專利名稱：鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗抑郁藥和治療尿失禁藥物鹽酸多樂西汀的腸溶緩釋片制劑，屬于西藥制劑領域。
背景技術：
鹽酸多樂西汀的化學名為(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺鹽酸鹽，經(jīng)常以鹽酸鹽的形式存在。
鹽酸多樂西汀與5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收遞質有很強的親和力，是一種高效的選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑；體內(nèi)研究表明鹽酸多樂西汀通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的傳遞產(chǎn)生抗抑郁作用，由于其對許多5-羥色胺亞型、組胺-1、α-1-NE遞質有較弱的親和力，其副作用比較小。臨床研究表明每天服用鹽酸多樂西汀20~120mg/day對治療抑郁癥是非常有效和安全的。鹽酸多樂西汀在人體中的半衰期為10~15小時，三天后達到穩(wěn)態(tài)，臨床試驗表明鹽酸多樂西汀和禮來公司的氟西汀一樣，具有藥效迅速和毒副作用小的優(yōu)點，是治療抑郁癥非常有前景的藥物。
劑型和臨床研究表明鹽酸多樂西汀在酸液中極不穩(wěn)定，進入胃中容易發(fā)生分解，科研工作者開發(fā)了許多腸溶制劑，但鹽酸多樂西汀能與許多腸溶包衣材料相互作用，形成一層難溶甚至不溶的包衣，造成腸溶包衣釋放曲線不理想和生物利用度較低；另外，此藥物對光也不穩(wěn)定。
本發(fā)明的目的是針對以上問題，提供一種能使多樂西汀在胃液中不釋放，在腸液中緩慢釋放的腸溶緩釋片，使血液中多樂西汀血藥濃度穩(wěn)定，減少服藥次數(shù)，提高療效及病人的順應性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的腸溶緩釋片的處方包括有效成分鹽酸多樂西汀和骨架型材料的緩釋片片心、隔離層和腸包衣層；1.一種包括鹽酸多樂西汀和藥用輔料的片芯鹽酸多樂西汀含量為10~160mg；藥用輔料為骨架型材料羥丙基甲基纖維素等水溶性輔料；2.一個合理的隔離層包衣材料為羥丙基甲基纖維素等；3.一個具有遮光物質的腸溶衣層該腸溶包衣液中腸溶性材料包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)。包衣液中增塑劑用輔料為多醇類(如聚乙二醇1500)、有機酯類(如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯或檸檬酸三乙酯)、油類/甘油酯(如蓖麻油)。遮光性輔料為二氧化鈦和色淀。
本發(fā)明提供的鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片的處方(但不僅限于本處方)片心鹽酸多樂西汀20g羥丙基甲基纖維素60g乳糖180g硬脂酸鎂5g隔離層包衣液處方
羥丙基甲基纖維素30g50％乙醇(v/v) 1000ml腸溶包衣液處方丙烯酸樹脂II20gPEG1500 2g吐溫80 1g鈦白粉 8g滑石粉 8g80％乙醇(v/v) 1000ml本發(fā)明也提供了一種生產(chǎn)腸溶緩釋片的方法1.壓片鹽酸多樂西汀、骨架性材料和其他片心輔料分別過120目篩，混合均勻，用80％的乙醇做粘合劑，24目篩制粒，顆粒在35℃下通風干燥，20目篩整粒，加入適量的潤滑劑混勻，壓片即得。
2.包衣用配置的包衣液在連續(xù)攪拌下對片心進行噴霧包衣，先包隔離層再包腸溶衣層；包衣鍋溫度達45~55℃，包衣鍋轉速為25rpm，包衣速度為6ml/min。
本發(fā)明也提供了評價鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片的方法-測定其在人工胃液2小時、人工腸液2小時和8小時的溶出度將本發(fā)明制備的鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片，采用中國藥典2000年版二部附錄VC第一法籃法進行溶出度的測定，測定結果如下人工胃液 人工腸液時間(Hour) 22 8釋放度(％) ＜10％ 20~40％ ＞70％在人工胃液中2小時釋放度小于10％。在人工腸液中2小時釋放度20~40％；8小時釋放度大于70％。樣品先放在人工胃液中，再放在人工腸液中與直接放在人工腸液中2小時~8小時之間釋放度基本一致；在人工腸液的釋放為零級釋放。
此制劑使藥物在胃液中不釋放或釋放很少(小于10％)，減少藥物的分解；在腸液中緩慢釋放，在減少血藥濃度的峰值，避免其毒性產(chǎn)生的副作用，保障安全用藥；另外本制劑中片心和腸包衣層之間有一個隔離層，使藥物與腸溶性材料隔離，不產(chǎn)生相互作用；采用不透明包衣，避免藥物對光分解。
具體實施例方式
制備方法的實例實例1處方片心多樂西汀20g
羥丙基甲基纖維素 60g乳糖 180g硬脂酸鎂 5g隔離層包衣液處方羥丙基甲基纖維素 30g50％乙醇(v/v)1000ml腸溶包衣液處方丙烯酸樹脂II 20gPEG1500 2g吐溫80 1g鈦白粉 8g亮藍色素 0.5g滑石粉 8g80％乙醇(v/v)1000ml制備方法1 片心多樂西汀、羥丙基甲基纖維素、乳糖分別過120目篩，混合均勻，用80％的乙醇做粘合劑，24目篩制粒，顆粒在35℃下通風干燥，20目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂混勻，用7mm的淺凹沖頭壓片即得。
2 包衣將處方量的羥丙基甲基纖維素放入1000ml 50％乙醇中，溶解即得隔離層包衣液；將丙烯酸樹脂II粉碎后與處方量滑石粉、鈦白粉和色淀混勻，將PEG1500和吐溫80加入到1000ml 80％的乙醇溶液中，然后在攪拌過程中加入上述混合物，繼續(xù)攪拌一小時，即得腸溶衣包衣溶液用配置的包衣液在連續(xù)攪拌下對片心進行噴霧包衣，先包隔離層再包腸溶衣層；包衣鍋溫度達45~55℃，包衣鍋轉速為25rpm，包衣速度為6ml/min；包衣增重為片心的6-7％。
實例2多樂西汀60g羥丙基甲基纖維素100g乳糖100g硬脂酸鎂5g隔離層包衣液處方羥丙基甲基纖維素30g50％乙醇(v/v) 1000ml
腸溶包衣液處方丙烯酸樹脂II20gPEG1500 2g吐溫80 1g鈦白粉 8g亮藍色素0.5g滑石粉 8g80％乙醇(v/v) 1000ml制備方法1 片心多樂西汀、羥丙基甲基纖維素、乳糖分別過120目篩，混合均勻，用80％的乙醇做粘合劑，24目篩制粒，顆粒在35℃下通風干燥，20目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂混勻，用7mm的淺凹沖頭壓片即得。
2 包衣將處方量的羥丙基甲基纖維素放入1000ml 50％乙醇中，溶解即得隔離層包衣液；將丙烯酸樹脂II粉碎后與處方量滑石粉、鈦白粉和色淀混勻，將PEG1500和吐溫80加入到1000ml 80％的乙醇溶液中，然后在攪拌過程中加入上述混合物，繼續(xù)攪拌一小時，即得腸溶衣包衣溶液用配置的包衣液在連續(xù)攪拌下對片心進行噴霧包衣，先包隔離層再包腸溶衣層；包衣鍋溫度達45~55℃，包衣鍋轉速為25rpm，包衣速度為6ml/min；胞衣增重為片心的6-7％。
體外溶出度的測定方法采用中國藥典2000年版二部附錄VC第一法籃法進行溶出度的測定，試驗條件如下溶出介質人工腸液(鹽酸溶液(9→1000))；人工胃液(pH6.8的磷酸緩沖溶液)；介質體積500ml；溫度37℃；轉速100rpm。
先以人工腸液為溶出介質，兩小時內(nèi)包衣層應完好，片子不崩解，并測定溶出度；然后轉移至pH6.8的磷酸緩沖溶液中，定時測定其溶出度，結果見

圖1(實例1樣品在人工胃液和人工腸液的溶出度曲線)；測定樣品在人工腸液中的溶出度見圖2(實例1樣品在人工腸液的溶出度曲線)。
從圖1、2可以看出所制備的多樂西汀腸溶緩釋片在人工胃液中2小時釋放7.92％，小于10％。在人工腸液中2小時釋放24.46％，在20％~30％之間；8小時釋放85.24％.大于70％。樣品先放在人工胃液中，再放在人工腸液中與直接放在人工腸液中2小時~8小時之間釋放度基本一致；在人工腸液的釋放為零級釋放。
圖3為實例2樣品在人工胃液和人工腸液的溶出度曲線，圖4為實例2樣品在人工腸液的溶出度曲線。從圖3、圖4可以看出所制備的鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片在人工胃液中2小時釋放8.16％，小于10％。在人工腸液中2小時釋放25.29％，在20％~40％之間；8小時釋放84.10％，大于70％。樣品先放在人工胃液中，再放在人工腸液中與直接放在人工腸液中2小時~8小時之間釋放度基本一致；在人工腸液的釋放為零級釋放。
權利要求
1.一種鹽酸多樂西汀腸溶緩釋片，其特征在于包括有效成分鹽酸多樂西汀和親水型纖維素聚合物構成的緩釋片片心、隔離層和腸溶包衣層的腸溶緩釋片。
2.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于該片心中含有鹽酸多樂西汀10～160mg；該片心中的骨架型材料包括羥丙基甲基纖維素。
3.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于該腸溶包衣液中腸溶性材料包括醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)；增塑劑用輔料為多醇類(如聚乙二醇1500)、有機酯類(如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯或檸檬酸三乙酯)、油類/甘油酯(如蓖麻油)；潤滑性輔料為滑石粉、硬脂酸鎂和微分硅膠；遮光性敷料為二氧化鈦和色淀。
4.根據(jù)權利要求1所述的片心，其特征在于該制劑的處方為片心多樂西汀(20g)，羥丙基甲基纖維素(20～50％)，乳糖(50～75％)，硬脂酸鎂(0～10％)。
5.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于該腸溶緩釋片中片芯與腸溶衣之間有一個隔離層。
6.根據(jù)權利要求5所述的片劑，其特征在于該腸溶緩釋片中隔離層包衣液中含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)和乙醇。
7.根據(jù)權利要求1所述的片劑，其特征在于該腸溶緩釋片在人工胃液中2小時釋放度小于10％；人工腸液中2小時釋放度20～40％，8小時釋放度大于70％。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸多樂西汀的腸溶緩釋片制劑，該制劑使藥物在胃液中不釋放或釋放很少，減少藥物的分解；在腸液中緩慢釋放，降低血藥濃度波動度，避免其毒性產(chǎn)生的副作用，保障安全用藥；另外本制劑中片心和腸包衣層之間有一個隔離層，使藥物與腸溶性材料隔離，不產(chǎn)生相互作用。
文檔編號A61P25/00GK1613447SQ20031011393
公開日2005年5月11日 申請日期2003年11月5日 優(yōu)先權日2003年11月5日
發(fā)明者吳濤, 吳翠栓 申請人:北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司