本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01180022729.3、申請(qǐng)日為2011年5月2日、發(fā)明名稱為“混合有維生素的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及由糖溶液和氨基酸溶液這兩種溶液組成、并混合有維生素b族和維生素c的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液。
背景技術(shù)：
：為了給無(wú)法經(jīng)口服補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)或經(jīng)口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的患者補(bǔ)充糖質(zhì)、氨基酸、電解質(zhì)等維持生命所必需的營(yíng)養(yǎng)素，廣泛實(shí)行通過(guò)靜脈給予輸液的經(jīng)靜脈營(yíng)養(yǎng)療法。經(jīng)靜脈營(yíng)養(yǎng)療法根據(jù)給藥途徑大致分為中心靜脈營(yíng)養(yǎng)療法和外周靜脈營(yíng)養(yǎng)療法這兩類。中心靜脈營(yíng)養(yǎng)療法是用較長(zhǎng)期間從中心靜脈給予具有高熱量的輸液，因此必須適當(dāng)添加在給藥期間有可能缺乏的維生素類和微量元素。在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，維生素制劑或微量元素制劑是通過(guò)混注在用時(shí)添加在輸液中。但是，混注的操作繁雜，而且擔(dān)心通過(guò)混注操作會(huì)有細(xì)菌污染或異物混入，有時(shí)還會(huì)成為醫(yī)療事故的一個(gè)原因。因此，關(guān)于長(zhǎng)期使用的中心靜脈給藥用的高熱量輸液，有人在進(jìn)行含有還原糖、氨基酸、電解質(zhì)和維生素、且可以在無(wú)菌狀態(tài)下混合溶液的制劑的開發(fā)，并已實(shí)際應(yīng)用。例如，專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2中公開了混合有維生素的中心靜脈營(yíng)養(yǎng)用輸液劑。另一方面，外周靜脈營(yíng)養(yǎng)療法是從外周靜脈給予相對(duì)于中心靜脈營(yíng)養(yǎng)療法中給予的熱量具有30～60%左右的熱量的營(yíng)養(yǎng)輸液。給藥期間較短為3天～兩周，當(dāng)初關(guān)于混合維生素并沒(méi)有特別考慮。但是，有報(bào)道稱：在外周靜脈營(yíng)養(yǎng)療法中維生素b1的濃度降低(非專利文獻(xiàn)3)，維生素b1缺乏極有可能引起乳酸中毒等嚴(yán)重的副作用，因此為了提高安全性，有人報(bào)道了預(yù)先混合維生素b1的外周靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液劑(專利文獻(xiàn)3)。有幾種制劑已實(shí)際應(yīng)用(非專利文獻(xiàn)4、5、6)。最近，還有報(bào)道稱：在作為外周靜脈用輸液的對(duì)象的患者中，也存在著維生素b1以外的維生素類的潛在性缺乏，在外周靜脈用輸液中也應(yīng)該照顧到特別是糖和氨基酸的代謝所必需的多種維生素的混合(專利文獻(xiàn)4)。但是，還原糖、氨基酸、電解質(zhì)和維生素類各成分顯示出充分的穩(wěn)定性或溶解性的ph范圍不同，另一方面，在外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液中，若給藥時(shí)的輸液的ph為酸性，則容易發(fā)生靜脈炎或血管痛，優(yōu)選ph為中性。而且，各成分會(huì)發(fā)生相互作用。因此，人們希望開發(fā)考慮了這一點(diǎn)的預(yù)先混合維生素類的穩(wěn)定的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液。例如，葉酸在糖電解質(zhì)溶液的酸性范圍中會(huì)產(chǎn)生混濁，將其混合在氨基酸溶液中時(shí)，若與維生素b2或維生素c等共存，則也會(huì)發(fā)生配伍變化，難以得到穩(wěn)定的制劑。因此，在中心靜脈營(yíng)養(yǎng)療法中使用的、混合有維生素的中心靜脈給藥用輸液中，通過(guò)設(shè)置與糖電解質(zhì)或氨基酸溶液隔離的第3室使葉酸與糖電解質(zhì)溶液或維生素b2和維生素c隔離來(lái)謀求穩(wěn)定化(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。另外，還公開了在由糖溶液和氨基酸溶液這兩種溶液組成的中心靜脈給藥用輸液中混合維生素的方法，但糖溶液和氨基酸溶液的ph分別為3.5～4.5和5.0～7.0，兩種溶液的ph均呈酸性(專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)6)。在外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液方面，專利文獻(xiàn)4中公開了將維生素b12混合在不含亞硫酸鹽的氨基酸溶液中、將維生素b1混合在糖溶液中等混合維生素b族的外周靜脈給藥用輸液。但是，由于維生素c、生物素和泛酸等有時(shí)還分解其他的維生素b族，因此記載著優(yōu)選在臨給藥前添加?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本特開平11-158061號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)2：日本特開2001-55328號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)3：日本特開2003-55195號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)4：日本特開2006-137745號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)5：日本特開h10-203959號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)6：日本特開2004-1900號(hào)公報(bào)；非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：フルカリック(注冊(cè)商標(biāo))醫(yī)療用藥品的附屬文書(醫(yī)療用醫(yī)薬品の添付文書)，2009年10月修訂；非專利文獻(xiàn)2：ネオパレン(注冊(cè)商標(biāo))醫(yī)療用藥品的附屬文書，2009年7月修訂；非專利文獻(xiàn)3：中村等人，「救急患者における末梢靜脈栄養(yǎng)施行下の血中ビタミンb1濃度について」、外科と代謝?栄養(yǎng)，36(6)，第307頁(yè)(2002)；非專利文獻(xiàn)4：パレセーフ(注冊(cè)商標(biāo))醫(yī)療用藥品的附屬文書，2010年4月修訂；非專利文獻(xiàn)5：アミグランド(注冊(cè)商標(biāo))醫(yī)療用藥品的附屬文書，2009年10月修訂；非專利文獻(xiàn)6：ビーフリード(注冊(cè)商標(biāo))醫(yī)療用藥品的附屬文書，2009年7月修訂。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明提供外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中含有還原糖、氨基酸和電解質(zhì)，而且還穩(wěn)定地含有維生素b族和維生素c。解決課題的方法本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在由糖溶液和氨基酸溶液這兩種溶液組成的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液中，通過(guò)向該兩種藥液中分配各種維生素、并且將該兩種藥液分別調(diào)節(jié)至特定的ph，可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地維持各種維生素；以及使用時(shí)即使在混合糖溶液和氨基酸溶液時(shí)，有效成分的含量下降也少，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下(1)～(8)的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液。(1)外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其特征在于：是由含有還原糖的糖溶液和含有氨基酸的氨基酸溶液這兩種溶液組成的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，糖溶液進(jìn)一步含有維生素b1、維生素b12和泛酸類，并且ph為4.7～5.5；氨基酸溶液進(jìn)一步含有維生素b2、葉酸、維生素c和生物素，并且ph為7.0～7.5。(2)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，還原糖為葡萄糖，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的輸液中，葡萄糖的濃度為4～10w/v%。(3)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，氨基酸溶液進(jìn)一步含有25～100mg/l的亞硫酸鹽。(4)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，糖溶液進(jìn)一步含有維生素b6，氨基酸溶液進(jìn)一步含有煙酸衍生物。(5)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，糖溶液含有乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑，并且氨基酸溶液含有枸櫞酸作為ph調(diào)節(jié)劑。(6)上述(5)所述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其特征在于：將糖溶液和氨基酸溶液混合而得到的混合液的ph為6.5～7.4，并且混合液的枸櫞酸濃度為5～15meq/l。(7)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的輸液中，混合水溶性維生素成分使之達(dá)到下述的組成范圍：維生素b1為1～10mg/l、維生素b2以核黃素?fù)Q算計(jì)為1～5mg/l、維生素b6為1～5mg/l、維生素b12為1～10μg/l、泛酸類為4～16mg/l、煙酸衍生物為10～40mg/l、葉酸為100～400μg/l、生物素為25～100μg/l、維生素c為50～200mg/l。(8)上述的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，其中，糖溶液進(jìn)一步含有0.5～2g/l的氯化鈉、0.2～1g/l的氯化鈣水合物、2～15g/l的乳酸鈉、0.5～2g/l的硫酸鎂水合物、1～4mg/l的硫酸鋅水合物，氨基酸溶液以游離氨基酸換算計(jì)含有50～300g/l的氨基酸，糖溶液與氨基酸溶液的體積比率為2～3：1。本發(fā)明還提供營(yíng)養(yǎng)療法，該營(yíng)養(yǎng)療法包括：對(duì)于經(jīng)口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的患者，通過(guò)外周靜脈給予上述(1)～(8)的外周靜脈給藥用輸液。本發(fā)明還提供上述(1)～(8)的外周靜脈給藥用輸液，該輸液用于對(duì)經(jīng)口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的患者通過(guò)外周靜脈給予營(yíng)養(yǎng)。發(fā)明效果本發(fā)明的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液穩(wěn)定地含有還原糖、氨基酸、電解質(zhì)、維生素b族和維生素c，并且使用時(shí)ph為適于外周靜脈給藥的范圍，可以簡(jiǎn)便且安全地進(jìn)行維生素類缺乏的可能性小的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。具體實(shí)施方式以下，對(duì)本發(fā)明的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液(以下，有時(shí)還稱作“本發(fā)明的輸液劑”)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明的輸液劑中的糖溶液以還原糖作為基本組成，優(yōu)選不含亞硫酸及其鹽。對(duì)可以使用的還原糖沒(méi)有特別限定，只要是通常輸液劑中使用的還原糖即可，例如有葡萄糖、果糖、麥芽糖，但從生物利用度的角度考慮，特別優(yōu)選葡萄糖。在混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的輸液中還原糖的濃度優(yōu)選為4～10w/v%。特別優(yōu)選7～8w/v%。還原糖的濃度為4w/v%以下時(shí)，容易發(fā)生異化作用；而當(dāng)超過(guò)10w/v%時(shí)，藥液的滲透壓升高，成為靜脈炎或血管痛的病因，因此不優(yōu)選。向糖溶液中混合維生素b1、維生素b12和泛酸類。上述維生素可以是其本身，也可以是其鹽或其衍生物的形式，維生素b1例如包括硫胺、二硫化硫胺、呋喃硫胺、苯磷硫胺以及它們的鹽等，特別優(yōu)選硫胺氯化物鹽酸鹽；維生素b12例如包括氰鈷銨及其鹽，特別優(yōu)選氰鈷銨；泛酸類例如包括泛酸或其鈣鹽、泛酰醇等，優(yōu)選為泛酰醇。另外，優(yōu)選在糖溶液中進(jìn)一步混合維生素b6。這里，維生素b6可以是其本身，還可以以其鹽或其衍生物的形式使用，維生素b6例如包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺以及它們的鹽等，優(yōu)選鹽酸吡哆醇。將糖溶液的ph調(diào)節(jié)至4.7～5.5、更優(yōu)選4.9～5.5。作為ph調(diào)節(jié)劑，可以適當(dāng)使用通常使用的有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，但特別是為了提高維生素b1的穩(wěn)定性，優(yōu)選使用乙酸。ph為4.7～5.5時(shí)，制備時(shí)不易受到糖溶液中殘留的溶氧的影響，可以抑制以維生素b1為代表的各種維生素在高壓蒸氣滅菌或加熱滅菌時(shí)含量降低。因此，即使不嚴(yán)密地控制溶氧和容器內(nèi)空間部分的殘留氧量，也可以穩(wěn)定地進(jìn)行制備。例如，即使糖溶液中存在約4ppm的溶氧，也可以穩(wěn)定地進(jìn)行制備。作為氨基酸溶液中所混合的氨基酸，可以列舉一直以來(lái)以給生物體補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)為目的的氨基酸輸液中所含的氨基酸(必須氨基酸和非必須氨基酸)。特別優(yōu)選富含支鏈氨基酸(l-亮氨酸、l-異亮氨酸、l-纈氨酸)的組成。這些氨基酸通常以游離氨基酸的形式使用，但并不特別限于游離形式，還可以使用藥理上可接受的鹽，而且其中的一部分還可以以l-乙酰半胱氨酸這種?；w或丙氨酰谷氨酰胺這種肽的形式使用。為了抑制蛋白的異化或合成亢進(jìn)，混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的輸液中所含的氨基酸總量以游離氨基酸換算計(jì)優(yōu)選為20～40g/l。混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的輸液中優(yōu)選的氨基酸的混合量(游離氨基酸換算)如下：l-異亮氨酸為0.2～14.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～6.0g/l、l-亮氨酸為0.4～20.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～10.0g/l、l-賴氨酸為0.2～14.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～5.0g/l、l-甲硫氨酸為0.1～8.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.5～5.0g/l、l-苯丙氨酸為0.2～12.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～5.0g/l、l-蘇氨酸為0.1～8.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.5～4.0g/l、l-色氨酸為0.04～3.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.2～1.5g/l、l-纈氨酸為0.1～16.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～6.0g/l、l-丙氨酸為0.2～14.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～6.0g/l、l-精氨酸為0.2～14.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～7.0g/l、l-天冬氨酸為0.01～4.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.1～2.0g/l、l-谷氨酸為0.01～6.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.1～2.0g/l、l-組氨酸為0.1～8.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.5～5.0g/l、l-脯氨酸為0.1～10.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.5～5.0g/l、l-絲氨酸為0.1～6.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.2～3.0g/l、l-酪氨酸為0.01～2.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.05～1.0g/l、甘氨酸為0.1～12.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～5.0g/l、l-半胱氨酸為0.01～2.0g/l、進(jìn)一步優(yōu)選0.1～2.0g/l。在氨基酸溶液中，作為維生素，混合維生素b2、葉酸、維生素c和生物素。這些維生素可以使用其本身，也可以以其鹽或其衍生物的形式使用，維生素b2例如包括核黃素、核黃素磷酸酯及其鈉鹽、黃素單核苷酸，特別優(yōu)選磷酸核黃素鈉；作為葉酸，優(yōu)選葉酸本身；維生素c例如包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉等，特別優(yōu)選抗壞血酸；作為生物素，優(yōu)選生物素本身。另外，氨基酸溶液優(yōu)選進(jìn)一步混合煙酸衍生物。這里，煙酸衍生物例如包括煙酸、煙酸酰胺、煙酸鈉鹽、煙酸甲酯，優(yōu)選為煙酸酰胺。將氨基酸溶液的ph調(diào)節(jié)至7.0～7.5、特別優(yōu)選7.0～7.2。另外，還優(yōu)選7.1～7.5，其中還特別優(yōu)選7.1～7.2。通過(guò)使ph達(dá)到7.0～7.5，可以將維生素b2、維生素c和葉酸穩(wěn)定地混合在氨基酸溶液中。而且還可以穩(wěn)定地混合生物素。ph不足7時(shí)，特別是葉酸不穩(wěn)定；若ph超過(guò)7.5，則維生素b2變得不穩(wěn)定。對(duì)氨基酸溶液的ph調(diào)節(jié)劑沒(méi)有特別限定，只要是生理上可接受的物質(zhì)即可，例如可以使用有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿，但特別優(yōu)選枸櫞酸。使用枸櫞酸時(shí)，混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的枸櫞酸濃度為5～15meq/l、優(yōu)選為10～15meq/l。若超過(guò)15meq/l，則氨基酸溶液的ph不足7，葉酸等維生素的穩(wěn)定性降低。不足5meq/l時(shí)，混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的維生素c的穩(wěn)定性降低。氨基酸溶液優(yōu)選添加亞硫酸鹽作為穩(wěn)定化劑。作為亞硫酸鹽，優(yōu)選亞硫酸氫鈉，優(yōu)選在氨基酸溶液中添加使之達(dá)到25～100mg/l、優(yōu)選25～70mg/l。亞硫酸鹽不足25mg/l時(shí)，制備時(shí)和保存時(shí)色氨酸或n-乙酰半胱氨酸等易氧化性氨基酸的穩(wěn)定性降低；亞硫酸鹽為100mg/l以上時(shí)，氨基酸溶液中混合的葉酸的穩(wěn)定性降低。另外，在混合糖溶液和氨基酸溶液時(shí)，維生素b1的分解依賴于亞硫酸鹽的濃度而進(jìn)行，因此亞硫酸鹽濃度優(yōu)選為100mg/l以下?？梢栽谔侨芤汉桶被崛芤褐芯旌想娊赓|(zhì)。對(duì)電解質(zhì)沒(méi)有特別限定，只要是在普通電解質(zhì)輸液等中使用的電解質(zhì)即可，例如可以列舉：提供鈉離子(na+)、氯化物離子(cl-)、鎂離子(mg2+)、鉀離子(k+)、鈣離子(ca2+)、磷酸根離子(更具體而言，有磷酸氫根離子(hpo42-)或磷酸二氫根離子(h2po4-))、鋅離子(zn2+)等離子的水溶性鹽。作為提供鈉離子的水溶性鹽，例如有氯化鈉、乙酸鈉、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、甘油磷酸鈉、硫酸鈉、碳酸氫鈉等，優(yōu)選列舉氯化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉。在提供氯化物離子的水溶性鹽中，例如可以列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。在提供鎂離子的水溶性鹽中，例如可以列舉硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂等，優(yōu)選列舉氯化鎂。在提供鉀離子的水溶性鹽中，例如可以列舉氯化鉀、碘化鉀、乙酸鉀、枸櫞酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等，優(yōu)選列舉氯化鉀。在提供鈣離子的水溶性鹽中，例如可以列舉氯化鈣、葡萄糖酸鈣、泛酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣等，優(yōu)選列舉氯化鈣。在提供磷酸根離子的水溶性鹽中，例如可以列舉磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫鎂、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等。在提供鋅離子的水溶性鹽中，例如可以列舉硫酸鋅等。需要說(shuō)明的是，作為本發(fā)明的輸液劑所含有的電解質(zhì)，還可以使用水合物等形式的組合物?；旌狭颂侨芤汉桶被崛芤褐蟮幕旌弦簭耐庵莒o脈進(jìn)行給藥。為了防止血管痛或靜脈炎，混合液的ph優(yōu)選為中性、更具體為6.5～7.4。同樣，為了防止血管痛或靜脈炎，滴定酸度優(yōu)選為10以下。在本發(fā)明的輸液劑中，糖溶液的ph為4.7～5.5的范圍、氨基酸溶液的ph為7.0～7.5的范圍，可以兼具糖溶液和氨基酸溶液中所含的維生素的穩(wěn)定性和混合液的ph6.5～7.4。關(guān)于糖溶液與氨基酸溶液的體積比率，以氨基酸溶液為1，優(yōu)選糖溶液為2～3。這里，優(yōu)選糖溶液進(jìn)一步含有0.5～2g/l的氯化鈉、0.2～1g/l的氯化鈣水合物、2～15g/l的乳酸鈉、0.5～2g/l的硫酸鎂水合物、1～4mg/l的硫酸鋅水合物，優(yōu)選氨基酸溶液以游離氨基酸換算計(jì)含有50～300g/l的氨基酸。在本發(fā)明的輸液劑中，混合了糖溶液和氨基酸溶液之后的混合液中的水溶性維生素成分的濃度分別優(yōu)選如下：維生素b1為1～10mg/l、維生素b2以核黃素?fù)Q算計(jì)為1～5mg/l、維生素b6為1～5mg/l、維生素b12為1～10μg/l、泛酸類為4～16mg/l、煙酸衍生物為10～40mg/l、葉酸為100～400μg/l、生物素為25～100μg/l、維生素c為50～200mg/l。關(guān)于混合糖溶液和氨基酸溶液而得到的混合液中的成分，除穩(wěn)定化劑外，優(yōu)選至少維持混合后24小時(shí)的穩(wěn)定性。具體而言，與剛剛混合后的含量相比，優(yōu)選24小時(shí)后的含量降低在10%以下、特別優(yōu)選在5%以下。這種情況下，由于給藥中的維生素含量降低得到抑制，因此可以降低患者維生素不足的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)用于收納本發(fā)明的輸液劑的容器、即收納糖溶液和氨基酸溶液的各室用可連通的隔壁隔開的多室容器沒(méi)有特別限定，例如可以使用公知的容器。作為材質(zhì)，例如優(yōu)選聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴等，根據(jù)需要，可以制成多層膜。其中，隔壁由易剝離密封墊構(gòu)成的輸液袋，因其給藥時(shí)的連通操作簡(jiǎn)單而優(yōu)選。糖溶液和氨基酸溶液的填充可以按照常規(guī)方法進(jìn)行。各室的空間部分優(yōu)選用氮?dú)庵脫Q，但不要求置換率為100%的嚴(yán)密的置換率。填充了藥液的容器按照常規(guī)方法在氮?dú)庀逻M(jìn)行加熱滅菌，滅菌后與脫氧劑一起封入由具避光性的不透氣性多層膜制成的外包裝材料中包裝。實(shí)施例接下來(lái)，列舉實(shí)施例以更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質(zhì)溶解于注射用水中，之后溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛酰醇。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.1后，使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個(gè)室中，密封。需要說(shuō)明的是，藥液沒(méi)有充氮，容器的空間部分也沒(méi)有進(jìn)行氮置換。測(cè)定填充、密封后的藥液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮置換下進(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到輸液劑。[表1]比較例1除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.5以外，與實(shí)施例1同樣地得到輸液劑。試驗(yàn)例1：糖溶液ph的設(shè)定利用液相色譜法測(cè)定上述實(shí)施例1、比較例1中制備的輸液劑在25℃、60%rh的條件下保存兩周和1個(gè)月后的硫胺含量。結(jié)果見(jiàn)表2。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。在實(shí)施例1中，顯示維生素b1穩(wěn)定。而在比較例1中，維生素b1的含量下降大。[表2]ph滅菌后保存兩周保存1個(gè)月實(shí)施例15.190.8%91.7%90.7%比較例14.591.4%82.4%81.2%實(shí)施例2按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質(zhì)溶解于注射用水中，之后溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛酰醇。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.1后，使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個(gè)室中，將空間部分進(jìn)行氮置換后密封。測(cè)定填充、密封后的藥液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約0.4ppm。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮置換下進(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到輸液劑。實(shí)施例3、3-2和3-3除了使用表3所示的ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至設(shè)定的ph以外，與實(shí)施例2同樣地制備輸液劑，得到實(shí)施例3、實(shí)施例3-2和實(shí)施例3-3。[表3]ph調(diào)節(jié)劑設(shè)定ph實(shí)施例3乙酸4.8實(shí)施例3-2枸櫞酸5.1實(shí)施例3-3枸櫞酸4.8試驗(yàn)例2：糖溶液的ph調(diào)節(jié)劑的設(shè)定利用液相色譜法測(cè)定上述各實(shí)施例2、3、3-2、3-3中制備的輸液劑在40℃、75%rh的條件下保存1個(gè)月后的維生素b1含量、維生素b6含量、維生素b12含量。結(jié)果見(jiàn)表4。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。與乙酸相比，ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸時(shí)，在維生素b1和維生素b12中確認(rèn)到含量降低的趨勢(shì)。在ph5.1時(shí)該趨勢(shì)顯著。[表4]phph調(diào)節(jié)劑維生素b1維生素b6維生素b12實(shí)施例25.1乙酸89.7%96.0%92.7%實(shí)施例34.8乙酸87.9%95.2%91.5%實(shí)施例3-25.1枸櫞酸85.1%95.2%87.3%實(shí)施例3-34.8枸櫞酸86.5%96.8%88.2%實(shí)施例4按照表5記載的量，將各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸酰胺。溶解作為穩(wěn)定化劑的亞硫酸氫鈉。使用枸櫞酸將ph調(diào)節(jié)至7.2，之后添加水，使總量達(dá)到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備氨基酸溶液。在氮置換下將150ml氨基酸溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個(gè)室中，密封。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮?dú)庀逻M(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到輸液劑。[表5]實(shí)施例5和比較例2、3除了使用枸櫞酸調(diào)節(jié)至表6所示的ph以外，與實(shí)施例4同樣地制備輸液劑，得到實(shí)施例5、比較例2和比較例3。[表6]調(diào)節(jié)ph實(shí)施例57.0比較例26.8比較例36.5試驗(yàn)例3：氨基酸溶液ph的設(shè)定將實(shí)施例4、5和比較例2、3中制備的輸液劑在25℃、60%rh下保存12個(gè)月，在保存6個(gè)月時(shí)和保存12個(gè)月時(shí)測(cè)定葉酸和維生素b2。結(jié)果見(jiàn)表7。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。確認(rèn)ph為7.0以上的實(shí)施例4、5即使長(zhǎng)期保存后也穩(wěn)定。而比較例2、3中葉酸的含量下降大，ph為6.5時(shí)顯著。[表7]實(shí)施例6、7和實(shí)施例7-2除了達(dá)到表8所示的亞硫酸氫鈉混合量以外，與實(shí)施例4同樣地制備輸液劑，得到實(shí)施例6、實(shí)施例7和實(shí)施例7-2。[表8]亞硫酸氫鈉混合量實(shí)施例63.75mg實(shí)施例715mg實(shí)施例7-230mg試驗(yàn)例4：亞硫酸氫鈉量的設(shè)定將實(shí)施例4、6、7和實(shí)施例7-2中制備的輸液劑在60℃下保存21天，測(cè)定葉酸和n-乙酰半胱氨酸(nac)的殘留率，結(jié)果見(jiàn)表9。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。與實(shí)施例4、6和7相比，在亞硫酸氫鈉濃度高的實(shí)施例7-2中，葉酸的含量下降大。另外，nac在25mg/l的亞硫酸氫鈉濃度下也顯示出高的穩(wěn)定性。[表9]亞硫酸氫鈉濃度葉酸nac實(shí)施例625mg/l90.7%94.3%實(shí)施例450mg/l88.4%95.1%實(shí)施例7100mg/l83.2%95.8%實(shí)施例7-2200mg/l72.9%95.4%實(shí)施例8按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質(zhì)溶解于注射用水中，之后溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛酰醇。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.1，之后使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。另外，按照表5記載的量，將各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸酰胺。溶解作為穩(wěn)定化劑的亞硫酸氫鈉。添加0.175g枸櫞酸一水合物，再使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至7.0，之后使總量達(dá)到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備氨基酸溶液。將上述的350ml糖溶液、150ml氨基酸溶液分別填充在用可連通的隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的各室中，將空間部分進(jìn)行氮置換后密封。測(cè)定填充、密封后的糖溶液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約0.4ppm。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮?dú)庀逻M(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到本發(fā)明的輸液制劑。糖溶液與氨基酸溶液混合時(shí)的ph為6.8。實(shí)施例9、10、10-2關(guān)于氨基酸溶液，按照表10記載的量，添加枸櫞酸一水合物，再用記載的ph調(diào)節(jié)劑將ph調(diào)節(jié)至7.0，除此以外，與實(shí)施例8同樣地制備輸液劑，得到實(shí)施例9、10和10-2?；旌仙鲜鲚斠簞┑奶侨芤汉桶被崛芤簳r(shí)ph為6.8。[表10]枸櫞酸一水合物添加量ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph實(shí)施例90.35g乙酸ph7.0實(shí)施例100.53g1nnaoh溶液ph7.0實(shí)施例10-20.0g乙酸ph7.0試驗(yàn)例5：氨基酸溶液的ph調(diào)節(jié)劑的設(shè)定對(duì)于實(shí)施例8～10和實(shí)施例10-2中制備的輸液劑，在室溫下開通隔壁部，將糖溶液和氨基酸溶液充分混合，于0小時(shí)后、12小時(shí)后和24小時(shí)后進(jìn)行取樣，利用滴定法測(cè)定維生素c含量。需要說(shuō)明的是，在避光下進(jìn)行保存。結(jié)果見(jiàn)表11。以剛剛混合后的測(cè)定值為100%，各測(cè)定時(shí)刻的含量以百分比表示。在實(shí)施例8～10中，混合后24小時(shí)后的維生素c含量為90%以上。[表11]混合液中的枸櫞酸濃度混合后12小時(shí)后混合24小時(shí)后實(shí)施例10-20meq/l95.0%86.9%實(shí)施例85meq/l95.5%91.0%實(shí)施例910meq/l95.0%92.3%實(shí)施例1015meq/l98.0%95.5%實(shí)施例11按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質(zhì)溶解于注射用水中，之后溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛酰醇。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.1，之后使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。另外，按照表5記載的量，將各氨基酸溶解于注射用水中，之后溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸酰胺。溶解作為穩(wěn)定化劑的亞硫酸氫鈉。使用枸櫞酸將ph添加至7.2，之后使總量達(dá)到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備氨基酸溶液。將上述的350ml糖溶液、150ml氨基酸溶液分別填充在用可連通的隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的各室中，將空間部分進(jìn)行氮置換后密封。測(cè)定填充、密封后的糖溶液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約0.4ppm。按照常規(guī)方法在氮?dú)庀逻M(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后將制劑與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到本發(fā)明的輸液制劑。試驗(yàn)例6：各維生素的穩(wěn)定性將實(shí)施例11中制備的輸液制劑在40℃、75%rh下保存3個(gè)月，測(cè)定各維生素的殘留率，結(jié)果見(jiàn)表12。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。根據(jù)該結(jié)果，認(rèn)為本發(fā)明的輸液劑對(duì)于長(zhǎng)期保存是穩(wěn)定的。[表12]剛剛滅菌后保存1個(gè)月保存3個(gè)月維生素b193.3%90.6%83.5%維生素b697.1%96.7%97.3%維生素b1286.3%89.7%91.2%泛酰醇97.8%97.6%96.8%維生素b294.7%94.3%92.6%維生素c96.1%97.6%99.7%葉酸95.8%96.5%89.7%生物素93.6%-91.4%煙酸酰胺100.9%101.5%99.6%　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　-：未測(cè)定試驗(yàn)例7：混合液的穩(wěn)定性對(duì)于實(shí)施例11中得到的輸液制劑，在室溫下開通隔壁部，將糖溶液和氨基酸溶液充分混合，于0小時(shí)后、24小時(shí)后和48小時(shí)后進(jìn)行取樣，測(cè)定各維生素和n-乙酰半胱氨酸的含量。需要說(shuō)明的是，在避光下進(jìn)行保存。結(jié)果見(jiàn)表13。以剛剛混合后的測(cè)定值為100%，各測(cè)定時(shí)刻的含量以百分比表示。結(jié)果顯示：各成分直至混合后48小時(shí)均穩(wěn)定。[表13]24小時(shí)后48小時(shí)后維生素b199.4%94.1%維生素b6100.6%99.9%維生素b1296.0%97.9%泛酰醇100.0%100.2%維生素b2-99.8%維生素c97.1%92.2%葉酸96.4%96.2%生物素97.9%96.7%煙酸酰胺96.6%97.2%n-乙酰半胱氨酸98.3%97.5%參考例1將37.5g葡萄糖、0.56g葡萄糖酸鈣和1.0mg鹽酸硫胺溶解于注射用水中。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.5，之后加入水使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個(gè)室中，密封。需要說(shuō)明的是，藥液沒(méi)有充氮，容器的空間部分也沒(méi)有進(jìn)行氮置換。測(cè)定填充密封后的藥液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮置換下進(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到輸液制劑。參考例2除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到5.0以外，與參考例1同樣地得到輸液制劑。參考例3除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.5以外，與參考例1同樣地得到輸液制劑。參考例4按照表14記載的量，將葡萄糖和電解質(zhì)溶解于注射用水中，之后溶解維生素b1(鹽酸硫胺)。使用乙酸將ph調(diào)節(jié)至5.3，之后加入水使總量達(dá)到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進(jìn)行過(guò)濾，制備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的多室容器的一個(gè)室中，密封。需要說(shuō)明的是，藥液沒(méi)有充氮，容器的空間部分也沒(méi)有進(jìn)行氮置換。測(cè)定填充、密封后的藥液中的溶氧時(shí)，結(jié)果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規(guī)方法在氮置換下進(jìn)行高壓蒸氣滅菌，之后與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(xué)(株)制)一起封入由不透氣性薄膜制成的外包裝材料中，得到輸液制劑。[表14]參考例5除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到5.1以外，與參考例4同樣地得到輸液制劑。參考例6除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.9以外，與參考例4同樣地得到輸液制劑。參考例7除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.7以外，與參考例4同樣地得到輸液制劑。參考例8除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.5以外，與參考例4同樣地得到輸液制劑。參考例9除了使用乙酸作為ph調(diào)節(jié)劑使ph達(dá)到4.3以外，與參考例4同樣地得到輸液制劑。試驗(yàn)例8利用液相色譜法測(cè)定將上述各參考例1～9中制備的輸液制劑在25℃、60%rh的條件下保存兩周和1個(gè)月后的硫胺含量。結(jié)果見(jiàn)表15。需要說(shuō)明的是，含量以相對(duì)于混合量的百分比表示。由該結(jié)果顯示：ph為4.7～5.5時(shí)，沒(méi)有受到溶氧的影響，維生素b1穩(wěn)定。[表15]參考例ph滅菌前滅菌后保存兩周保存1個(gè)月15.5100-94.791.725.0100-95.291.734.5100-84.381.645.310093.291.890.555.110092.291.690.664.910093.190.990.474.710093.188.287.084.510093.676.878.994.310093.970.470.6-：未測(cè)定產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明是含有還原糖、氨基酸和電解質(zhì)，還穩(wěn)定地含有維生素b族和維生素c的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液，且作為維生素類缺乏的可能性小的外周靜脈給藥用營(yíng)養(yǎng)輸液可以在醫(yī)療上使用。當(dāng)前第1頁(yè)12