含雙氯芬酸的巴布劑、及其組合物和制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含雙氯芬酸的巴布劑、及其組合物和制備方法。所述巴布劑包括、并優(yōu)選地組成為背襯、膏體，或者還可以包括防粘膜，所述膏體包括雙氯芬酸和/或其鹽的O/W乳劑和水性凝膠基質(zhì)。雙氯芬酸鈉以O(shè)/W乳劑穩(wěn)定形式均勻分散在本發(fā)明巴布劑中，從而提高了雙氯芬酸鈉的溶解度，同時，還提高藥物在制劑中的穩(wěn)定性、高的藥物釋放率以及持續(xù)釋放性能。
【專利說明】含雙氯芬酸的巴布劑、及其組合物和制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含雙氯芬酸的巴布劑，尤其涉及一種主藥穩(wěn)定性好、經(jīng)皮吸收性 能優(yōu)異的水性巴布劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸鈉為非留體類抗炎藥物，其作用機制為通過抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻 斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，通過抑制前列腺素合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的作用；此 夕卜，還能促進花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低游離花生四烯酸的濃度，而間接抑制白三烯 的合成。雙氯芬酸鈉對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病、通風(fēng)、關(guān)節(jié)周圍軟組織 炎癥、損傷所引起的關(guān)節(jié)疼痛具有良好的治療作用，其療效優(yōu)于消炎鎮(zhèn)痛、阿司匹林、芬必 得、萘普生等其他甾體類藥，且吸收快，副作用少，耐受性好，劑量小，個體差異小，故目前已 廣泛適用于世界各國120多個國家地區(qū)。
[0003] 在市場上，雙氯芬酸鈉以口服制劑、直腸給藥、滴眼液等給藥方式為主，口服制劑 或者栓劑對胃腸等會產(chǎn)生各種副作用，出現(xiàn)各種問題，而且雙氯芬酸鈉半衰期短，需要反復(fù) 服用，十分不便。CN101574325A、CN102526049A公開的雙氯芬酸鈉緩釋片，在緩解口服制劑 副作用方面起到了很好的效果，但是顯著增加了雙氯芬酸鈉制劑的成本。
[0004] 目前市場上已有雙氯芬酸鈉外用劑型上市，但是載藥量低，臨床應(yīng)用效果不好。中 國專利申請CN102614115A公開了一種乳化軟膏，能夠解決上述外用制劑的問題。但是乳化 軟膏親水性差，而且涂覆在關(guān)節(jié)等皮膚表面后還需要包扎。
[0005] 巴布劑是將藥物與親水性基質(zhì)混勻后涂布于裱背材料上制成的外用制劑，相對于 其它外用貼膏，巴布劑以水溶性高分子為基質(zhì)，對皮膚無過敏、刺激反應(yīng)，剝離時無疼痛感 和殘留，對水溶性組分承載能力強，較高的含水量能夠促進藥物向皮膚釋放，水分蒸發(fā)過程 中還能夠帶走皮膚熱量，帶來涼爽的感覺，而且使用者可以自主用藥，并且延長了藥物作用 時間，充分發(fā)揮藥效，并減輕了不良反應(yīng)。
[0006] 但是雙氯芬酸鈉在水中的溶解度比較低，因此，在制備水性巴布劑時，常常使用克 羅米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油類、多元醇、表面活性劑等特定的溶解劑作為難溶性藥物溶 解劑。即：于在溶解雙氯芬酸鈉中使用的特定溶解劑一般為親脂性溶劑，在制備水性巴布 劑時，添加這些溶劑時，如果不注意，則可能對巴布劑的性質(zhì)產(chǎn)生不利影響，主要是高分子 化合物的不溶解或親脂性溶劑的分離等，如PCT專利申請W02004/071499A公開的雙氯芬酸 鈉貼劑，使用克羅米通和脂肪酸使雙氯芬酸轉(zhuǎn)化為游離酸，以增強透皮吸收性，但降低了雙 氯芬酸鈉的穩(wěn)定性；PCT專利申請W02011/049058A公開的雙氯芬酸鈉水性貼劑，水和克羅 米通與雙氯芬酸鈉組成混合物，以增加雙氯芬酸鈉的溶解性。此外，巴布劑基質(zhì)涉及物料較 多，影響因素較多，質(zhì)量控制方面一直存在諸多難題，如復(fù)雜的幾何關(guān)系、突發(fā)效應(yīng)、體內(nèi)與 體外釋放關(guān)系、釋放度的減弱等，這使得對巴布劑的研究變得更為復(fù)雜，很難建立系統(tǒng)的釋 放模型。
[0007] 因此，人們希望能夠有一種使用方便、穩(wěn)定性好、劑量準(zhǔn)確、透皮吸收性能良好的 雙氯芬酸外用制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對目前雙氯芬酸外用制劑存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種含雙氯芬酸的巴 布劑、及其組合物和制備方法。
[0009] 本發(fā)明的第一個方面是提供一種用于巴布劑的含雙氯芬酸的組合物，所述組合物 包括、并優(yōu)選地組成為雙氯芬酸和/或其鹽的0/W乳劑和水性凝膠基質(zhì)。所述0/W乳劑包 括、并優(yōu)選地組成為：雙氯芬酸和/或其鹽、乳化劑、油相、水相。
[0010] 其中，所述組合物中雙氯芬酸鹽可以是鈉鹽、和/或鉀鹽，并且所述雙氯芬酸和/ 或其鹽優(yōu)選為雙氯芬酸鈉。
[0011] 在本發(fā)明第一個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述雙氯芬酸和/或其鹽在組合物中 的含量優(yōu)選為 0. 〇l-l〇wt%，0. l-5wt%，更優(yōu)選為 0. 5-2. 5wt%。
[0012] 其中，所述組合物中乳化劑可以是選自十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油 酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、 肉豆蘧酸異丙酯、吐溫80等合成類或天然的乳化劑中的任意一種或幾種的組合物。
[0013] 在本發(fā)明第一個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述乳化劑在組合物中的含量優(yōu)選為 0? 02-5wt%，更優(yōu)選為 0? 05-3wt%，更優(yōu)選為 0? l-2wt%。
[0014] 其中，所述組合物中油相可以是選自精制植物油、蓖麻油、霍霍巴油、棕櫚油霍霍 巴油、橄欖油、山茶油、葵花油、大豆油、芝麻油、椰子油、棕櫚油、丁香油、液體石蠟等中的一 種或多種。
[0015] 在本發(fā)明第一個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述油相在組合物中的含量優(yōu)選為 0? 01-10wt%，更優(yōu)選為 0? l-5wt%，更優(yōu)選為 0? 2-2. 5wt%。
[0016] 其中，所述組合物中的水相包括、并優(yōu)選為組成為：水和助溶劑。
[0017] 其中，所述助溶劑可以是選自丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的任意一種或幾種的組 合物。
[0018] 在本發(fā)明第一個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述助溶劑在組合物中的含量優(yōu)選為 0? 02-5wt%，更優(yōu)選為 0? 05-3wt%，更優(yōu)選為 0? l-2wt%。
[0019] 在本發(fā)明第一個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述組合物中還可以包括親水性凝 膠。
[0020] 其中，所述親水性凝膠包括、并優(yōu)選地組成為：高分子聚合物、透皮促進劑(也稱為 促滲劑)、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑中的任意一種或幾種的組合物。
[0021] 其中，所述高分子聚合物可以是選自水溶性合成聚合物、水溶性淀粉及其衍生物、 水溶性纖維素及其衍生物、生物多糖和多肽。
[0022] 所述水溶性合成聚合物可以是選自聚丙烯酸類，如：聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙 烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸鹽、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸(和/或其鹽或酯)的共聚 物，如卡伯姆（Kabomu，卡波姆)940、卡波姆960、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物等，或者是選自 聚乙烯吡咯烷酮(如：聚維酮K90)，聚乙二醇、聚乙烯醇。
[0023] 水溶性纖維素及其衍生物可以是選自水溶性纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥 丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的任意一種或幾種的組合 物。
[0024] 所述水溶性淀粉及其衍生物可以是選自淀粉、糊精、改性淀粉中的任意一種或幾 種，所述淀粉可以是來源于任意植物的淀粉。
[0025] 所述生物多糖和多肽可以是選自阿拉伯膠、明膠、海藻酸、海藻酸鈉、黃原膠、黃芪 膠、殼聚糖、卡拉膠中的任意一種或幾種。
[0026] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述高分子聚合物在組合物中的含量 優(yōu)選為〇. 5-70wt%，更優(yōu)選為l-50wt%，更優(yōu)選為5-30wt%。
[0027] 其中，所述透皮促進劑可以是選自薄荷腦、氮酮、月桂醇、冰片、油酸、丙二醇、吡咯 烷酮、肉豆蘧酸異丙酯等中的一種或者多種。
[0028] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述透皮促進劑在組合物中的含量優(yōu) 選為0? 01-15wt%，更優(yōu)選為0? l-12wt%，更優(yōu)選為0? 2-6wt%。
[0029] 其中，所述保濕劑可以是選自甘油、甘露醇、山梨糖醇、丙二醇、聚乙烯醇、麥芽糖 醇、乙二醇、1，3-丁二醇等多元醇其中的一種或者多種。
[0030] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述保濕劑在組合物中的含量優(yōu)選為 l-70wt%，更優(yōu)選為 10-60wt%，更優(yōu)選為 20-38wt%。
[0031] 其中，所述填充劑可以是選自高嶺土、二氧化鈦、滑石粉、膨潤土、氧化鋅、無水硅 酸、蒙脫石等中的一種或多種。
[0032] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述填充劑在組合物中的含量優(yōu)選為 0? 5_5wt%，更優(yōu)選為l_3wt%，更優(yōu)選為l_2wt%。
[0033] 其中，所述交聯(lián)劑一般為高價金屬化合物，可以是鈣鹽或鋁鹽，并優(yōu)選為鋁鹽，可 以死選自氫氧化鋁、硫酸鋁鉀、氯化鋁、硫酸鋁、合成水滑石、硅酸鎂鋁、氨基乙酸二羥鋁、甘 氨酸鋁中的一種或多種。
[0034] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述交聯(lián)劑在組合物中的含量優(yōu)選為 0? 01-4wt%，更優(yōu)選為 0? 05-lwt%，更優(yōu)選為 0? 1-0. 5wt%。
[0035] 其中，所述pH調(diào)節(jié)劑可以是選自蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、醋酸、二異丙醇胺等中 的一種或多種
[0036] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述pH調(diào)節(jié)劑在組合物中的含量優(yōu) 選為0. l-3wt%，更優(yōu)選為0. 5-2wt%，更優(yōu)選為0. 5-lwt%。
[0037] 其中，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑指的是能夠于交聯(lián)劑金屬離子結(jié)合以調(diào)節(jié)交聯(lián)速度的物 質(zhì)，并優(yōu)選為螯合劑，可以是選自依地酸二鈉、檸檬酸鉀、葡糖酸等中的一種或多種。
[0038] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑在組合物中的含量優(yōu) 選為 0. 01-4wt%，更優(yōu)選為 0. 05-lwt%，更優(yōu)選為 0. 1-0. 5wt%。
[0039] 在本發(fā)明第一個方面的一個優(yōu)選實施例中，水在所述組合物中的含量優(yōu)選為 10-70wt%，更優(yōu)選為 20-50wt%，更優(yōu)選為 30-40wt%。
[0040] 本發(fā)明第二個方面是提供一種含有雙氯芬酸的巴布劑，包括、并優(yōu)選地組成為背 襯、膏體，或者還可以包括防粘膜。
[0041] 其中，所述膏體含有本發(fā)明第一個方面所述的任意一種組合物，并優(yōu)選為由上述 任意一種組合物制備得到。
[0042] 其中，所述背襯可以是無紡布或紡織布，并優(yōu)選為無紡布；所述背襯的基質(zhì)材料可 以是選自聚酯、棉、聚酰胺、聚烯烴、聚氨酯、絲、麻等材料，并優(yōu)選為聚烯烴和聚酯。所述聚 烯烴優(yōu)選為聚a烯烴，如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等，更優(yōu)選為聚丙烯。所述聚酯如PET、 PBT等，并優(yōu)選為PET。
[0043] 所述背襯的單位面積重量沒有特別限制，但是優(yōu)選為50_140g/m2,更優(yōu)選為 60-120g/m2,更優(yōu)選為 70-100g/m2。
[0044] 所述背襯優(yōu)選為彈性材料，并更優(yōu)選為拉伸50%時，可以收縮40%或以上的彈性材 料。
[0045] 所述防黏膜可以是聚乙烯、聚丙烯、乙酸乙烯酯與乙烯聚合物、聚氯乙烯等，更優(yōu) 選為在防黏膜表層經(jīng)過硅膠等處理。
[0046] 在本發(fā)明第二個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述巴布劑還包括包裝袋，所述包裝 袋基質(zhì)材料可以是塑料、紙、金屬等材料，如紙、銅版紙聚氯乙烯、鋁箔、玻璃紙、聚乙烯、聚 丙烯等單獨或者組合使用。
[0047] 本發(fā)明第三個方面是提供一種上述任意一種巴布劑的制備方法，步驟包括：
[0048] 制備雙氯芬酸和/或其鹽的0/W乳劑，將所述乳劑分散于水性凝膠基質(zhì)中，煉和成 膏體，將膏體涂布于背襯上、固化后制成巴布劑。
[0049] 其中，所述背襯表面可以設(shè)置有防黏膜，所述膏體涂布在設(shè)有防黏膜的一側(cè)。
[0050] 其中，所述雙氯芬酸和/或其鹽的0/W乳劑、水性凝膠基質(zhì)、膏體、防黏膜和背襯具 有本發(fā)明第一和/或第二個方面中所述的定義。
[0051] 在本發(fā)明第三個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述乳劑的制備可以是采用任意乳化 設(shè)備實施，如乳化攪拌設(shè)備、或超聲波乳化器、或加壓乳化器等。
[0052] 在本發(fā)明第三個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述乳劑中，乳液粒子直徑?jīng)]有限制， 優(yōu)選為〇? 01-10 U m，更優(yōu)選為0? 1-5 ii m、更優(yōu)選為0? 1-3 ii m。
[0053] 在本發(fā)明第三個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述膏體的制備方法包括：
[0054] 將部分保濕劑與部分高分子聚合物混合制備A組分；部分保濕劑與交聯(lián)劑、部分 聚合物混合制備B組分；將油相、助溶劑、雙氯芬酸和/或其鹽、以及透皮促進劑，混合，加入 部分水，制備C組分；將pH調(diào)節(jié)劑與部分水混合制備D組分；
[0055] 將填充劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A組分、C組分，溫度 升至40_50°C，加入B和D組分，成膏。
[0056] 在本發(fā)明第三個方面的一種優(yōu)選實施例中，所述巴布劑的制備方法還包括將成型 的巴布劑進行切割和/或包裝的步驟。
[0057] 本發(fā)明的發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸鈉以0/W乳劑穩(wěn)定形式均勻分散在巴 布劑中，從而提高了雙氯芬酸鈉的溶解度，同時，還提高藥物在制劑中的穩(wěn)定性、高的藥物 釋放率以及持續(xù)釋放性能。
[0058] 本發(fā)明得到的巴布劑在一 5-至50°C的范圍內(nèi)穩(wěn)定，即便在低溫下會生成塊狀，但 是藥物是不會結(jié)晶析出。高溫狀態(tài)會變軟，但不會脫落。長時間放置后，膏體不會從無紡布 層滲透，防黏層的剝離性、膏體彈性、柔軟性、賦形性均無明顯變化。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0059] 圖1為本發(fā)明巴布劑中雙氯芬酸鈉含量隨時間變化趨勢；
[0060] 圖2為本發(fā)明巴布劑與市售貼劑雙氯芬酸透皮性能對比。

【具體實施方式】
[0061] 實施例1
[0062] 本實施例巴布劑的膏體組分如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種用于巴布劑的含雙氯芬酸的組合物，其特征在于，所述組合物包括雙氯芬酸和 /或其鹽的0/W乳劑和水性凝膠基質(zhì)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述0/W乳劑包括雙氯芬酸和/或其 鹽、乳化劑、油相、水相。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述雙氯芬酸和/或其鹽在組合物中的 含量為0. Ol-lOwt% ;所述乳化劑在組合物中的含量為0. 02-5wt% ;所述油相在組合物中的 含量為 0? 01-10wt%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述水相包括水和助溶劑，所述助溶劑 在組合物中的含量為0. 〇2-5wt%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任意一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物中還包括親 水性凝膠，所述親水性凝膠包括高分子聚合物、透皮促進劑、保濕劑、填充劑、交聯(lián)劑、交聯(lián) 調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑中的任意一種或幾種的組合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述高分子聚合物在組合物中的含量 為0. 5-70wt%，所述透皮促進劑在組合物中的含量為0. 01-15wt%，所述保濕劑在組合物中 的含量為l_70wt%，所述填充劑在組合物中的含量為0. 5-5wt%所述交聯(lián)劑在組合物中的含 量為0. 01-4wt%，所述pH調(diào)節(jié)劑在組合物中的含量為0. l-3wt%，所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑在組合物 中的含量為〇. 〇l_4wt%。
7. -種含有雙氯芬酸的巴布劑，其特征在于，包括背襯、膏體，或者還可以包括防粘膜， 其中所述膏體含有權(quán)利要求1所述的組合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的巴布劑，其特征在，所述背襯為彈性材料，并且拉伸50%時，可 以收縮40%或以上。
9. 一種制備如權(quán)利要求7所述巴布劑的方法，其特征在于，步驟包括： 制備雙氯芬酸和/或其鹽的0/W乳劑，將所述乳劑分散于水性凝膠基質(zhì)中，煉和成膏 體，將膏體涂布于背襯上、固化后制成巴布劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，制備膏體的步驟包括： 將部分保濕劑與部分高分子聚合物混合制備A組分；部分保濕劑與交聯(lián)劑、部分聚合 物混合制備B組分；將油相、助溶劑、雙氯芬酸和/或其鹽、以及透皮促進劑，混合，加入部分 7jC，制備C組分；將pH調(diào)節(jié)劑與部分水混合制備D組分； 將填充劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A組分、C組分，溫度升至 40-50°C，加入B和D組分，混合成膏。
【文檔編號】A61P29/00GK104415024SQ201310371514
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】龍本威, 湯秀珍, 龔力平, 山內(nèi)仁史, 野口憲一, 吉田敏行, 韓建鵬, 劉向蘭 申請人:和心醫(yī)藥科技（上海）有限公司