專利名稱：：雙氯芬酸凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。
背景技術(shù)：
：l.骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種慢性關(guān)節(jié)病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性退化。癥狀包括關(guān)節(jié)痛和活動(dòng)受阻。OA是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的最主要原因之一，對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng)是一種巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān)。估計(jì)僅在美國就有超過1千5百萬成人患有該疾病。參見BohL.E.Osteoarthritis.，DiPiroJ.T.，TalbertR丄.，YeeG.C.，等編，《藥物治療一種病理生理學(xué)方法》(尸/zflrmflcoAera/"a-/zo;—油g/ca/卿觸c/z)，第4版，Norwalk(CT):Appleton和Lange，第1441-59頁(1999)。口服非甾體抗炎藥(NSAID)是控制OA的重要藥物。其具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，可用于減輕疼痛和炎癥。然而，NSAID與嚴(yán)重潛在的副作用有關(guān)，包括惡心、嘔吐、消化性潰瘍、GI出血和心血管事件。局部NSAID提供了實(shí)現(xiàn)局部治療效果的可能，同時(shí)減輕或消除全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)采用該方法治療OA存在廣泛的興趣，但支持局部NSAID在OA治療中的效力的數(shù)據(jù)有限。例如，對(duì)各種專用于治療OA的局部NSAID的13例隨機(jī)化安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的研究表明，它們?cè)贠A長期使用中通常不太有效(Lin等，局部非甾體抗炎藥在骨關(guān)節(jié)炎治療中的效力隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的事后分析(Efficacyoftopicalnon-steroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofosteoarthritis:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials),5M/，doi:10.1136/bmj.38159.639028.7C(2004))。有三種結(jié)局可用于衡量OA治療效力疼痛、軀體功能和患者整體評(píng)價(jià)。參見BellamyN.，Ki醒nJ.，BoersM.,BrooksP.，StrandV.,TugwellP.等，衡量膝、髖和手部骨關(guān)節(jié)炎in期臨床試驗(yàn)核心結(jié)局的建議(RecommendationsforacoresetofoutcomemeasuresforfUturephaseIIIclinicaltrialsinknee，hipandhandosteoarthritis)，《ConsensusdevelopmentatOMERACTIII.》，J版畫to/，24:799-802(1997)。為適于長期使用，治療必須在持續(xù)時(shí)間范圍內(nèi)在這三個(gè)方面顯示效力。例如在美國，食品和藥品管理局(FDA)要求OA治療必需在12周的時(shí)間內(nèi)優(yōu)于安慰劑。雖然局部NSAID在OA治療中具有顯著潛力，但在本申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)，在美國還沒有一種局部NSAID被批準(zhǔn)用于OA治療。美國專利4,575,515和4,652,557揭示了局部NSAID組合物，其包含1.5。/。雙氯芬酸鈉、45.5%二甲亞砜、11.79%乙醇、11.2%丙二醇、11.2%甘油和水，該組合物能有效治療慢性O(shè)A。參見Towheed，Jowma/o/i/zewmato/ogy33:3567-573(2006)和基于實(shí)踐中心的俄勒岡州證據(jù)(OregonEvidenceBasedPracticeCenter)題為"骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥的比較安全性和效力(ComparativeSafetyandEffectivenessofAnalgesicsforOsteoarthrits，,，AHRQ出版號(hào)06-EHC009-EF。該特定組合物在這里稱為"比較液體制劑"或在實(shí)施例部分中稱為"比較例"。然而，這些現(xiàn)有技術(shù)的組合物存在一些缺陷，因?yàn)槠涓稍锫宜绍洝Ｋ鼈冃枰刻?-4次頻繁給藥以實(shí)現(xiàn)OA治療效力，這增加了與潛在的皮膚刺激物的接觸并增加了皮膚刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。一般來說，局部NSAID沒能實(shí)現(xiàn)其在OA治療中的效力可能部分因?yàn)榕c將有效量的分子遞送通過皮膚以產(chǎn)生治療效果有關(guān)的困難以及導(dǎo)致治療本身耐受的方式。一般認(rèn)為，OA的臨床效果要求活性成分的吸收以及足夠量的活性成分穿透進(jìn)入下面的炎癥組織，包括關(guān)節(jié)滑膜和滑液中。參見Rosenstein，風(fēng)、濕病治療中的局部藥齊U(Topicalagentsinthetreatmentofrheumaticdisorders),i/zewm.C//"A^W/z爿m.，25:899-918(1999)。然而，皮膚是藥物滲透的顯著屏障，雖然近四十多年進(jìn)行了大量研究，但一般透皮藥物遞送的成功案例仍然非常有限，僅一小部分的透皮藥物產(chǎn)品市售可得。關(guān)于皮膚應(yīng)用的局部劑型，可能發(fā)生許多相互作用，包括運(yùn)載體-皮膚、運(yùn)載體-藥物和藥物-皮膚相互作用。每一種作用都可能影響活性成分從局部劑型的釋放(Roberts，M.S.:經(jīng)皮吸收中的結(jié)構(gòu)-滲透性考慮(Structure-permeabilityconsiderationsinpercutaneousabsorption)，尸,Wc"'o"o/尸e"efra"o"，RX.Scott等編，第2巻，第210-228，IBCTechnicalServices,倫敦，1991)。因此，許多因素可能影響吸收速率和滲透深度，這些因素包括活性成分、運(yùn)載體、pH以及活性成分在運(yùn)載體和皮膚中的相對(duì)溶解性(OstrengaJ.等，運(yùn)載體組合物I的意義局部運(yùn)載體組合物、皮膚滲透性和臨床效力之間的關(guān)系(SignificanceofvehiclecompositionI:relationshipbetweentopicalvehiclecomposition,skinpenetrability,andclinicalefficacy)，Jowrwcr/o/尸/zorwacew"ca/5Wewces，60:1175-1179(1971))。更具體說，藥物屬性如溶解性、分子大小和電荷，以及運(yùn)載體屬性如藥物溶出速率、鋪展能力、粘附性、改變膜通透性的能力等因素對(duì)滲透性具有顯著影響。制劑中看似微小的改變可能導(dǎo)致顯著變化。例如，Naito指出，簡單地改變組合物中使用的膠凝劑可導(dǎo)致局部NSAID制劑的滲透性的顯著變化(Naito等，雙氯芬酸鈉軟膏的經(jīng)皮吸收(Percutaneousabsorptionofdidofenasodiumointment),/W.o/P/^nnacew"，24:115-124(1985))。類似地，Ho指出，改變醇、丙二醇和水的比例可導(dǎo)致滲透性的顯著變化(Ho等，共溶劑對(duì)凝膠體系中雙氯芬酸鈉的體外經(jīng)皮滲透性的影響(Theinfluenceofcosolventsonthein-vitropercutaneouspenetrationofdiclofenacsodiumfromagelsystem),丄尸A薩.尸/z謹(jǐn)腳/.，46:636-642(1994))。注意，這些改變影響三種獨(dú)立的變量(i)藥物在運(yùn)載體中的溶解度，(ii)分配系數(shù)，和(iii)對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)改變的作用。Ho等(1994)還指出，(i)運(yùn)載體的pH，(ii)藥物溶解度，(iii)凝膠基質(zhì)的粘度可能影響凝膠劑型的滲透。pH值影響藥物離子化和非離子化形式的平衡，這兩種形式具有不同的滲透性質(zhì)(Obata，/"&A77ar/owa/Jow"fl/o/尸/zfln加ce^w，89:191-198(1993))。粘度可能影響藥物透過凝膠基質(zhì)的擴(kuò)散以及藥物從運(yùn)載體進(jìn)入皮膚的釋放。藥物在運(yùn)載體中的溶解度將影響藥物在制劑和接受者膜/組織之間的分配系數(shù)(Ho等，1994)?；瘜W(xué)滲透促進(jìn)劑是可逆地降低皮膚屏障的一種方式。其他方法包括電離子透入法、超聲、電穿孔、加熱和顯微針。至少鑒定了250種能夠提高皮膚滲透性的促進(jìn)劑。一般分類包括吡咯烷酮、脂肪酸、酯和醇、亞砜、精油、萜、嚼唑垸、表面活性劑、多元醇、氮酮和衍生物、以及表皮酶。滲透促進(jìn)劑降低皮膚屏障功能的機(jī)制尚不完全清楚(參見Williams和Barry"滲透促進(jìn)齊U(PenetrationEnhancers)"^cfvtmcedZ>wgjDe/z'very及ev/ews56:603-618(2004))，但已提出該機(jī)制可分為三種廣義類型脂質(zhì)分解、增加角化細(xì)胞通透性和促進(jìn)藥物向組織中的分配。化學(xué)滲透促進(jìn)劑使甩中的挑戰(zhàn)在于，幾乎沒有促進(jìn)劑具有在耐受水平上誘導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的顯著或治療促進(jìn)作用。這是因?yàn)閿_亂皮膚屏障的作用將具有導(dǎo)致皮膚刺激的可能性。隨著擾亂程度增加，皮膚刺激性也將成為一個(gè)大問題。這在目的是使活性成分滲透進(jìn)入關(guān)節(jié)組織以及由于疾病性質(zhì)藥物必須長期使用的局部OA治療中尤其成問題。發(fā)明人開發(fā)了與過去已知的組合物相比每單位劑量遞送更多活性成分的方法和組合物，預(yù)計(jì)這將導(dǎo)致皮膚刺激性發(fā)生率降低。本發(fā)明組合物采用常用于NSAID治療的雙氯芬酸鈉。雙氯芬酸具有四種不同的鹽，用不同溶劑配制成溶液時(shí)它們的滲透性存在顯著差異。例如，Minghetti指出，與有機(jī)堿形成的雙氯芬酸鹽最適于局部應(yīng)用(Minghetti等，不同運(yùn)載體配制的四種雙氯酚酸鹽的經(jīng)皮滲透性離體研究(Exvivostudyoftrandermalpermeationoffourdiclofenacsaltsfromdifferentvehicles),/ow.o/尸Aflrm.Sd,DOI10.1002/jps.20770(2007))。其他研究提出用微乳制劑來遞送雙氯芬酸鈉(Kantarci等，雙氯酚酸鈉從新型微乳制劑透過兔皮膚的體外滲透性(Invitropermeationofdiclofenacsodiumfromnovelmicroemulsionformulationsthroughrabbitskin),Z>wgZ)eve/o戸e"fi^earc/z，65:17-25(2005);和SarigulluI.等，雙氯芬酸鈉從各種制劑透過大鼠皮膚的經(jīng)皮遞送(Tansdermaldeliveryofdiclofenacsodiumthroughratskinfromvariousformulations)，P/zormSc/rec/j，7(4)文章88，E1-E7(2006))。其他局部雙氯芬酸組合物見述于許多專利，包括美國專利4,543,251，美國專利4,670,254，美國專利5,374,661，美國專利5,738,869，美國專利6,399,093和美國專利6，004，566。美國專利申請(qǐng)20050158348提出將各種溶劑用于凝膠制備，但也指出這些溶劑因?yàn)槠つw刺激性所以潛力有限。該文獻(xiàn)還指出，凝膠組合物與作用快速終結(jié)相關(guān)聯(lián)，因?yàn)槿芤褐械幕钚詣┏恋碓谏掀又校拗屏松顚咏M織抗炎作用。經(jīng)設(shè)計(jì)，本發(fā)明凝膠能夠在深層組織中發(fā)揮相反，即延長作用和抗炎作用。2.雙氯芬酸的凝膠制劑過去的文獻(xiàn)都沒有公開本發(fā)明的組合物或其在OA治療中的應(yīng)用。相反，這些過去的文獻(xiàn)著重指出對(duì)于長期使用而言局部OA治療中顯著未滿足的需要以及一般的經(jīng)皮運(yùn)輸?shù)膹?fù)雜性，其中通過改變組合物各元素或其相對(duì)比例可觀察到滲透性的顯著變化。鑒于上述內(nèi)容，非常需要開發(fā)適用于OA治療長期使用的局部NSAID。該挑戰(zhàn)已開發(fā)了能夠?qū)⒒钚詣┮宰銐驖舛冗f送到下層組織從而長期治療OA的優(yōu)化制劑，同時(shí)降低或盡可能減少擾亂皮膚屏障導(dǎo)致的不能忍受的皮膚剌激的發(fā)生率，同時(shí)提供能夠?qū)е禄蚬膭?lì)患者順應(yīng)性的制劑和劑型。本發(fā)明滿足了這些和其他需要。發(fā)明概述本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供了用于治療骨關(guān)節(jié)炎的雙氯芬酸鈉凝膠制劑，該制劑與過去所述組合物相比，具有較好的干燥時(shí)間、較高的粘度、較高的經(jīng)皮通量和較大的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)吸收率。而且，本發(fā)明優(yōu)選的雙氯芬酸鈉凝膠提供了其他優(yōu)點(diǎn)，包括6個(gè)月有益的穩(wěn)定性，表現(xiàn)為粘度沒有任何顯著改變、低溫時(shí)不發(fā)生相分離和結(jié)晶以及低雜質(zhì)含量。而且，與過去所述組合物相比，本發(fā)明凝膠制劑能夠較好地粘附于皮膚、更容易鋪展、更快干燥并具有更高的體內(nèi)吸收率。因此，與過去所述的制劑相比，本發(fā)明凝膠制劑提供了將雙氯芬酸鈉制劑遞送通過皮膚以治療骨關(guān)節(jié)炎的較優(yōu)方式。這樣，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種凝膠制劑，其包含、由或基本上由以下組分構(gòu)成(0雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(V)增稠劑；(Vi)任選的甘油；和(Vii)水。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了在患有關(guān)節(jié)疼痛的對(duì)象中治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括局部給予對(duì)象的受患關(guān)節(jié)區(qū)域治療有效量的凝膠制劑，該制劑包含、由或基本上由以下組分構(gòu)成(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(V)增稠劑；(Vi)任選的甘油；和(Vi)水，從而治療骨關(guān)節(jié)炎。另一個(gè)實(shí)施方式提供了雙氯芬酸鈉在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用，該藥物包含一種凝膠制劑，該制劑包含、由或基本上由以下組分構(gòu)成(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(V)增稠劑；(Vi)任選的甘油；和(vii)水。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種凝膠制劑，該制劑包含、由或基本上由以下組分構(gòu)成雙氯芬酸鈉溶液和至少一種增稠劑，所述增稠劑可選自纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物。在該實(shí)施方式的一方面，雙氯芬酸鈉溶液包含、由或基本上由以下組分構(gòu)成(i)雙氯芬酸鈉；(ii)畫SO;(ii)乙醇；(m)丙二醇；(iv)任選的甘油；和(V)水。在上述實(shí)施方式的一方面，增稠劑可選自纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物。在上述凝膠實(shí)施方式的一方面，雙氯芬酸鈉含量為1-5%W/W，如1、2、3、4或5。/。w/w;DMSO含量為30-60%w/w;乙醇含量為1-50%w/w;丙二醇含量為1-15%w/w;甘油含量為0-15。/。w/w，增稠劑的含量使得凝膠的最終粘度為10-50000厘泊；加水至100%w/w。另一方面，甘油含量為0-4%w/w。又一方面，不含甘油。在上述實(shí)施方式的另一方面，雙氯芬酸鈉含量為2%w/w;DMSO含量為45.5。/。w/w;乙醇含量為23-29%w/w;丙二醇含量為10-12%w/w;羥丙基纖維素(HY119)含量為0-6%w/w;甘油含量為0-4%，加水至100%w/w。在其它方面，凝膠制劑中不含甘油。又一方面，凝膠的最終粘度為500-5000厘泊。上述凝膠制劑的一個(gè)特征在于，當(dāng)這種制劑應(yīng)用于皮膚時(shí)，與過去描述的組合物(例如，美國專利4,575,515和4，652,557)相比，干燥速率較快且經(jīng)皮通量較高。優(yōu)選實(shí)施方式的其它特征包括雙氯芬酸鈉降解減少，pH6.0-10.0，例如約pH9.0的條件下，6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)降解小于0.04%。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明凝膠制劑包含1-5%甘油，當(dāng)所述凝膠制劑應(yīng)用于皮膚時(shí)，其干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。在一些方面，在有限或無限劑量或這兩種情況下通過弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)(Franzcellprocedure)測(cè)定，干燥速率導(dǎo)致24小時(shí)后原料殘留至多50%，透皮通量比比較液體制劑高1.5或更高。在其它實(shí)施方式中，凝膠制劑及其使用方法使得當(dāng)制劑局部應(yīng)用時(shí)在12周的時(shí)間內(nèi)提供疼痛減輕效果。在各個(gè)方面，凝膠制劑每天施用兩次，疼痛可能是骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛。通讀下面的和發(fā)明詳述，這些和其他目的、實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)將變得更加顯而易見。附圖簡要說明圖1是HEC和PVP凝膠通量率的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池中每個(gè)擴(kuò)散池給予15毫克。圖2是用卡波泊爾(Carb叩o1)981和阿爾特茨(Ultrez)lO制備的凝膠的通量率的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池200^1。圖3是卡波泊爾971和卡波泊爾981凝膠的通量率的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池50nl。圖4是各種凝膠和比較液體制劑的通量率的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池10毫克。圖5是各種凝膠和比較液體制劑的pH對(duì)通量率的影響的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池7毫克。圖6是各種凝膠的通量率直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池7毫克。圖7是各種雙氯酚酸制劑的通量率的直方圖。比較液體制劑(1.5%雙氯芬酸鈉)的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池20毫克，索拉雷茨(Solaraze)⑧(市售3%雙氯芬酸鈉凝膠)的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池10毫克，本發(fā)明制劑F14/2的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池15毫克。在此劑量下，所有擴(kuò)散池給予等量的雙氯芬酸鈉。圖8是多劑量試驗(yàn)中通量率的直方圖。在0、4、8和12小時(shí)，比較液體制劑的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池0.9毫克。0和6小時(shí)，本發(fā)明制劑F14/2的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池1.5毫克。圖9是各種雙氯酚酸制劑的通量率的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池20毫克。圖10是從Baboota等所述凝膠和本發(fā)明凝膠獲得的雙氯酚酸通量率的數(shù)據(jù)的直方圖。弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池4毫克。圖11是三種雙氯芬酸鈉凝膠制劑和一種雙氯芬酸鈉液體制劑隨時(shí)間的干燥曲線。圖12顯示了給予液體或凝膠制劑后雙氯芬酸鈉的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。發(fā)明詳述I.定義本文所用術(shù)語"透皮"一般包括通過皮膚的過程。術(shù)語"透皮"和"經(jīng)皮"在整篇說明書中可互換使用。本文所用術(shù)語"局部制劑"一般包括可施用于皮膚或粘膜的制劑。局部制劑例如可用于賦予患者治療效果或賦予消費(fèi)者美容效果。局部制劑可用于物質(zhì)的局部和經(jīng)皮給藥。本文所用術(shù)語"局部給藥"一般包括將諸如治療活性劑等物質(zhì)遞送至身體皮膚或局部區(qū)域。本文所用術(shù)語"透皮給藥"一般包括經(jīng)皮膚給藥。希望全身遞送活性劑時(shí)常常采用透皮給藥，但透皮給藥也適用于將活性劑遞送至皮膚下層組織而全身吸收最小。本文所用術(shù)語"滲透促進(jìn)劑"一般包括能夠促進(jìn)諸如活性劑等分子(例如藥物)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入或通過皮膚的試劑。在體內(nèi)不同部位，無論是皮膚還是皮膚下面可能發(fā)生各種狀況，因而需要靶向遞送化合物。例如，在骨關(guān)節(jié)炎的治療中，將活性劑遞送至相對(duì)較深的下層關(guān)節(jié)組織可能是實(shí)現(xiàn)治療效果所必需的。因此，可使用"滲透促進(jìn)劑"幫助將活性劑直接遞送至皮膚或下面的組織或通過全身分布間接遞送至疾病部位。滲透促進(jìn)劑可以是純物質(zhì)或者可包括不同化學(xué)物質(zhì)的混合物。本文所用術(shù)語"有限劑量"一般包括施用有限儲(chǔ)量的活性劑?；钚詣﹥?chǔ)量隨時(shí)間消耗，使得在達(dá)到最大吸收速率后活性劑吸收速率逐漸降低。本文所用術(shù)語"無限劑量"一般包括施用較大儲(chǔ)量的活性劑。儲(chǔ)量不會(huì)隨時(shí)間發(fā)生明顯消耗，從而提供在長時(shí)間連續(xù)穩(wěn)態(tài)的活性劑吸收。本文所用術(shù)語"比較液體制劑"或"比較例"指諸如美國專利4,575,515和4,652,557中所述的制劑，其包含1.5。/。雙氯芬酸鈉、45.5。/。二甲基亞砜、11.79%乙醇、11.2%丙二醇、11.2%甘油和水。II.凝膠制劑l.制劑組成為了提供具有改善的干燥時(shí)間、提高的透皮通量和較大的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)吸收、較高的粘度、良好的皮膚粘附性、容易鋪展，同時(shí)隨時(shí)間維持穩(wěn)定的雙氯芬酸鈉凝膠制劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下組分的有益組合出乎意料地能用于制備本發(fā)明的凝膠組合物。本發(fā)明提供了凝膠制劑，該制劑包含活性劑，優(yōu)選非甾體抗炎藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體說，非甾體抗炎藥是雙氯芬酸，可以各種鹽形式，包括鈉鹽、鉀鹽和二乙胺形式存在。在優(yōu)選實(shí)施方式中，采用雙氯芬酸鈉鹽。雙氯芬酸鈉的用量可約為0.1%-10%，如l、2、3、4或5。/。w/w。已知使用鈉鹽會(huì)導(dǎo)致水性凝膠穩(wěn)定性方面的問題，因?yàn)檩^高的鹽濃度由于與某些增稠劑之間的相互作用可引起凝膠基質(zhì)的分解。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包含滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑可以是二甲亞砜("DMSO，，)或其衍生物。DMSO的含量為1-70重量％，更優(yōu)選25-60重量%，例如25、30、40、45、50、55或60%w/w。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的DMSO的濃度約為40-50%w/w，如41、42、43、44、45、46、47、48、49和50%，以及所有其間的分?jǐn)?shù)，例如44、44.5、45、45.5、46、46.5%等。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包含低級(jí)垸醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，垸醇含量約為1-50%w/w。優(yōu)選地，乙醇用量約為1-50%w/w，如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%W/W，以及所有其間的分?jǐn)?shù)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包含多元醇，例如二醇。合適的二醇包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、己三醇以及它們的組合。優(yōu)選地，丙二醇的用量約為1-15%w/w，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。/。w/w以及所有其間的分?jǐn)?shù)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包含濃度0-12%w/w的甘油(在這里也成為丙三醇)。優(yōu)選地，甘油用量在0-4%w/w，如0、1、2、3或4。/。w/w以及所有其間的分?jǐn)?shù)。在一些實(shí)施方式中，制劑中不含甘油。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制劑，該制劑包含雙氯芬酸溶液和至少一種用于制備凝膠的增稠劑。本發(fā)明所述的至少一種增稠劑可以是丙烯酸聚合物(例如，從俄亥俄州克利夫蘭的諾芬有限公司(NoveonInc.ofCleveland,Ohio)購得的卡波泊爾聚合物，諾芬(Noveon)聚卡波非和派姆倫(Pemulen)聚合物乳化劑)、丙烯酸聚合物衍生物、纖維素聚合物、纖維素聚合物衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖或它們的混合物。優(yōu)選地，所述至少一種增稠劑是羥丙基纖維素(HPC)，用后最終粘度為10-50000厘泊(cps)。更優(yōu)選地，最終粘度為500-20000cps。本發(fā)明凝膠制劑可任選地包含至少一種抗氧化劑和/或一種螯合劑。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的抗氧化劑可選自下組丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸亞油酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸生育酚馬來酸酯、抗壞血酸鈣、類胡蘿卜素、曲酸、硫代乙醇酸、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚醚-5、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-80以及它們的混合物。優(yōu)選的螯合劑可選自下組乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二銨、EDTA二鉀、EDTAl丐二鈉、HEDTA、TEA-EDTA、EDTA四鈉、EDTA三鉀、磷酸三鈉、檸檬酸二銨、粘酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、腐殖酸、環(huán)糊精、檸檬酸鉀、EDTMP鉀、檸檬酸鈉、EDTMP鈉以及它們的混合物。此外，本發(fā)明局部制劑也可包含pH調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，pH調(diào)節(jié)劑是堿。合適的pH調(diào)節(jié)性堿包括碳酸氫鹽、碳酸鹽和氫氧化物如堿金屬和堿土金屬氫氧化物以及過渡金屬氫氧化物?；蛘?，pH調(diào)節(jié)劑也可以是酸、酸式鹽或它們的混合物。而且，pH調(diào)節(jié)劑也可以是緩沖劑。合適的緩沖劑包括擰檬酸鹽/擰檬酸緩沖劑、乙酸鹽/乙酸緩沖劑、磷酸鹽/磷酸緩沖劑、甲酸鹽/甲酸緩沖劑、丙酸鹽/丙酸緩沖劑、乳酸鹽/乳酸緩沖劑、碳酸鹽/碳酸緩沖劑、銨鹽/氨緩沖劑等。pH調(diào)節(jié)劑的用量足以將組合物的pH調(diào)節(jié)至約為pH4.0-10.0,更優(yōu)選約pH7.0-9.5。在某些實(shí)施方式中，混合組分未調(diào)節(jié)的pH在8和10之間，例如9，無需加入任何pH調(diào)節(jié)劑。2.凝膠制劑的特征a)透皮通量如以下實(shí)施例所示，與過去所示制劑相比，本發(fā)明的雙氯芬酸鈉凝膠制劑具有出乎意料有效的透皮通量率。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明凝膠制劑包含非甾體抗炎藥和至少一種增稠劑，根據(jù)有限劑量弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定，其通量等于或大于比較液體制劑的通量。優(yōu)選地，其通量大于比較液體制劑的通量。更優(yōu)選地，通量至少是比較液體制劑通量的1.5倍。換言之，(i)包含非甾體抗炎藥和至少一種增稠劑的凝膠制劑的通量與(ii)比較液體制劑的通量的比例優(yōu)選大于1.0，更優(yōu)選至少約為1.5。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了一種雙氯芬酸鈉凝膠制劑，其包含雙氯芬酸溶液和至少一種增稠劑，根據(jù)有限劑量弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定，其通量至少等于單獨(dú)雙氯芬酸溶液的通量。優(yōu)選地，雙氯芬酸鈉凝膠制劑的通量至少是單獨(dú)雙氯芬酸鈉溶液的通量的2.0倍。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了雙氯芬酸鈉凝膠制劑，其通量至少是單獨(dú)雙氯芬酸鈉溶液的通量的4.0倍。換言之，(i)雙氯芬酸鈉凝膠制劑的通量與(ii)雙氯芬酸鈉溶液的通量的比例至少約為1.0，優(yōu)選至少約2.0，更優(yōu)選至少約4.0。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸鈉凝膠制劑，其包含雙氯芬酸鈉和至少一種增稠劑，根據(jù)多次有限劑量弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定(在0和6小時(shí)給予2.5mg/cm2)-，24小時(shí)的通量至少為0.1ng/hr/cm2，優(yōu)選24小時(shí)的通量至少為0.2pg/hr/cm2。b)粘度在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種凝膠制劑，其包含非甾體抗炎藥(NSAID)和至少一種增稠劑，所述凝膠制劑的粘度至少為100cP。優(yōu)選地，凝膠制劑的粘度至少為500cP。更優(yōu)選地，凝膠制劑粘度至少為1000cP。在其它實(shí)施方式中，粘度為5000-10,000、10,000-15，000或15,000-20,000cP。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸凝膠制劑，其包含雙氯芬酸溶液和至少一種增稠劑，所述凝膠制劑的粘度約為1000cP，根據(jù)多次有限劑量的弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定(在0和6小時(shí)給予2.5mg/cm2)，24小時(shí)的通量至少為0.2pg/em2/hr。c)穩(wěn)定性藥物產(chǎn)品組合物的穩(wěn)定性對(duì)藥物開發(fā)的長度和成本、支持按規(guī)定提交申請(qǐng)所需的研究項(xiàng)目、以及最終的安全性和可批準(zhǔn)性具有重要影響。例如，重要的是，盡可能減少由于組合物中各種成分之間的相互作用而隨時(shí)間形成的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的量。這在設(shè)計(jì)成提高皮膚滲透性的組合物中尤其重要。因此，在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸鈉凝膠制劑，室溫下儲(chǔ)存6個(gè)月后該凝膠制劑降解小于1%。更優(yōu)選地，室溫下6個(gè)月后降解率小于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或小于0.1%以及所有其間的分?jǐn)?shù)。d)干燥時(shí)間相對(duì)于過去所述的組合物，例如美國專利4,575,515和4,652,557中所述的組合物(在這里被稱為"比較液體制劑"或"比較例")，本發(fā)明組合物更快干燥，同對(duì)實(shí)現(xiàn)較高的藥物透皮通量。意外的是，較高的通量率和較快的干燥可一起實(shí)現(xiàn)，因?yàn)橐阎つw水合將提高透皮通量或滲透。快速蒸發(fā)導(dǎo)致的皮膚干燥傾向于降低皮膚上殘留藥物的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)。在兩肢上測(cè)定等量的兩種產(chǎn)品，干燥時(shí)間的差異是明顯的。30分鐘內(nèi)，本發(fā)明組合物幾乎完全干燥，卻仍然存在顯著量的過去所述的液體制劑。為了更加定量地比較干燥時(shí)間，進(jìn)行并排比較。為此，發(fā)明人將等量(100毫克)的現(xiàn)有技術(shù)制劑和本發(fā)明組合物置于面積10cr^的稱量器皿中，稱重隨時(shí)間變化剩余的量，來確定制劑的殘留重量。采用該方法，差異立即顯現(xiàn)，4小時(shí)后差異變得顯著(表11和圖10)。e)藥動(dòng)學(xué)在動(dòng)物中比較本發(fā)明組合物的雙氯芬酸鈉的吸收與美國專利4,575,515和4,652,557所述比較組合物的吸收。本發(fā)明凝膠在每個(gè)劑量基準(zhǔn)上具有優(yōu)于所述專利的比較液體組合物的吸收。在絕對(duì)項(xiàng)方面，本發(fā)明凝膠臨床劑量的穩(wěn)態(tài)最大實(shí)測(cè)血漿濃度(C^J為81ng/ml，曲線下面積(AUC)為584ng/ml。比較組合物分別為12ng/ml和106ng/ml。這些結(jié)果證明活性劑遞送過程中運(yùn)載體的性質(zhì)。與每天給予2次凝膠(總共4.0毫升)相比，即使溶液組合物每天給予4次(總共5.2毫升)，仍然是凝膠所得結(jié)果更高。III凝膠制劑的制備在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備雙氯芬酸鈉凝膠制劑的方法。本發(fā)明凝膠制劑優(yōu)選通過以下步驟進(jìn)行制備(i)將增稠劑、其衍生物和/或它們的混合物分散在二甲亞砜中，攪拌1小時(shí)；(ii)將雙氯芬酸鈉溶解在醇水混合液(例如乙醇/水混合液)中；(iii)將丙二醇和甘油分散到(ii)的NSAID溶液中；和(iv)將所得NSAiD溶液混入增稠劑/二甲亞砜摻混物中，環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)?；蛘撸景l(fā)明凝膠制劑可通過以下步驟進(jìn)行制備(i)將NSAID(如雙氯芬酸鈉)溶解在DMSO的醇溶液(例如乙醇/二甲亞砜混合液)中；(ii)將增稠劑、其衍生物和/或它們的混合物分散在水/丙二醇/甘油的溶液中，攪拌1小時(shí)；(iii)將步驟(i)的NSAID溶液混入步驟(ii)的增稠劑摻混物中，環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。這些混合過程期間也可采用加熱操作，以助于凝膠制劑的形成。雙氯芬酸鈉的含量約為0.1-10%w/w，例如0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0禾卩9.0%w/w。IV使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明組合物尤其適用于骨關(guān)節(jié)炎(OA)的長期治療。它們也可用于其他慢性關(guān)節(jié)疾病的治療，所述疾病的特征為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)軟骨變形、活動(dòng)受損和僵硬。合適的關(guān)節(jié)包括膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、手部關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)。由于較高通量和較大體內(nèi)吸收的性質(zhì)，相信本發(fā)明的制劑的給藥劑量可以低于過去所述制劑。具體說，預(yù)計(jì)在OA的治療中，本發(fā)明的組合物可以每天給藥2次或每天給藥一次。這代表了一種顯著進(jìn)步，因?yàn)檩^低的給藥頻率與較好的患者順應(yīng)性相關(guān)聯(lián)，而患者順應(yīng)性則是治療慢性疾病過程中的一種重要因素。每次給藥合適的量通常取決于關(guān)節(jié)大小，隨個(gè)體及各個(gè)關(guān)節(jié)不同，然而合適的量可以是0.5-4.0pl/cm2。優(yōu)選地，合適的量為2.0-3.0|al/cm2。需要時(shí)，本發(fā)明的組合物可儲(chǔ)存在瓶或罐或FDA批準(zhǔn)的其他容器中，這些容器可包含一個(gè)或多個(gè)含有活性成分的單位劑型。包裝或分配器中也可附有管理藥品制造、使用或銷售的政府部門規(guī)定形式的與容器相關(guān)的說明，該說明指出管理局批準(zhǔn)該組合物形式用于人或獸醫(yī)給藥。例如，這種說明可以是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于處方藥的標(biāo)簽，或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插件。也可制備配制在相容性藥學(xué)載體中的包含本發(fā)明制劑的組合物，置于合適的容器中并貼上用于指定疾病的治療的標(biāo)簽。提供以下實(shí)施例，用于闡述而不是限制本發(fā)明。V實(shí)施例實(shí)施例l:材料和方法表1提供了以下實(shí)施例中所采用的材料的列表:表l:材料<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>除非另有說明，制備各個(gè)實(shí)施例的一般方法如下所述。在50毫升玻璃管中制備的各個(gè)制劑的最終重量為25克。22°C，用裝有LV31號(hào)轉(zhuǎn)軸的BrookfieldDV-IIIUltra可編程流變儀在10rpm的條件下測(cè)定粘度。對(duì)于穩(wěn)定性測(cè)試，將凝膠儲(chǔ)存在環(huán)境溫度或在50°C的烘箱中。評(píng)價(jià)隨時(shí)間的脫色或外觀變化(包括相分離)。所有實(shí)驗(yàn)中DMSO的濃度是一致的(45.5%w/w)。丙二醇為11或11.2%w/w。乙醇濃度變化范圍11-30%w/w。甘油濃度變化范圍0-11.2%w/w。雙氯芬酸鈉濃度為1.5%(w/w)或2%(w/w)。調(diào)整水以補(bǔ)償溶液中非活性劑、增稠劑和雙氯芬酸鈉的含量。采用弗朗茨擴(kuò)散池實(shí)驗(yàn)來分析各種凝膠制劑中的雙氯芬酸鈉透過基膜的通量率。弗朗茨擴(kuò)散池是測(cè)定經(jīng)皮通量率的常用且公知的方法。一般的弗朗茨擴(kuò)散池方法在Franz，T丄，經(jīng)皮吸收與體外數(shù)據(jù)的相關(guān)性(Percutaneousabsorption:ontherelevanceofinvitrodata),J/"veWDerm，64:190—195(1975)中敘述。下面是本發(fā)明實(shí)施例中釆用的方法。聯(lián)合使用含3毫升接收孔體積的弗朗茨擴(kuò)散池和中厚尸體皮膚(0.015"-0.018"，AS公司(AlloSource))。供應(yīng)孔面積約為0.5cm2。接收孔中裝入摻有0.01%疊氮化鈉的等滲的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。弗朗茨擴(kuò)散池的邊緣用真空脂涂覆以確保完全密封，并用彈簧夾施以均一壓力夾緊(SS#18VWR80073-350)。組裝好弗朗茨擴(kuò)散池之后，用PBS使皮膚預(yù)先水合45分鐘。然后除去PBS，將適當(dāng)量的制劑加到皮膚上。劑量水平從2mg/cm2(視作有限劑量)到200mg/cm"視作無限劑量)。然后對(duì)供應(yīng)孔加蓋以防止蒸發(fā)。在攪拌的干燥模塊中，用攪拌棒連續(xù)攪動(dòng)，使弗朗茨擴(kuò)散池的接收孔維持在37°C(皮膚表面溫度約為3rc)。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)從接收孔中取樣。一式六份進(jìn)行測(cè)定。用高效液相色譜測(cè)定樣品中雙氯芬酸的濃度。本發(fā)明制劑在有限劑量極限內(nèi)優(yōu)于比較例，與無限劑量不同，有限劑量是預(yù)測(cè)體內(nèi)環(huán)境中制劑性能的好得多的預(yù)測(cè)指標(biāo)。A)源自比較液體基礎(chǔ)溶液的凝膠制劑實(shí)施例2:在比較液體制劑基礎(chǔ)溶液中使用各種增稠劑的凝膠制劑首先，測(cè)定幾種增稠劑，包括卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮、刺槐膠、纖維素聚合物和聚乙烯醇在形成使用比較液體制劑作為基礎(chǔ)溶液的雙氯芬酸鈉凝膠中的有效性。在本實(shí)施例的凝膠制劑中，制備比較液體制劑溶液，然后將增稠劑直接加入該基礎(chǔ)溶液中。為了促進(jìn)增稠劑的摻入，進(jìn)行超聲和加熱(在6(TC)以及劇烈渦旋/勻漿化的操作。一些增稠劑，尤其是瓜爾膠、刺槐豆膠、甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇和泊洛沙姆407不能形成穩(wěn)定的凝膠。具體說，觀察到立即分離、無效增稠和增稠劑的不溶解。用一些纖維素聚合物，包括羥乙基纖維素(納卓膠(Natrosol)HHX)和羥丙基纖維素(HY119)可形成具有最初穩(wěn)定性的凝膠。能形成最初穩(wěn)定的凝膠的其他增稠劑有PVP和丙烯酸聚合物增稠劑。下面提供了每種增稠劑制成的凝膠制劑的詳細(xì)內(nèi)容。HEC增稠劑:將低分子量羥乙基纖維素(具體是250MPharm型羥乙基纖維素(HEC)(納卓膠(Natrosol)⑧))分散在二甲亞砜、丙二醇、甘油和水的混合液中，使其溶脹約l小時(shí)。將雙氯芬酸鈉溶解在乙醇中并加入該HEC/溶劑摻混物中，得到最終的制劑。雖然HEC凝膠形成相對(duì)較容易并顯示優(yōu)良的通量特征，但該凝膠帶微黃色且長期儲(chǔ)存易于發(fā)生相分離。表2顯示了這些制劑的組成，圖l顯示了與比較液體制劑相比，這些組合物所得的通量值。PVP增稠劑:將比較液體基礎(chǔ)制劑的所有其他組分混合之后加入至多8。/。w/v的PVP。PVP凝膠在性質(zhì)上透明，但干燥時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良的膠粘感。表2和圖l顯示了該凝膠的組成和通量數(shù)據(jù)。在本實(shí)施例中，弗朗茨擴(kuò)散池的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池15毫克。由圖1可見，PVP凝膠性能相當(dāng)好，但不良的美學(xué)品質(zhì)使其對(duì)于商業(yè)應(yīng)用來說并不理想。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2:用于產(chǎn)生圖所示通量率數(shù)據(jù)的HEC和PVP凝膠的組成卡波泊爾增稠劑:卡波泊爾通過以下方法形成(l)將丙烯酸聚合物分散在水、甘油和丙二醇的混合液中，然后攪拌l小時(shí)；(2)制備1.5%雙氯芬酸鈉溶解在乙醇和DMSO中的第二溶液；(3)將雙氯芬酸溶液混入卡波泊爾相。形成卡波泊爾凝膠的另一種方法如下所述(l)將卡波泊爾分散到二甲亞砜中，攪拌1小時(shí)；(2)將雙氯芬酸鈉溶解在乙醇/水/丙二醇混合液中；(3)將甘油分散到雙氯芬酸溶液中；和(4)將雙氯芬酸溶液混入聚合物/二甲亞砜摻混物中，環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。這些混合方法可以在室溫下進(jìn)行或者需要時(shí)在升高的溫度下進(jìn)行。采用各種卡波泊爾來制備凝膠，包括卡波泊爾1342、941、971、981、974和阿爾特茨10(諾芬有限公司(Noveon，Inc.))。所有卡波泊爾凝膠是透明的，對(duì)凍融循環(huán)和在升高的溫度(5(TC)下儲(chǔ)存l個(gè)月都是穩(wěn)定的，并具有優(yōu)良的流動(dòng)特征。表2、3和4顯示這些凝膠的組成，圖l、2和3顯示其相對(duì)通量。用1.5%w/w雙氯芬酸鈉制備凝膠時(shí)，卡波泊爾濃度約>0.3%w/w時(shí)可形成穩(wěn)定而透明的凝膠。對(duì)于2%w/w雙氯芬酸鈉的凝膠，需要約>0.9%w/w卡波泊爾來制備穩(wěn)定的凝膠。形成凝膠所需的卡波泊爾的精確量取決于所用卡波泊爾的類型。對(duì)于表3的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池200^?？úú礌柲z一致地顯示高于比較制劑的通量率(見圖2)。與含有較低重量百分比的相同卡波泊爾的組合物相比，較稠厚的凝膠(即含較高重量百分比的卡波泊爾)傾向于具有較低的通量。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表3:用于產(chǎn)生圖2所示通量率數(shù)據(jù)的卡波泊爾981和阿爾特茨IO凝膠的組成抗氧化劑和螯合劑也可加入卡波泊爾、HEC或PVP凝膠中。將EDTA加入卡波泊爾凝膠本身將導(dǎo)致輕微混濁的凝膠。在較高的溫度下孵育可導(dǎo)致<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>羥丙基纖維素凝膠制劑也提供差不多相當(dāng)于比較液體制劑4倍的透皮通量率。進(jìn)行研究以確定與美國專利4,575,515和4,652,557的比較液體制劑(在表5-10中是"比較例")相比，本發(fā)明各種雙氯芬酸凝膠制劑的相對(duì)透皮通量。因此，采用上述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)來比較各種雙氯芬酸凝膠制劑與比較液體制劑的雙氯芬酸通量率。對(duì)于表5的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池10毫克。新凝膠(F14/2)的基礎(chǔ)溶液不同于比較液體制劑，顯示更快的干燥時(shí)間和更好的通量動(dòng)力學(xué)(見圖4)。這些凝膠的通量率不如卡波泊爾凝膠(F971)那樣高，但干燥時(shí)間明顯更快。制劑名稱比較例F14/2凝膠F14/2凝膠F9712.5%4.0%百分比wt/wt%wt/wt%wt/wt%wt/wt%水18.8112.512.517.16二甲亞砜45.545.545.545.5丙二醇11.21111U.2乙醇11.7926.52511.79甘油11.211.2雙氯芬酸鈉1.5222增稠劑無HY119HY119卡波泊爾971wt/wt%增稠劑2.54U5表5:用于產(chǎn)生圖4所示通量率數(shù)據(jù)的各種凝膠和比較液體制劑的組成對(duì)于表6的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池7毫克。降低pH顯示通量率顯著提高(見圖5)。_^_<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表6:用于產(chǎn)生圖5所示通量率數(shù)據(jù)的各種凝膠和比較液體制劑的組成對(duì)于表7的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池7毫克。圖6顯示了這些制劑中的每一種的所得通量率。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表7:用于產(chǎn)生圖6所示通量率數(shù)據(jù)的各種凝膠的組成對(duì)于表8的制劑，比較液體制劑(1.5%雙氯芬酸鈉)的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池20毫克。索拉雷茨⑧(市售3%雙氯芬酸鈉凝膠)劑量為每個(gè)擴(kuò)散池10毫克，F(xiàn)14/2劑量為每個(gè)擴(kuò)散池15毫克。在此劑量下，所有擴(kuò)散池含有等量的雙氯芬酸鈉。F14/2繼續(xù)顯示超過其他制劑的優(yōu)異性能(見圖7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表8:用于產(chǎn)生圖7所示通量率數(shù)據(jù)的各種雙氯芬酸制劑的組成對(duì)于表9的制劑，在0、4、8和12小時(shí)，比較液體制劑的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池0.9毫克。在0和6小時(shí)，F(xiàn)14/2的劑量為每個(gè)擴(kuò)散池1.5毫克。所述凝膠的累積劑量顯著高于比較溶液，通量增加約1.5倍(見圖8)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表9:圖8多次給藥實(shí)驗(yàn)中使用的制劑組成對(duì)于表10的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池20毫克。這些制劑所得通量率顯示在圖9中。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表10:各種雙氯芬酸制劑的通量結(jié)果。弗朗茨擴(kuò)散池劑量為每個(gè)擴(kuò)散池20毫克。實(shí)施例4:各種雙氯芬酸凝膠透皮通量的比較數(shù)據(jù)進(jìn)行研究以確定與過去所述制劑如Baboota所述雙氯芬酸二乙胺凝膠制劑(Baboota等，M"/zoAF,"《￡x;.C/Z打.尸/wrmaco/.，28:109-114(2006))相比，本發(fā)明雙氯芬酸凝膠制劑的相對(duì)透皮通量。因此，采用上述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)來比較Baboota所述三種雙氯芬酸制劑與本發(fā)明凝膠運(yùn)載體的通量率。使用雙氯芬酸的二乙胺形式作為活性劑，因?yàn)樗荁aboota所用的形式。本研究中所用制劑的準(zhǔn)確組成在下表11中給出。Baboota制劑標(biāo)為FY1、FY2和FY3，而用本發(fā)明運(yùn)載體與雙氯芬酸二乙胺作為活性劑的凝膠制劑標(biāo)為G14/2一m。本研究中也包括比較液體制劑("比較例")。Baboota制劑組成與本發(fā)明所述組成之間的主要差異在于，本發(fā)明制劑中DMSO濃度較高(45.5Q/。w/w相對(duì)于10%w/w)。由圖IO所示數(shù)據(jù)可知，雖然Baboota制劑也是凝膠，但本發(fā)明運(yùn)載體提供顯著更高的通量率。12小時(shí)后，本發(fā)明凝膠提供26.8pg/cr^的累積劑量，而Baboota中性能最好的凝膠也只有8.9pg/cm2。因此，本發(fā)明凝膠的通量率和雙氯芬酸累積劑量比類似凝膠(例如Baboota所述凝膠)高幾乎3倍。注意，這些實(shí)驗(yàn)在有限劑量下進(jìn)行，在周期性施用但并不表示連續(xù)接觸皮膚的非阻塞性組合物的臨床給藥中更具代表性。此外，Baboota凝膠還包含較高百分比的活性劑(3.4%w/w)，而采用本發(fā)明運(yùn)載體的組合物中活性劑含量僅為2%w/w。還觀察到其他優(yōu)勢(shì)，包括與Baboota凝膠相比本發(fā)明凝膠的稠度和穩(wěn)定性。與本發(fā)明凝膠的光滑和均一稠度不同，Baboota凝膠制劑混濁且呈塊狀，因而不能維持凝膠樣稠度。出于這個(gè)原因，預(yù)計(jì)Baboota組合物存在一些穩(wěn)定性問題和較短的半衰期。因此，雖然都是凝膠制劑，在進(jìn)行直接比較時(shí)，采用有限劑量方案，與Baboota等所述的另一種凝膠制劑相比，本發(fā)明制劑在透皮遞送雙氯芬酸活性劑方面顯然更有效。而且，如圖7所示，與目前市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品雙氯芬酸凝膠索拉雷茨⑧相比，本發(fā)明制劑也明顯更優(yōu)。因此，本發(fā)明提供了一種雙氯芬酸鈉凝膠制劑，該制劑與Baboota描述的過去所述的雙氯芬酸二乙胺凝膠制劑或稱為索拉雷茨⑧凝膠的雙氯芬酸鈉制劑相比，具有出乎意料優(yōu)異的性質(zhì)(例如，在諸如透皮通量率、有益的組合物稠度和較高的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期等參數(shù)方面)c<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表11:用于產(chǎn)生圖IO所示通量率數(shù)據(jù)的雙氯芬酸二乙胺凝膠的組成。對(duì)于表11的制劑，弗朗茨擴(kuò)散池為每個(gè)擴(kuò)散池4毫克的有限劑量。實(shí)施例5:比較液體制劑溶液與相應(yīng)的凝膠的干燥時(shí)間/殘留重量的比較為了評(píng)價(jià)比較液體制劑與相應(yīng)凝膠相比的干燥時(shí)間，進(jìn)行本實(shí)施例所述的研究。稱取等重量(100毫克)的比較液體制劑溶液或雙氯芬酸鈉凝膠制劑至塑料稱量皿中，鋪展10cn^的面積，然后暴露于環(huán)境條件。在選定的時(shí)間點(diǎn)，再次稱量塑料稱量皿以確定稱量皿上剩余的組合物的質(zhì)量。如下表12的數(shù)據(jù)和圖ll所示，意外地發(fā)現(xiàn)，即使24小時(shí)干燥操作之后，幾乎所有(接近900%)重量最初施加的比較液體制劑組合物還保留在稱量皿上。因此，比較液體制劑的重量在所測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)范圍內(nèi)幾乎沒有變化，提示該液體制劑的干燥非常緩慢。相反，即使在最初的5分鐘時(shí)間內(nèi)，三種凝膠制劑顯示比液體制劑更快的干燥。4小時(shí)的干燥時(shí)間后，含2%或4%HPC的兩種凝膠中70%的重量被保留，而液體制劑的殘留量超過90%。24小時(shí)后，這種差異甚至更明顯，含2%或4%HPC的兩種凝膠制劑中稍大于20%和30%的重量被保留，F(xiàn)971凝膠稍小于60%的重量被保留，而液體制劑的殘留量則接近90%。這是一種出乎意料的結(jié)果，因?yàn)橐话阏J(rèn)為與半固體凝膠制劑相比，液體制劑的重量損失將更快，因而具有更短的干燥時(shí)間。因此，本實(shí)施例表明，與比較液體制劑相比，本發(fā)明凝膠組合物顯示優(yōu)異的干燥特征。因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種24小時(shí)干燥時(shí)間后原料中最多50%的重量被保留，優(yōu)選24小時(shí)干燥時(shí)間后30-40%或更低重量的原料被保留的制劑。本發(fā)明凝膠制劑改善的干燥時(shí)間更便于使用，且預(yù)計(jì)將達(dá)到較好的患者順應(yīng)性。因此，本發(fā)明提供了一種具有改善的干燥特征，同時(shí)也提供改善的藥物遞送的凝膠制劑，如上述實(shí)施例中所顯示的有益的透皮通量數(shù)據(jù)所證明。干燥時(shí)間<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表12:凝膠和比較液體制劑溶液的干燥時(shí)間。稱取等重量的每種制劑并鋪展在稱量皿上。然后在一段時(shí)間后測(cè)定每種殘留制劑的重量。本發(fā)明凝膠顯示比比較液體制劑更快的干燥動(dòng)力學(xué)，F(xiàn)14/2干燥速率最快。這些凝膠還具有改善的"可鋪展性"特征，這很可能是干燥速率提高的原因。實(shí)施例6:比較液體制劑與雙氯芬酸鈉凝膠制劑穩(wěn)定性特征的比較本實(shí)施例比較了室溫下儲(chǔ)存6個(gè)月后本發(fā)明組合物與參比制劑的穩(wěn)定性。意外地發(fā)現(xiàn)，雖然本發(fā)明組合物包含較高濃度的活性劑，事實(shí)上與參比制劑相比，本發(fā)明組合物中降解雜質(zhì)的濃度較低。還意外地發(fā)現(xiàn)，與采用卡波姆膠凝劑制備的組合物相比，釆用羥丙基纖維素(HPC)作為膠凝劑的組合物中雜質(zhì)含量明顯較低。在本研究中，將測(cè)試組合物的樣品置于塑料螺蓋瓶中，密封并在25°C、60%濕度下儲(chǔ)存6個(gè)月。6個(gè)月的儲(chǔ)存期之后，通過高效液相色譜(HPLC)測(cè)定樣品中的雜質(zhì)含量。發(fā)現(xiàn)在約11分鐘的洗脫時(shí)間，HPLC洗脫出活性劑雙氯芬酸鈉。發(fā)現(xiàn)6個(gè)月儲(chǔ)存之后，在約6.6分鐘洗脫出雜質(zhì)(稱為"雜質(zhì)A")，其在各種組合物中的含量如下表13所示。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>因此，如表13的數(shù)據(jù)所示，雖然具有較高濃度的活性劑雙氯芬酸鈉，含3.5%HPC的本發(fā)明凝膠制劑顯示較高的穩(wěn)定性程度，表現(xiàn)為與比較液體制劑相比，"雜質(zhì)A"的百分含量較低。表13所示數(shù)據(jù)還表明，HPC凝膠制劑比含0.9%卡波泊爾的比較凝膠制劑更穩(wěn)定，因?yàn)镠PC凝膠制劑中雜質(zhì)A的含量低至少4倍。因此，與參比制劑相比，本發(fā)明凝膠制劑提供了比參比制劑改善的活性劑穩(wěn)定性，表現(xiàn)為儲(chǔ)存6個(gè)月后制劑中的降解比參比制劑中觀察到的結(jié)果0.034%或0.09%低。而且，儲(chǔ)存6個(gè)月后本發(fā)明凝膠制劑中"雜質(zhì)A"的含量將導(dǎo)致接觸水平大大低于檢測(cè)限，因而需要額外的非臨床測(cè)試來測(cè)定雜質(zhì)。實(shí)施例7:液體制劑與凝膠制劑體內(nèi)表皮(epicutaneous)吸收的比較進(jìn)行研究以比較局部應(yīng)用本發(fā)明凝膠和比較溶液后的全身吸收(也稱為表皮吸收)。采用6只蘭德瑞斯豬每條前肢的平行設(shè)計(jì)。施用7天藥物，第8天另外給藥。在第l天取血以確定基線；第6天，第7天和第8天取樣以證實(shí)穩(wěn)態(tài)，在第7天第0小時(shí)、第2小時(shí)、第5小時(shí)、第7小時(shí)、第12小時(shí)、第15小時(shí)和第24小時(shí)另外取樣以確定24小時(shí)穩(wěn)態(tài)曲線；第8-13天的樣品用于確定消除曲線。本研究中采用的劑量如下比較溶液組每次每只動(dòng)物給藥3.85毫克雙氯芬酸鈉，每天4次；凝膠組每次每只動(dòng)物給藥8.08毫克雙氯芬酸鈉，每天2次；給藥面積為5cmxl0cm/動(dòng)物。這些量代表成比例的人用臨床劑量。在每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)從每只動(dòng)物收集足量的血，加工成至少2毫升Li-肝素血衆(zhòng)/樣品，分成兩份試樣，每份1毫升。從所有動(dòng)物的取血時(shí)間在表14中顯示。表14:血漿取樣方案<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>用TopFit2.11進(jìn)行血漿數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。用非房室模型計(jì)算終末半衰期和曲線下面積(AUC)。通過各個(gè)血漿濃度-時(shí)間曲線(e濃度，，時(shí)間)的對(duì)數(shù)/線性部分的線性回歸分析計(jì)算消除速率常數(shù)(Kd)和血漿消除半衰期(t1/2)。用以下公式確定半衰期t1/2=ln2/Kel[h]dc/dt=(Kel)(c)[h]。用最后可測(cè)量的血漿濃度除以終末消除速率常數(shù)，使用線性梯形方法并外推至無窮時(shí)間，以計(jì)算曲線下面積(AUC)值。零時(shí)間的血漿濃度視作試驗(yàn)第8天給藥前血漿取樣時(shí)間的濃度。用以下公式計(jì)算曲線下面積(AUC):AUC=[{cdt](ng/mL)(h)，從零積分至無窮。計(jì)算以下雙氯芬酸鈉的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUCQ-24(測(cè)試第7天)AUCo-t(測(cè)試第8天)AUCQ_inf(測(cè)試第8天)Tmax(測(cè)試第7、8天)(達(dá)到Cmax的時(shí)間)Cmax(測(cè)試第7、8天)(最大實(shí)測(cè)血漿濃度)Qnin(測(cè)試第7、8天)(最小實(shí)測(cè)血漿濃度)C(谷)(測(cè)試第6、7和8天)(谷血槳濃度)Kd(消除半衰期)丁1/2(血漿消除半衰期)。以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化形式的測(cè)試第6、7和8天的谷濃度作為因變量，時(shí)間作為自變量，對(duì)象為隨機(jī)效果，天數(shù)為固定效果，使用ANOVA重復(fù)測(cè)量法評(píng)價(jià)穩(wěn)態(tài)的實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)在圖12和表16、17中示出。以平均AUC衡量，本發(fā)明組合物顯示的雙氯芬酸鈉吸收明顯更好。調(diào)整劑量時(shí)該結(jié)果保持不變。表15:豬中給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表16:第7天穩(wěn)態(tài)時(shí)的PK曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表17:與相應(yīng)的凝膠相比，接觸比較液體制劑達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的相對(duì)生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例8:雙氯芬酸凝膠在骨關(guān)節(jié)炎治療中的臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)本發(fā)明凝膠制劑在患有原發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(OA)癥狀的對(duì)象中的安全性和效力。具體說，在300位對(duì)象中進(jìn)行2-臂、雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)化12周III期臨床試驗(yàn)，這些對(duì)象隨機(jī)接受雙氯芬酸凝膠制劑、安慰劑凝膠(不含雙氯芬酸的凝膠載體)。各對(duì)象在其OA膝關(guān)節(jié)處每次施加2毫升試驗(yàn)?zāi)z。用于評(píng)價(jià)效力的主要變量是WOMACLK3.1疼痛和身體功能以及患者總體健康狀況評(píng)價(jià)。次要變量是WOMAC僵硬和患者整體評(píng)價(jià)。主要效力分析是比較雙氯芬酸鈉凝膠臂與安慰劑凝膠臂中，從基線到對(duì)象各主要效力變量的最終評(píng)價(jià)的變化。更具體說，雙氯芬酸凝膠對(duì)膝關(guān)節(jié)OA癥狀的效力可通過效力變量問巻確定的對(duì)象的主觀回答進(jìn)行測(cè)定，包括WOMACLK3.1OA指數(shù)(疼痛、身體功能和僵硬程度)，患者總體健康狀況評(píng)價(jià)和患者整體評(píng)價(jià)。(參見Bellamy,N.，膨旭C,關(guān)蘿炎恭教伊I恭廢/，OM4COs/畫W/z函/"&xt/鮮、/P9，澳大利亞昆士蘭(2003))。WOMACLK3.1、患者總體健康狀況評(píng)價(jià)和患者整體評(píng)價(jià)調(diào)查問巻是基于5-點(diǎn)Likert標(biāo)尺。各數(shù)值指定為WOMACLK3.1評(píng)分、患者整體評(píng)價(jià)評(píng)分和患者總體健康狀況評(píng)價(jià)評(píng)分，如下所述患者總體健康狀況評(píng)價(jià)和WOMACLK3.1患者整體評(píng)價(jià)無=0非常好=0輕度=1良好=1中度=2適度=2嚴(yán)重=3差=3極端=4非常差=4。WOMACLK3.1OA指數(shù)是分節(jié)的多尺度自評(píng)指數(shù)，具有三個(gè)獨(dú)立尺度疼痛、僵硬和身體功能，在本研究中可用作效力變量。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，12周的時(shí)間內(nèi)局部施用時(shí)本發(fā)明凝膠制劑的施用將導(dǎo)致WOMAC標(biāo)尺上疼痛或身體功能評(píng)分下降至少1個(gè)Likert標(biāo)尺單位。甚至更優(yōu)選地，將導(dǎo)致下降2、3或4個(gè)Likert標(biāo)尺單位。更優(yōu)選地，本發(fā)明凝膠制劑的施用可導(dǎo)致疼痛完全緩解以及身體功能完全或接近完全恢復(fù)。為評(píng)價(jià)安全性，對(duì)副作用頻率列表，記錄最差皮膚刺激評(píng)分，評(píng)價(jià)生命體征和實(shí)驗(yàn)參數(shù)的變化。本發(fā)明的上述內(nèi)容是為了闡述和說明的目的。上述內(nèi)容的目的并不是將本發(fā)明限制在本文所述的一種或多種形式。雖然本發(fā)明的內(nèi)容包括一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式以及某些變化形式和改進(jìn)形式的描述，但其他變化形式和改進(jìn)形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，通過理解本發(fā)明的內(nèi)容之后，例如包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本發(fā)明的目的是獲得權(quán)利，包括可允許程度上的可選實(shí)施方式，包括權(quán)利要求書所述的可選的、可互換的和/或相等的結(jié)構(gòu)、功能、范圍或步驟，不論這些可選的、可互換的和/或相等的結(jié)構(gòu)、功能、范圍或步驟是否在本文所述內(nèi)容的范圍內(nèi)，不希望公開地致力于任何可專利的發(fā)明主題。本文所引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)以其全部內(nèi)容納入本文作為參考，如同各個(gè)出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)分別具體而獨(dú)立地以其全部內(nèi)容納入本文作為參考。權(quán)利要求1.一種凝膠制劑，所述凝膠制劑包含(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO；(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(iv)任選的甘油；(v)增稠劑，其中所述增稠劑選自下組纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物；和(vi)水。2.如權(quán)利要求1所述的凝膠制劑，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為1-5%w/w;DMSO含量為30-60%w/w;乙醇含量為l-50%w/w;丙二醇含量為1-15%W/W;存在增稠劑；加水至100%W/W，其中所述凝膠制劑的粘度為10-50,000厘泊。3.如權(quán)利要求2所述的凝膠制劑，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為2%w/w;DMSO含量為45.5%w/w;乙醇含量為23-29%w/w;丙二醇含量為ll%w/w;增稠劑是羥丙基纖維素(HY119)，含量為0-6%w/w;加水至100%w/w，其中所述凝膠制劑的粘度約為500-5000厘泊。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，所述制劑包含1-5%甘油，當(dāng)所述凝膠制劑施用于皮膚時(shí)，所述制劑的干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。5.如權(quán)利要求4所述的凝膠制劑，其特征在于，所述干燥速率導(dǎo)致24小時(shí)后原料殘留最多50%，經(jīng)弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定，所述透皮通量比所述比較液體制劑高1.5或更高。6.如權(quán)利要求5所述的凝膠制劑，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以有限劑量進(jìn)行。7.如權(quán)利要求5所述的凝膠制劑，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以無限劑量進(jìn)行。8.如權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)所述雙氯芬酸鈉降解不到0.04%。9.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，所述凝膠制劑的pH為6.0-10.0。10.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，當(dāng)所述凝膠制劑局部施用時(shí)在12周時(shí)間上提供疼痛減輕作用。11.如權(quán)利要求10所述的凝膠制劑，其特征在于，所述凝膠制劑每天施用兩次。12.如權(quán)利要求10所述的凝膠制劑，其特征在于，所述疼痛是由骨關(guān)節(jié)炎引起的。13.—種在患有關(guān)節(jié)疼痛的對(duì)象中治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括局部給予所述對(duì)象的受患關(guān)節(jié)區(qū)域治療有效量的凝膠制劑，所述制劑包含(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(iv)任選的甘油；(V)增稠劑，其中所述增稠劑選自下組纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物；和(vi)水，從而治療骨關(guān)節(jié)炎。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為1-5%w/w;DMSO含量為30-60%w/w;乙醇含量為l-50%w/w;丙二醇含量為1-15%W/W;存在增稠劑；加水至100%W/W，其中所述凝膠制劑的粘度為10-50,000厘泊。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為2%w/w;DMSO含量為45.5%w/w;乙醇含量為23-29%w/w;丙二醇含量為11%w/w;增稠劑是羥丙基纖維素(HY119)，含量為0-6%;加水至100%w/w，其中所述凝膠制劑的粘度約為500-5000厘泊。16.如權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述凝膠制劑包含1-5%甘油，施用于皮膚時(shí)，所述制劑的干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述干燥速率導(dǎo)致24小時(shí)后原料殘留最多50%，經(jīng)弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)確定，所述透皮通量比所述比較液體制劑高1.5或更高。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)在有限劑量下進(jìn)行。19.如權(quán)利要求17所述的凝膠制劑，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)在無限劑量下進(jìn)行。20.如權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述雙氯芬酸鈉在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)降解不到0.04%。21.如權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述凝膠制劑是pH為6.0-10.0。22.如權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述局部給藥在12周時(shí)間上提供疼痛減輕作用。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述凝膠制劑每天施用兩次。24.雙氯芬酸鈉在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述藥物包含凝膠制劑，所述凝膠制劑包含(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(iv)任選的甘油；(V)增稠劑，其中所述增稠劑選自下組纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物；和(Vi)水。25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為1-5%w/w;DMSO含量為l-50%w/w;乙醇含量為30-60%w/w;丙二醇含量為1-15%W/W;存在增稠劑；，加水至100%W/W，其中所述凝膠制劑的粘度為10-50,000厘泊。26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為2%w/w;DMSO含量為45.5。/。w/w;乙醇含量為23-29%w/w;丙二醇含量為ll%w/w;增稠劑是羥丙基纖維素(HY119)，含量為0-6%w/w;加水至100%w/w，所述凝膠制劑的粘度約為500-5000厘泊。27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述凝膠制劑包含1-5%甘油，施用于皮膚時(shí)，所述制劑的干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。28.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述干燥速率導(dǎo)致24小時(shí)后原料殘留最多50%,經(jīng)弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定，所述透皮通量比所述比較液體制劑高1.5或更高。29.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以有限劑量進(jìn)行。30.如權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以無限劑量進(jìn)行。31.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)所述雙氯芬酸鈉降解不到0.04%。32.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述凝膠制劑的pH為6.0-10.0。33.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，當(dāng)所述凝膠制劑局部施用時(shí)在12周時(shí)間上提供疼痛減輕作用。34.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，其特征在于，所述凝膠制劑每天施用兩次。35.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疼痛是由骨關(guān)節(jié)炎引起的。36.—種包含雙氯芬酸溶液和至少一種增稠劑的凝膠制劑，所述增稠劑選自下組纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物以及它們的混合物。37.如權(quán)利要求36所述的凝膠制劑，其特征在于，所述雙氯芬酸溶液包含(i)雙氯芬酸鈉；(ii)DMSO;(ii)乙醇；(iii)丙二醇；(iv)任選的甘油；和(v)水。38.如權(quán)利要求37所述的凝膠制劑，其特征在于，所述至少一種增稠劑是羥丙基纖維素。39.如權(quán)利要求38所述的凝膠制劑，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為1-5%w/w;DMSO含量為30-60%w/w;乙醇含量為l-50%w/w;丙二醇含量為1-15%W/W;存在增稠劑；加水至100%W/W，所述凝膠制劑的粘度為10-50,000厘泊。40.如權(quán)利要求39所述的凝膠制劑，其特征在于，雙氯芬酸鈉含量為2%w/w;DMSO含量為45.5%w/w;乙醇含量為23-29%w/w;丙二醇含量為ll%w/w;增稠劑是羥丙基纖維素(HY119)，含量為0-6。/。w/w;加水至100%w/w，所述凝膠制劑的粘度約為500-5000厘泊。41.如權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，所述凝膠制劑包含1-5%甘油，當(dāng)所述凝膠制劑施用于皮膚時(shí)，所述制劑的干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。42.如權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，所述干燥速率導(dǎo)致24小時(shí)后原料殘留最多50%，經(jīng)弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)測(cè)定，所述透皮通量比所述比較液體制劑高1.5或更高。43.如權(quán)利要求42所述的凝膠制劑，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以有限劑量進(jìn)行。44.如權(quán)利要求42所述的凝膠制劑，其特征在于，所述弗朗茨擴(kuò)散池試驗(yàn)以無限劑量進(jìn)行。45.如權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)所述雙氯芬酸鈉降解不到0.04%。46.如權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，所述凝膠制劑的pH為6.0-10.0。47.如權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的凝膠制劑，其特征在于，當(dāng)所述凝膠制劑局部施用時(shí)在12周時(shí)間上提供疼痛減輕作用。48.如權(quán)利要求47所述的凝膠制劑，其特征在于，所述凝膠制劑每天施用兩次。49.如權(quán)利要求47所述的凝膠制劑，其特征在于，所述疼痛是由骨關(guān)節(jié)炎引起的。全文摘要本發(fā)明提供了一種包含雙氯芬酸鈉的凝膠制劑，該制劑具有優(yōu)異的透皮通量性質(zhì)，可用于疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎中疼痛的局部治療。文檔編號(hào)A61K31/196GK101588791SQ200780046403公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2007年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月17日發(fā)明者E·基斯克,J·辛格申請(qǐng)人:紐沃研究公司