教導(dǎo)了用于經(jīng)皮給藥的布洛芬水性乙醇凝膠的制備方法。其中，該凝膠包含布洛芬、乙醇、不揮發(fā)溶劑、凝膠劑、足量的基質(zhì)和水。專利號為5，318，960和5，985，860的美國專利描述了一種用于非類固醇抗炎止痛藥的經(jīng)皮給藥的組合物，所述非類固醇抗炎止痛藥為例如布洛芬、甲氨蝶呤、辣椒素、苯海拉明、煙酸甲酯、吲哚美辛、酮洛芬，阿司匹林和雙氯芬酸鈉等及其組合。這些組合物是通過將適量表面活性劑和共增溶劑如乙醇混合成一種非水相而制成的。然后，緩慢加入適量蒸餾水形成一種清澈的連續(xù)油溶液。專利號為5，654，337的美國專利涉及一種以快速經(jīng)皮吸收的劑型存在的藥學(xué)有效成分(抗炎藥)的組合物。該劑型中含有極性脂如卵磷脂、表面活性劑、水和尿素，其pH值約為6-8。專利號為6，054，484的美國專利描述了溶解于脂肪酸二烷基醇酰胺和水組成的混合溶劑中的雙氯芬酸鈉的透明水溶液。該水溶液據(jù)稱具有較高的滲透性。專利號為6，193,996的美國專利描述了一種用于雙氯芬酸經(jīng)皮給藥的對壓力敏感的皮膚粘合劑。該制劑是由有效量雙氯芬酸或其藥用鹽與粘合劑和滲透促進(jìn)劑的混合物合并而成。專利W09857624中教導(dǎo)一項涉及用于局部給藥的藥物組合物的發(fā)明，該藥物組合物中含有乙醇、短鏈n-烷基吡咯烷酮和至少一種長鏈烷基取代的吡咯烷酮，以及足量的水。專利號為5，665，378的美國專利描述了含有辣椒素和帕馬溴的制劑在止痛方面的應(yīng)用。這些水性制劑以貼片或乳膏的形式使用。專利號為4，704，406的美國專利揭示了一種含有芳基鏈烷酸或其鹽作為噴射液體的非水溶液組合物。這一目的通過使用一種包括揮發(fā)性和非揮發(fā)性溶劑的雙組分載體系統(tǒng)來達(dá)到，其中揮發(fā)性溶劑(乙醇、異丙醇和丙醇)的濃度與非揮發(fā)性溶劑相比更高一些。因此，揮發(fā)性溶劑與非揮發(fā)性溶劑的重量比為l:1到20:1。該發(fā)明的基本特征是通過揮發(fā)性溶劑的快速蒸發(fā)在施用部位提供快速冷卻和成膜作用。雙氯芬酸或其藥用鹽以及其它非類固醇抗炎止痛藥是通過抑制前列腺素的合成來產(chǎn)生其抗炎止痛作用的。而另一方面，抗剌激劑，如薄荷醇和水楊酸甲酯，在施藥部位產(chǎn)生發(fā)熱的感覺是因為組織中血液循環(huán)增加?？紤]到雙氯芬酸和抗剌激劑的不同作用機(jī)理，雙氯芬酸或其藥用鹽與抗剌激劑的組合也已經(jīng)被制成乳膏、凝膠劑和氣溶膠劑型，以利用雙氯芬酸和抗剌激劑不同作用機(jī)理的優(yōu)點。這種作用機(jī)理有助于減輕疼痛和炎癥?，F(xiàn)有技術(shù)中已報道的雙氯芬酸藥用鹽和抗剌激劑的所有這些制劑中，水是配方中的必要成分。此外，從現(xiàn)有技術(shù)很明顯地看到，每個發(fā)明人都側(cè)重于通過使用一種或多種滲透促進(jìn)劑來達(dá)到促進(jìn)滲透的目的，他們將這些滲透促進(jìn)劑用于上述劑型中的一種或多種，即乳膏、凝膠劑、氣溶膠、洗劑、乳液劑、水性溶液以及非水溶液。不幸的是，關(guān)于選擇適合雙氯芬酸鹽局部給藥促進(jìn)滲透和生物利用度的理想劑型現(xiàn)有技術(shù)卻無一有所揭示。在大部分這些發(fā)明中，發(fā)明人已經(jīng)為一種特定的經(jīng)皮組合物嘗試過一種或多種劑型，其中，發(fā)明人顯然對于需要促進(jìn)經(jīng)皮滲透性能的劑型的性質(zhì)需求是確定的，因此，他/她嘗試為每種組合物制備一種或多種劑型。而且，上述揭示了一種組合物多種劑型的發(fā)明中并沒有揭示所設(shè)計的這些劑型與市售產(chǎn)品相比具有優(yōu)越性能的任何證據(jù)?，F(xiàn)有技術(shù)所揭示的具有增強經(jīng)皮吸收性能的大量局部用溶液中，大部分使用水作為賦形劑的一種必要成分，其目的在于通過角質(zhì)層的水合作用以獲得較高的經(jīng)皮滲透作用。特別是，水因其增溶性能而被使用。典型乳膏的制備是將水溶性成分溶于水相、油溶性成分溶于油相，這兩相與合適的表面活性劑混合后形成乳膏。在水性溶液的情況下，水與其它共溶劑和表面活性劑一起使用以增溶配方中的水溶性成分，也用作一種皮膚的保濕劑，在某些情況下，水還有助于降低溶液的粘度。此外，專利號為4，704，406的美國專利中揭示的非水局部用溶液將水排除在外，因為該配方的固有性質(zhì)并未證明在該配方中使用水是合理的。這些專利的主要目的是通過所揭示的局部用噴射液中溶液的蒸發(fā)作用在施用部位提供快速冷卻和成膜作用。因此，目前還需要配制一種穩(wěn)定、無毒、低粘度、非水、非油膩的取氯芬酸藥用鹽的局部用制劑，所述局部用制劑具有在其施用部位雙氯芬酸滲透入皮性能增強的作用。發(fā)明概述本發(fā)明的一個主要目的是提供一種含有雙氯芬酸藥用鹽的非水、非油膩、低粘度、無剌激性和非脫水的局部用溶液，該溶液顯示導(dǎo)致所述藥物更高血漿濃度的增強的經(jīng)皮滲透性能。本發(fā)明的另一方面是提供一種具有增強的滲透、吸收和生物利用度的非水局部用溶液。本發(fā)明更進(jìn)一步的方面是提供一種含有雙氯芬酸藥用鹽和藥學(xué)上可接收的添加劑的非水局部用溶液。按照下面的實施方案來達(dá)到上述以及其它方面的目的。然而，本發(fā)明不僅僅局限于如下所述的優(yōu)選實施方案。按照本發(fā)明的一個實施方案，提供種包含有效量雙氯芬酸藥用鹽的非水局部用溶液，所述雙氯芬酸藥用鹽的優(yōu)選范圍為約l.16%5%(w/v)，更優(yōu)選的范圍為約1.16%2.32%(w/v)。按照本發(fā)明的另一個實施方案，提供一種雙氯芬酸二甲胺鹽和藥學(xué)上可接受的添加劑的非水局部用溶液。按照本發(fā)明的另一個實施方案，提供一種新的非水局部用溶液組合物，包含有效量的雙氯芬酸藥用鹽、約10%30%(v/v)的短鏈醇作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑，選自丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶劑，并且可任選地包含潤濕劑、抗氧化劑和滲透促進(jìn)齊U。其中所述的短鏈醇含有長度為c2-c5的碳鏈，作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑，而優(yōu)選的短鏈醇是約1020%(v/v)的乙醇。按照本發(fā)明的再一個實施方案，提供一種新的非水局部用溶液組合物，包含有效量的雙氯芬酸藥用鹽、約10%30%(v/v)作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑的短鏈醇、一種選自丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶劑和一種或多種抗剌激劑，并且可任選地包含潤濕劑、抗氧化劑和滲透促進(jìn)劑。其中所述的短鏈醇含有長度為c2-c5的碳鏈，作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑，而優(yōu)選的短鏈醇是約1020%(v/v)的乙醇。按照本發(fā)明的再一個實施方案，提供一種非水局部用溶液組合物，所述組合物由包括如下步驟的方法制備而成(a)制備有效量雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液，(b)制備滲透促進(jìn)劑和增溶劑溶液，(c)在步驟(b)所得溶液中可任選地加入另一種滲透促進(jìn)劑，(d)在持續(xù)攪拌下，將步驟(c)所得溶液加入步驟(a)所得溶液中，(e)在步驟(d)所得溶液中可任選地加入潤濕劑，以得到澄清透明的均質(zhì)溶液，(f)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。按照本發(fā)明的再一個實施方案，提供一種非水局部用溶液組合物，所述組合物由包括如下步驟的方法制備而成(a)，制備有效量雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液，(b)使用增溶劑制備抗剌激劑溶液，(c)在步驟(b)所得溶液中可任選地加入另一種滲透促進(jìn)劑和抗氧化劑，(d)在持續(xù)攪拌下，將步驟(c)所得溶液加入步驟(d)所得溶液中得到澄清透明的均質(zhì)溶液，(e)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。發(fā)明詳述說明書后的權(quán)利要求特別指出并清楚地要求保護(hù)被認(rèn)為是發(fā)明的技術(shù)方案，可以預(yù)料，通過閱讀下面的發(fā)明詳述和研究其中所包括的實施例可更易于理解本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，揭示了一種雙氯芬酸藥用鹽的非水局部用溶液。該局部用溶液組合物在施用于哺乳動物皮膚時，是非油膩、無剌激和非脫水的。此外，該局部用溶液呈現(xiàn)出增強的經(jīng)皮滲透性，導(dǎo)致雙氯芬酸藥用鹽的血漿水平高于現(xiàn)有技術(shù)中任何其他已知制劑。更進(jìn)一步，采用治療有效量的雙氯芬酸藥用鹽和各種藥學(xué)上可接受的添加劑一起制備局部用溶液組合物，其中，雙氯芬酸的治療有效量在約l.16%約5%(w/v)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在l.16%約2.32%(w/v)的范圍內(nèi)。此處所用的術(shù)語"治療有效量"是指一種活性成分足夠引起要求的或希望達(dá)到的治療反應(yīng)的量。這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的添加劑"表示能實質(zhì)上提供任何增強本藥物組合物預(yù)防和/或治療作用的任何材料，或所使用的添加劑可以是惰性的。加入這種添加劑的目的是使得到一種具有可接受的技術(shù)特性與增強的生物利用度的藥物組合物成為可能。根據(jù)本發(fā)明所述，用于制備雙氯芬酸鹽的局部用溶液的藥學(xué)上可接受的添加劑選自增溶劑、滲透促進(jìn)劑、溶劑、抗剌激劑、潤濕劑和抗氧化劑等。本發(fā)明中所使用的抗剌激劑優(yōu)選地選自水楊酸甲酯、辣椒素、薄荷醇、冬青油、樟腦、桉油、芥末硬膏和松節(jié)油，更優(yōu)選地選自水楊酸甲酯、薄荷醇、辣椒素和樟腦。術(shù)語"可任選的"或"可任選地"或"有或沒有"意為其后所述的添加劑或情況可能存在，也可能不存在，因此這種描述包含這種賦形劑或情況可能存在或可能不存在的實例。這里所使用的短語"藥用鹽"是指本發(fā)明中化合物的無毒鹽，該鹽一般通過游離酸與合適的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)而制得，或者通過游離堿和合適的酸反應(yīng)而制得。具有代表性的鹽包括堿金屬鹽，如烷基或二烷基胺衍生物、鈉鹽、鉀鹽，及堿土金屬鹽，如*丐鹽和鎂鹽。優(yōu)選的，用于制備所述雙氯酚酸鹽局部用溶液的雙氯酚酸鹽是雙氯酚酸的二乙胺鹽。被用于制備雙氯酚酸局部用溶液的合適的藥學(xué)上可接受的增溶劑選自具有(;-(:5碳鏈長度的短鏈醇，更優(yōu)選地，選自乙醇、丙醇和異丙醇。增溶劑乙醇的優(yōu)選體積百分比為約10%30%(v/v)，更優(yōu)選為10X20X(v/v)，最優(yōu)選為10X(v/v)，其中乙醇還作為一種有效的滲透促進(jìn)劑來提高雙氯酚酸鹽局部用溶液的生物利用度。這里所使用的增溶劑或滲透促進(jìn)劑均為無水的。這里所使用的另一種滲透促進(jìn)劑選自飽和或不飽和長鏈脂肪酸或其酯類，烷基取代含氮雜環(huán)化合物或其混合物，更優(yōu)選地選自油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-甲基-吡咯烷酮或1-甲基_吡咯烷酮或其混合物。另一種滲透促進(jìn)劑，如油酸，其優(yōu)選的工作濃度在約15%(w/v)的范圍內(nèi)。這里所使用的，可任選地加入到雙氯酚酸藥用鹽組合物中的潤濕劑選自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇、聚合多元醇、乳酸、尿素，甲獨或其混合物，更優(yōu)選地，選自甘油和/或尿素，單獨或其組合。潤濕劑以約2%約5%(w/v)的濃度使用。為了補足所述非水局部用溶液組合物體積所使用的溶劑較佳選自聚乙二醇的醚類衍生物或者烷基二醇，更優(yōu)選地，選自四氫呋喃聚乙二醇醚或丙二醇，單獨或其組合。更進(jìn)一步的，在我們的研究中令人驚異地發(fā)現(xiàn)雙氯酚酸藥用鹽的非水局部用溶液與雙氯酚酸藥用鹽的水性制劑相比，能促進(jìn)雙氯酚酸的經(jīng)皮吸收，提高雙氯酚酸的血液濃度。與其他常規(guī)劑型相比，這種經(jīng)皮吸收的提高與雙氯酚酸吸收量的增加直接相關(guān)。雙氯酚酸藥用鹽局部用溶液生物利用度和滲透性的提高是以施用部位優(yōu)異的鎮(zhèn)痛效果為特征的。這種優(yōu)異的生物利用度是用各種藥代動力學(xué)參數(shù)來評價的，它們包括但不限于AUC和Cmax值的增加。這里所使用的術(shù)語"C^"是指所述組合物局部給藥后達(dá)到的雙氯酚酸或其藥用鹽在血漿/血液中的最大濃度。這里所使用的術(shù)語"AUC"(藥時曲線下面積)是指在一段預(yù)定時間內(nèi)，一般為24小時內(nèi)，被血流吸收的雙氯酚酸或其藥用鹽的總量。AUC是生物利用度的度量值，是用雙氯酚酸鹽血漿濃度水平對時間進(jìn)行積分來計算的。雙氯酚酸藥用鹽的非水局部用溶液組合物被揭示為類型-l和類型-2。其中，類型-1是新的非水局部用溶液組合物，包含如下成分(a)有效量的雙氯酚酸藥用鹽；(b)約10%30%(v/v)的短鏈醇，作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑；(c)—種選自丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶劑；以及(d)可任選地，潤濕劑、抗氧化劑和另一種滲透促進(jìn)劑。而不同的類型_2是另一種新的非水局部用溶液組合物，包含如下成分(a)有效量的雙氯酚酸藥用鹽；(b)至少一種或多種抗剌激劑；(c)約10%30%(v/v)的短鏈醇，作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑；(d)—種溶齊U，選自丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物；以及(e)可任選地，潤濕劑、抗氧化劑和另一種滲透促進(jìn)劑。制備類型-1的組合物的方法包括如下步驟a)制備雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液，b)制備滲透促進(jìn)劑和增溶劑的溶液，c)在步驟(b)可任選地，在所得溶液中加入另一種滲透促進(jìn)劑，d)在不斷攪拌下，將步驟(c)所得溶液加入到步驟(a)所得溶液中，e)可任選地，在步驟(d)所得溶液中加入潤濕劑，以及f)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。制備類型-2的組合物的方法包括如下步驟a)制備治療有效量的雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液，b)制備抗剌激劑和增溶劑溶液，c)可任選地，在步驟(b)所得溶液中溶解另一種滲透促進(jìn)劑和抗氧化劑，d)在不斷攪拌下，將步驟(c)所得溶液加入到步驟(a)所得溶液中，e)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。制備類型-1和類型-2的局部用溶液組合物的整個過程均在氮氣氣氛下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個備選實施方案，雙氯芬酸鹽局部用溶液的制備包括如下步驟(a)在持續(xù)的攪拌下，制備雙氯芬酸二乙胺的丙二醇溶液，(b)將抗剌激劑薄荷醇溶于另一種抗剌激劑如水楊酸甲酯中，然后在恒定的攪拌下，將上述混合物溶于乙醇中，(c)將步驟(b)所得溶液加入到步驟(a)所得溶液中，制得澄清透明均質(zhì)的局部用溶液，以及(d)用丙二醇補足最終溶液的體積，得到局部用溶液。這單所揭示的含有抗剌激劑的雙氯芬酸鹽局部用溶液的整個制備過程均在氮氣氣氛下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的另一備選實施方案，雙氯芬酸鹽局部用溶液的制備包括如下步驟(a)在持續(xù)的攪拌下，制備雙氯芬酸二乙胺的丙二醇溶液，(b)將抗剌激劑薄荷醇溶于另一種抗剌激劑如水楊酸甲酯中，然后在恒定的攪拌下，將此混合物溶于乙醇中，(c)將諸如油酸、肉豆蔻酸異丙酯和/或11-甲基吡咯烷酮的另一種滲透促進(jìn)劑加入到步驟(c)所得乙醇溶液中，得到抗剌激劑和另一種滲透促進(jìn)劑的乙醇溶液，(d)在持續(xù)攪拌下，將步驟(c)所得溶液加入到步驟(a)所得溶液中，制得澄清透明均質(zhì)的局部用溶液，以及(e)用丙二醇補足步驟(d)所得最終溶液的體積，得到局部用溶液。這里所揭示的含有抗剌激劑的雙氯芬酸鹽局部用溶液的整個制備過程均在氮氣氣氛下進(jìn)行。這里所揭示的不同種類的局部用溶液制劑被發(fā)現(xiàn)在哺乳動物皮膚表面能夠均勻地播散，并且這里所述的局部用溶液能夠形成覆蓋在皮膚上的一層無油膩的光滑薄膜并滲透至角質(zhì)層。適量丙二醇和潤濕劑如甘油和尿素能確保施用時皮膚不脫水。非水局部用溶液組合物中乙醇的蒸發(fā)導(dǎo)致皮膚表面薄膜的形成，此處使用的大量丙二醇溶劑可以保證薄膜的穩(wěn)定。這也保證了溶解于丙二醇中的雙氯芬酸鹽能夠穩(wěn)定滲透進(jìn)入哺乳動物的皮膚。本發(fā)明的非水局部用溶液組合物比本領(lǐng)域已知的雙氯芬酸二乙胺鹽的任何其它劑型具有更高的生物利用度，其中所述的本發(fā)明組合物在制備過程中沒有添加任何水。此外，本發(fā)明中所使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑/添加劑是安全的，被廣泛用于藥學(xué)上可接受的藥物的各種不同劑型中。本發(fā)明提供了一種局部使用的含有活性藥物快速滲透溶液(QPS)的組合物，該組合物不會引起皮膚脫水，且具有最適宜的粘度和稠度以均勻地覆蓋皮膚表面。本發(fā)明的局部用溶液的粘度既足夠高以促進(jìn)該局部用溶液在哺乳動物皮膚上的施用和附著，也能保證經(jīng)皮滲透不會因其粘度而受到不利影響。粘度的范圍是約10約50cps。實施例實施例1評價雙氯酚酸藥用鹽不同配方的經(jīng)皮吸收的方法:本研究的目的用三個或五個處于空腹情況下的健康成年男性受試者來評價藥學(xué)上可接受的雙氯酚酸二乙胺鹽的局部用溶液組合物(類型-l和類型-2)的經(jīng)皮吸收，這里所說的評價是指單盲或雙盲、均衡、隨機(jī)、雙處理、雙序貫、兩階段、單劑量和交叉生物等效性研究。研究的設(shè)計雙氯酸酸藥用鹽的評價是在3或5個年齡在18到40歲之間的健康男性志愿者之間進(jìn)行的。他們的病史、血液和尿液檢查均在參加這項臨床實驗研究之前的15天內(nèi)完成。在內(nèi)科醫(yī)生仔細(xì)檢查這些必需的醫(yī)學(xué)報告以后，這些健康的人類志愿者被證明其對于參加這項評價研究是合格的。這些研究分為兩個不同的研究周期，第一期和第二期。從第一期的入院日起，每項研究的總計劃在15到20天之內(nèi)完成。兩個周期之間有至少7天的間隔。在每個周期的研究過程中，受試者被要求留在我們的臨床機(jī)構(gòu)中。在每個周期，受試者被要求在施用研究藥物之前的至少12小時到施用研究藥物之后的至少24小時這段時間內(nèi)留在我們的臨床機(jī)構(gòu)中。在研究期間，他們被限制不能離開臨床實驗機(jī)構(gòu)，并且被要求遵守臨床實驗的條款和條件。每個研究由在兩個不同時期(第一期和第二期)施用兩種制劑所組成。在這兩個研究時期，均按照隨機(jī)方案將一種制劑(受試品或?qū)φ掌?施用于受試者。這兩種制劑以合適的量施用以保證相等量的活性成分被施用。這兩種制劑均被涂布于人類志愿者的整個背部，并輕柔地揉40秒使其均勻涂布在志愿者皮膚上。在每一期施用所述藥物的制劑或組合物后，以不同時間間隔采集血樣，用于評價活性成分的存在情況。在將這些制劑施用于志愿者皮膚之前也采集血樣。此外，在每一期施用藥物制劑后15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、14小時和16小時均采集血樣。為了減輕收集血樣過程中的疼痛，在志愿者的前臂靜脈內(nèi)插一根插管。每次取樣后注射0.5ml生理鹽水和0.2ml肝素，該插管能夠一直保留至研究結(jié)束。在后來的取樣過程中，棄去起初的0.2ml含有肝素的血樣。在研究過程中，醫(yī)務(wù)主任不斷地監(jiān)測志愿者的生命體征，如口腔溫度、坐位血壓和橈動脈血壓，以保證志愿者的安全。在每個周期中，這種對于志愿者的監(jiān)控在入院時、施用樣本量前及施用樣本后的2小時、4小時、8小時和12小時進(jìn)行。此外，對志愿者的臨床檢查在入院時、出院后及每一個周期中均進(jìn)行。在臨床檢查的時候，所有受試者均被問及他們的健康狀況。在志愿者們參與此項評價研究過程中，按照本研究的需求提供給他們標(biāo)準(zhǔn)化的飲食。同時，志愿者們待在臨床機(jī)構(gòu)中時，還為他們提供雜志、報紙、電視/電影、音樂以及室內(nèi)游戲，如臺球、象棋和撲克。這樣被采集到的所有的樣品被立即離心，血漿收集在一種塑料容器(3ml)中，起先保存于-2(TC，然后保存于-8(TC直至用高效液相色譜法(HPLC)檢測受試藥物或?qū)φ账幬锏臐舛?。用?液萃取的步驟從一份人血漿中萃取雙氯酚酸鹽，然后注射進(jìn)HPLC中。用內(nèi)標(biāo)法定量雙氯酚酸。采用最小二乘線性回歸模型(Y二Ax+b，不包括0，0)來確定受試藥物或?qū)φ账幬锏臐舛取Ａ钊顺泽@地發(fā)現(xiàn)，與雙氯酚酸二乙胺鹽的水溶液組合物相比，雙氯酚酸二乙胺鹽的非水溶液組合物產(chǎn)生明顯高的經(jīng)皮滲透。這可以通過第11號非水制劑(包含2.32%w/10v雙氯酚酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇和適量丙二醇)與第14號水性制劑(包含2.32%w/v雙氯酚酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇、50%w/v純水和適量丙二醇)按照上述程序進(jìn)行的各自生物等效性研究得到證明。所述的初步研究結(jié)果如表1所示。表1單盲法研究<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述研究得到的結(jié)果清楚地證明與水性組合物相比，非水溶液組合物表現(xiàn)出顯著提高的經(jīng)皮滲透性。非水溶液組合物的AUC值比相應(yīng)水性組合物的AUC值約高24X。而且，非水溶液組合物的Cmax值比相應(yīng)水性組合物的Cmax值約高28%。另一項生物等效性研究證明與名為Pennsaid(購自NuvoResearchInc.，加拿大)的市售水性溶液組合物相比，非水溶液組合物表現(xiàn)出顯著提高的經(jīng)皮滲透性。這里所說的局部用水性溶液組合物包含45%w/v水。所揭示的非水溶液(如2號配方)包含2.32%w/v雙氯酚酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇及適量丙二醇。這項研究所得到的結(jié)果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>進(jìn)行更進(jìn)一步的生物等效性研究，來比較水凝膠制劑(如扶他林，諾華)和依照本發(fā)明制備的包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇和適量丙二醇的非水溶液組合物(第11號配方)的經(jīng)皮滲透性能。該研究得到的結(jié)果如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>上面得到的結(jié)果表明與市售的水凝膠組合物如諾華的扶他林相比，本發(fā)明揭示的非水溶液組合物具有更好的經(jīng)皮滲透性能。進(jìn)行另一項生物等效性研究，來比較水凝膠制劑(扶他林)與非水溶液組合物，如含有2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇、2%w/v油酸和適量丙二醇的非水溶液組合物的2號制劑，的經(jīng)皮滲透性能。該研究得到的結(jié)果如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>BDL*-可檢測水平以下上述研究得到的結(jié)果表明這一特定的志愿者組可能具有較厚或較硬的角質(zhì)屏障。其中，盡管角質(zhì)屏障較厚或較硬，該非水局部用溶液組合物均顯示出顯著的經(jīng)皮滲透性能。但是水性的水凝膠制劑(如扶他林凝膠)則無法產(chǎn)生可檢測水平的活性成分藥物。還進(jìn)行了另一種生物等效性研究，來比較一種非水溶液(根據(jù)本發(fā)明制得的1號制劑，該制劑包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、20%w/v水楊酸甲酯、10%w/薄荷醇、10Xw/v乙醇和適量丙二醇)和一種乳膏(3號制劑，在乳膏基質(zhì)中包含1.16Xw/v雙氯芬酸二乙胺、10%w/v水楊酸甲酯、5%w/v薄荷醇)的經(jīng)皮滲透性能。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上面得到的結(jié)果表明根據(jù)本發(fā)明制備的非水溶液產(chǎn)生的雙氯芬酸的AUC是含有與所述非水溶液組合物相同活性成分的常規(guī)乳膏的近3倍。盡管已知乙醇能促進(jìn)水溶液中藥物如雙氯芬酸的經(jīng)皮吸收，然而必須找出能使新的非水溶液中產(chǎn)生雙氯芬酸最適經(jīng)皮吸收效果的乙醇的有效濃度范圍。因此，又進(jìn)行了一些生物等效性研究來尋找非水溶液組合物中乙醇濃度升高所帶來的影響。起初，將包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、3Xw/v乙醇、2%w/v油酸和適量丙二醇的4號配方的非水溶液組合物與包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、10Xw/v乙醇、2%w/v和適量丙二醇的2號配方的非水溶液組合物相對比。該研究的結(jié)果如表6所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>研究結(jié)果清楚地表明乙醇的濃度從10%w/v降低至3%w/v會顯著降低經(jīng)皮滲透。因此，乙醇濃度與所述組合物局部用溶液的經(jīng)皮滲透直接相關(guān)。此外，進(jìn)行生物等效性研究，目的在于發(fā)現(xiàn)乙醇濃度的提高與含有雙氯芬酸鹽的局部用溶液組合物的經(jīng)皮滲透性能之間的關(guān)系。將包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、20%w/v、乙醇、2Xw/v油酸和適量丙二醇的9號配方的非水溶液組合物與包含2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、10%w/v乙醇、2%w/v油酸和適量丙二醇的2號配方的非水溶液組合物進(jìn)行比較。該生物等效性研究的結(jié)果如表7所示。表7[O川]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>上述研究結(jié)果清楚地表明乙醇的濃度從10%w/v提高至20%w/v將會提高雙氯芬酸鹽的局部用溶液組合物的經(jīng)皮滲透。生物等效性研究的進(jìn)一步的目的是為了探明乙醇濃度的額外增加是否能夠促進(jìn)雙氯芬酸鹽局部用溶液的經(jīng)皮滲透。將含有2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、20%w/v乙醇、2%w/v油酸和適量丙二醇的9號配方的非水溶液組合物的生物等效性研究結(jié)果與含有2.32%w/v雙氯芬酸二乙胺鹽、30Xw/v乙醇、2%w/v油酸和適量丙二醇的10號配方的非水溶液組合物進(jìn)行比較。該生物等效性研究得到的結(jié)果清楚地表明乙醇濃度從20%提高到30%在局部用溶液組合物的經(jīng)皮滲透上不再產(chǎn)生任何提高。該研究的結(jié)果如表8所示。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>勿庸置疑，本發(fā)明的眾多變化和修改對于熟悉經(jīng)皮給藥藥物和藥物輸送系統(tǒng)的人而言會變得顯而易見。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)被解釋為僅僅局限于所描述的具體實施例，而是由附后的權(quán)利要求所界定。權(quán)利要求一種新的非水局部用溶液組合物，該組合物包含有效量的雙氯酚酸藥用鹽；約10～30％的短鏈醇作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑；選自丙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚或其混合物的溶劑；以及可任選地，潤濕劑和另一種滲透促進(jìn)劑。2.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的雙氯酚酸藥用鹽的有效量在約1.16%w/v約5%w/v范圍內(nèi)，較佳為約1.16%約2.32%w/v。3.如權(quán)利要求l中所述的組合物，其中所述的雙氯酚酸藥用鹽優(yōu)選為雙氯酚酸鹽二乙胺鹽。4.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的短鏈醇具有長度為C2-C5的碳鏈，較佳選自乙醇、丙醇或異丙醇，更佳為乙醇。5.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的短鏈醇優(yōu)選在約10約20%v/v范圍內(nèi)。6.如權(quán)利要求l中所述的組合物，其中所述溶劑的用量是將該組合物的體積補足至100%的量。7.如權(quán)利要求l中所述的組合物，其中所述的組合物中可任選地含有抗氧化劑，所述抗氧化劑較佳為選自硫代甘油和維生素E。8.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的另一種滲透促進(jìn)劑選自飽和和不飽和的長鏈脂肪酸及其酯類、烷基取代含氮雜環(huán)化合物或其混合物，更優(yōu)選地選自油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯^-甲基吡咯烷酮(NMPP)、2-甲基-吡咯烷酮或1-甲基-吡咯烷酮或其組合。9.如權(quán)利要求8中所述的組合物，其中所述的另一種滲透促進(jìn)劑的用量為約15%w/v。10.如權(quán)利要求l中所述的組合物，其中所述的潤濕劑選自甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、多元醇、聚合多元醇、乳酸、尿素或其組合，更優(yōu)選地，選自甘油和/或尿素或其組合。11.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述潤濕劑的用量為約2%約5%w/v。12.如權(quán)利要求l中所述的組合物，其中所述的組合物的特征在于在局部施用時其中的雙氯芬酸能夠有效滲透進(jìn)入機(jī)體的受累部位，而無剌激性，不會產(chǎn)生脫水，或不會在哺乳動物皮膚上殘留油膩薄膜。13.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述組合物的粘度范圍是1050cps。14.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述組合物是通過包括如下步驟的方法制得a)制備雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液；b)制備滲透促進(jìn)劑和增溶劑的溶液；c)可任選地在步驟(b)所得溶液中加入另一種滲透促進(jìn)劑；d)在不斷攪拌下將步驟(C)所得溶液加入到步驟(a)所得溶液中；e)可任選地在步驟(d)所得溶液中加入潤濕劑，以及f)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。15.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物還進(jìn)一步含有一種或多種抗剌激劑。16.如權(quán)利要求15中所述的組合物，其中所述的抗剌激劑選自水楊酸甲酯、辣椒素、薄荷醇、冬青油、樟腦、桉油、芥末硬膏和松節(jié)油，且最優(yōu)選地選自水楊酸甲酯、薄荷醇、辣椒素和樟腦或其組合。17.如權(quán)利要求15中所述的組合物，其中所述的組合物通過包括如下步驟的方法制得(a)制備治療有效量雙氯酚酸藥用鹽溶于溶劑中的溶液；(b)用滲透促進(jìn)劑和增溶劑制備抗剌激劑溶液；(C)可任選地在步驟(b)所得溶液中加入另一種滲透促進(jìn)劑和抗氧化劑；(d)在持續(xù)攪拌下，將步驟(C)所得溶液加入到溶于溶劑的雙氯芬酸溶液中得到澄清透明的均質(zhì)溶液；以及(e)加入足量的溶劑將組合物的體積補足至100%。全文摘要本發(fā)明披露了一種新的含有雙氯芬酸藥用鹽的非水局部用溶液組合物。該非水局部用溶液組合物中包含有效量雙氯芬酸藥用鹽、增溶劑、滲透促進(jìn)劑和溶劑，并且可任選地包含潤濕劑、抗刺激劑、另一種滲透促進(jìn)劑和抗氧化劑，以及其制備步驟。文檔編號A61K31/196GK101790370SQ200880018617公開日2010年7月28日申請日期2008年6月9日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者R·柯騰·帕特爾申請人:特羅伊卡藥品有限公司