本發(fā)明涉及一種治療多發(fā)性硬化綜合癥的鼻腔粘膜給藥組合物。
背景技術：
：多發(fā)性硬化綜合癥(multiplesclerosis，ms)在臨床上是能夠發(fā)生在人體的中樞神經系統(tǒng)中的一種的自身型的免疫性疾病，該類疾病的發(fā)生主要以人體生理自身反應性的免疫t細胞引起的，導致大腦及脊髓炎癥及神經脫髓鞘變化為特征，其發(fā)病率不僅在歐美等國家屬于高發(fā)性疾病，而且在我們果青壯年人群(尤其是三十歲人群中)中也是比較常見的一種疾病，該類疾病發(fā)病的原因一般與人體自身的免疫調節(jié)紊亂相關。目前公認ms臨床分型：1.復發(fā)緩解型ms(rrms)ms的最常見病程類型，80％ms患者發(fā)病初期為本類型，表現(xiàn)為明顯的復發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作均基本恢復，不留或僅留下輕微后遺癥。隨著病程的進展多數(shù)在5～15年內最終轉變?yōu)閟pms。2.繼發(fā)進展型ms(spms)rrms后的一個病程類型，表現(xiàn)為在復發(fā)緩解階段以后，疾病隨著復發(fā)不能完全緩解并留下部分后遺癥，疾病逐漸緩慢加重的過程。rrms患者中約50％在10年內/80％在20年內轉變?yōu)楸拘汀?.原發(fā)進展型ms(ppms)ms的少見病程類型，10％～15％ms患者最初即表現(xiàn)為本類型，臨床沒有緩解復發(fā)過程，疾病呈緩慢進行性加重，并且病程大于一年。4.進展復發(fā)型ms(prms)ms的少見病程類型，約5％～10％ms患者表現(xiàn)為本類型，疾病始終呈緩慢進行性加重，病程中有少數(shù)緩解復發(fā)過程。醋酸格拉替雷，市售商品名為是一種合成的多肽類化合物，由四種氨基酸組成：l-谷氨酸，l-丙氨酸，l-賴氨酸，l-絡氨酸，用于治療多發(fā)性硬化癥。的療效與耐受性皆獲得十足的肯定，許多研究與臨床經驗證實其能大幅度地減低患者的復發(fā)率，改善失能的病況，減少腦部損傷之外。另外，相關研究亦顯示較之干擾素更能顯著地降低復發(fā)率，防止神經進一步的損傷與惡化，而且也具有更好的耐受性。在其它長期使用的療效研究里(6年至最長12年不等)，亦證實能持續(xù)地延緩患者其神經學上病程的惡化或者讓患者維持穩(wěn)定的病況，減少腦內損傷并防止神經元大量遭受破壞終至喪失功能的惡化情形。醋酸格拉替雷臨床上以注射溶液使用，在所有的臨床試驗和用戶使用反饋中，注射部位萎縮據(jù)觀察為最常見的不良反應且大多數(shù)接受的患者均有此反應，另外其他最常見的副作用為注射部位的刺激反應，包括：紅斑、疼痛、腫脹、搔癢、水腫、發(fā)炎與過敏反應。<美國專利6,214,791>公開的通過攝入或吸入來服用醋酸格拉替雷，缺點是無法避免胃腸液對藥物的降解作用及肝臟的首過效應、酶代謝及酶降解。<美國專利申請公開第2001/0055568a1號>中的口服缺點同<美國專利6,214,791>，吸入方式雖可以避免高首過效應，但長時間吸入給藥需要定期檢查肺部生理情況。且醋酸格拉替雷屬于長期服用藥物，若連續(xù)給藥易對肺部造成一定程度的損傷，藥物劑量也不好控制，用法麻煩。<cn201380067117>公開一種口腔透黏膜給藥的方式，但口腔內不自主的唾液分泌以及吞咽影響口腔黏膜途徑的效能；藥物的味覺刺激影響該途徑的依從性。為了克服現(xiàn)有注射給藥可能導致患者各種不良反應、依從性差或治療暫停等負擔，開發(fā)備選醋酸格拉默給藥方案，使用所述的方案使醋酸格拉替雷能有效治療一種形式的多發(fā)性硬化癥癥狀。鼻腔給藥系統(tǒng)指經由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預防作用的一類制劑，尤其適用于除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物，如口服難以吸收的極性藥物、在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、肝臟首過作用強的藥物和蛋白及多肽類藥物等。技術實現(xiàn)要素：醋酸格拉替雷的平均分子量在5000道爾頓～9000道爾頓之間，不宜透過鼻腔黏膜被吸收，實驗者在實驗過程中發(fā)現(xiàn)有些吸收促進劑有助于醋酸格拉替雷的吸收，但對鼻黏膜有一定的毒性作用，促進纖毛的清除作用，降低藥物的生物利用度，發(fā)明人通過實驗意外發(fā)現(xiàn)特定含量的特定生物粘附材料可以避免鼻腔中黏膜纖毛的清除作用，增加藥物在黏膜上的停留時間，從而提高藥物的生物利用度，同時能夠減少對纖毛運動的毒性。為了克服上述技術缺陷，本發(fā)明一個方面提供了一種醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物，其由醋酸格拉替雷、凝膠基質和藥學上可接受的其他輔料制成，所述可接受的其他輔料包括生物粘附材料1.15％～1.75％(1.15％、1.20％、1.25％、1.30％、1.35％、1.40％、1.45％、1.50％、1.55％、1.60％、1.65％、1.70％、1.75％)，所述生物黏附材料選自淀粉、甲殼素、葡聚糖、黃原膠其中一種或多種的組合。進一步地，所述可接受的其他輔料包括吸收促進劑、生物粘附材料、滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、ph調節(jié)劑，其組分的占凝膠組合物的重量百分比為吸收促進劑2％～5％、滲透壓調節(jié)劑4.5％～9.0％、保濕劑1％～5％、防腐劑0.1％～0.25、ph調節(jié)劑0.25％～0.35。進一步地，吸收促進劑選自十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉、膽酸鈉、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、乙二胺四乙酸二鈉、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、卵磷脂其中一種或多種；滲透壓調節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、蔗糖其中一種或多種；保濕劑選自丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇其中一種或多種；防腐劑選自苯扎氯胺、苯甲醇、苯乙醇、edta其中一種或多種；ph調節(jié)劑選自醋酸、氫氧化鈉其中一種或多種。進一步地，凝膠基質占凝膠組合物的重量百分比為5.25％～6.25％，選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、卡波姆、甲基纖維素中的一種或多種。進一步地，醋酸格拉替雷1％占凝膠組合物的重量百分比為1％。本發(fā)明一個具體實施方案中，醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物包括醋酸格拉替雷1％，2-羥丙基-β-環(huán)糊精1％-5％，葡聚糖1.15％-1.75％，卡波姆5.25％-6.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑；優(yōu)選包括醋酸格拉替雷1％，2-羥丙基-β-環(huán)糊精5％，葡聚糖1.15％，卡波姆6.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑。本發(fā)明一個具體實施方案中，醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物包括醋酸格拉替雷1％，卵磷脂1％-5％，甲殼素0.9％-1.75％，聚乙烯醇5.25％-6.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑；優(yōu)選包括醋酸格拉替雷1％，卵磷脂1％，甲殼素1.75％，聚乙烯醇5.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑。本發(fā)明一個具體實施方案中，醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物包括醋酸格拉替雷1％，甘膽酸鈉1％-5％，淀粉0.9％-1.75％，羥丙甲纖維素5.25％-6.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑；優(yōu)選包括醋酸格拉替雷1％，甘膽酸3.75％，淀粉1.5％，羥丙甲纖維素5.5％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑。本發(fā)明一個具體實施方案中，醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物包括醋酸格拉替雷1％，甘膽酸鈉1％-5％，黃原膠0.9％-1.75％，甲基纖維素5.25％-6.25％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑；優(yōu)選包括醋酸格拉替雷1％，甘膽酸3.75％，黃原膠0.9％，甲基纖維素6％以及滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑和ph調節(jié)劑。進一步地，所述凝膠組合物的制備方法為：將卡波姆加入水中，充分溶脹，用堿性的ph調節(jié)劑調節(jié)ph值得凝膠，然后將醋酸格拉替雷溶于水，加入其他組分混合，攪勻，得醋酸格拉替雷溶液，將此溶液加入到卡波姆溶脹物中，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑；或將甲基纖維素或羥丙甲纖維素加入水中，充分溶脹，然后加入醋酸格拉替雷以及其他輔料混合，攪勻，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑；或將聚乙烯醇加入水中，充分溶脹，用酸性ph調節(jié)劑調節(jié)ph值得凝膠，然后將醋酸格拉替雷溶于水，加入其他輔料混合，攪勻，得醋酸格拉替雷溶液，將此溶液加入到聚乙烯醇溶脹物中，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑。本發(fā)明的另一方面涉及如前所述的醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物的制備方法，其包括如下步驟：將卡波姆加入水中，充分溶脹，用堿性的ph(7.0-8.0)調節(jié)劑調節(jié)ph值得凝膠，然后將醋酸格拉替雷溶于水，加入其他組分混合，攪勻，得醋酸格拉替雷溶液，將此溶液加入到卡波姆溶脹物中，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑；或將甲基纖維素或羥丙甲纖維素加入水中，充分溶脹，然后加入醋酸格拉替雷以及其他輔料混合，攪勻，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑；或將聚乙烯醇加入水中，充分溶脹，用酸性ph(5.0-6.0)調節(jié)劑調節(jié)ph值得凝膠，然后將醋酸格拉替雷溶于水，加入其他輔料混合，攪勻，得醋酸格拉替雷溶液，將此溶液加入到聚乙烯醇溶脹物中，得醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑。本發(fā)明的再一個方面提供了醋酸格拉替雷鼻用凝膠組合物在制備治療多發(fā)性硬化綜合癥的藥物中的用途。本發(fā)明提供是一種治療多發(fā)性硬化綜合征的藥物組合物，該組合物由醋酸格拉替雷、凝膠基質和藥學上可接受的其他輔料吸收促進劑、生物粘附材料、滲透壓調節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、ph調節(jié)劑組成，其重量百分比為醋酸格拉替雷1％、凝膠基質5.25％～6.25％、吸收促進劑2％～5％、生物粘附材料1.15％～1.75％、滲透壓調節(jié)劑4.5％～9.0％、保濕劑1％～5％、防腐劑0.1％～0.25、ph調節(jié)劑0.25％～0.35，其余為溶劑水。有益效果1、生物利用度高。與口服給藥相比，鼻腔給藥可避免藥物在胃腸液中降解和肝臟首過效應，生物利用度高。小分子藥物生物利用度接近靜脈注射，大分子多肽類藥物高于口服。2、速效，鼻黏膜面積大，黏膜下血管非常豐富，動脈、靜脈和毛細血管交織成網(wǎng)狀，藥液可迅速吸收，從血管進人體循環(huán)。通過鼻腔給藥可增加藥物在腦組織中的分布，可用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。3、胃腸道中容易破壞的藥物，極性大而胃腸道難于吸收的藥物，鼻黏膜都能很好的吸收，分子量大的多肽類、蛋白類藥物，也能在吸收促進劑的存在下較好地吸收。4、使用方便，患者依從性好。與注射給藥相比，鼻腔給藥使用方便，易于被患者接受，便于自己用藥。5、本發(fā)明的方法提高了大分子量的醋酸格拉替雷的皮膚粘膜透過率，能夠增加醋酸格拉替雷的生物利用度，并降低清除作用。附圖說明附圖1為實施例13部分結果的釋放結果曲線圖。附圖2為實施例13部分結果的釋放結果曲線圖。具體實施方式實施例1：醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑組成：每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)取處方量的凝膠基質卡波姆，加3～5重量倍的水，攪拌使其充分溶脹，滴加氫氧化鈉調節(jié)ph值至7.0～8.0，攪拌得凝膠；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將葡聚糖、葡萄糖、甘油、edta加2～3重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑2-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例2每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)取處方量的凝膠基質聚乙烯醇，加4～7重量倍的水，滴加醋酸調節(jié)ph值至5.0～6.0，攪拌使其充分溶脹；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將甘露醇、苯扎氯胺、丙二醇、甲殼素加1～2重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑卵磷脂，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例3：醋酸格拉替雷鼻用凝膠劑組成：每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)稱取處方量的羥丙甲纖維素，加入4～7重量倍的水，邊加邊攪拌，使其充分溶脹；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將氯化鈉、edta、甘油、淀粉加3～4重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑甘膽酸鈉，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例4：每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)稱取處方量的甲基纖維素，加入4～7重量倍的水，邊加邊攪拌，使其充分溶脹；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將氯化鈉、edta、甘油、黃原膠加3～4重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑甘膽酸鈉，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例5每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)稱取處方量的甲基纖維素，加入4～7重量倍的水，邊加邊攪拌，使其充分溶脹；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將氯化鈉、edta、甘油、聚維酮加3～4重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑2-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠實施例6制備步驟同實施例1。實施例7制備步驟同實施例1。實施例8制備步驟同實施例1。實施例9制備步驟同實施例1。實施例10制備步驟同實施例1。實施例11空白凝膠基質對照組每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)取處方量的凝膠基質卡波姆，加3～5重量倍的水，攪拌使其充分溶脹，滴加氫氧化鈉調節(jié)ph值至7.0～8.0，攪拌得凝膠；(2)將葡聚糖、葡萄糖、甘油、edta加2～3重量倍水攪拌，使其溶解；(3)將步驟(2)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑2-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例12無生物粘附材料對照組每200克的凝膠制劑的制備步驟為:(1)取處方量的凝膠基質卡波姆，加3～5重量倍的水，攪拌使其充分溶脹，滴加氫氧化鈉調節(jié)ph值至7.0～8.0，攪拌得凝膠；(2)另取處方量醋酸格拉替雷加2～5重量倍的水溶解；(3)將葡萄糖、甘油、edta加2～3重量倍水攪拌，使其溶解；(4)將步驟(2)和步驟(3)的溶液加入到步驟(1)的凝膠基質溶液中，再加入促吸收劑2-羥丙基-β-環(huán)糊精，攪拌均勻，然后加水至200g，攪拌均勻，即制得成品凝膠。實施例13藥物的鼻腔吸收模型：采用改良的franz擴散池測定醋酸格拉替雷凝膠的體外釋放度，將半透膜(截留相對分子質量6500～9000)固定在擴散池兩池問，擴散池兩池內徑為1.3cm，釋藥面積約為1.33cm2，向給藥池中準確加入2ml醋酸格拉替雷凝膠，將擴散池放入16ml的37℃人工鼻液中，向接收池中加入已預熱至37℃的人工鼻液10ml作為接收液，接收池中置一攪拌子以100r/min的轉速轉動，于15，30，45，60，90，120，180min分別取樣，將介質全部取出并迅速補加等量預熱的人工鼻液，樣品液經適當稀釋，0.45μm微孔濾膜過濾，并續(xù)濾液按色譜條件，測定醋酸格拉替雷的峰面積，計算累積釋放度。色譜方法：照高效液相色譜法，采用kromasilnh2色譜柱,4.6×250mm，5μm，流動相為0.08mol/l磷酸鹽緩沖液(磷酸調ph至4.0±0.1)-乙腈(35：65)為流動相，進行等度洗脫，檢測波長275nm，柱溫為30℃，流速1.0ml/min。醋酸格拉替雷拖尾因子應小于3.0。結果見下表(單位:％)：從表中數(shù)據(jù)以及附圖1的結果可知，一些生物粘附材料能極大的提高醋酸格拉替雷的釋放，初始釋放時間加快，釋放速度穩(wěn)定，釋放量相比于不添加生物黏附材料的樣品提高2倍，顯著提高藥物的生物利用度，而并非所有生物黏附材料均能達到良好的效果。這可能是由于不同的生物黏附材料與醋酸格拉替雷之間存在相互作用導致其效果也有很大差異。當選擇聚維酮作為生物粘附材料時，其組合物的釋放度在規(guī)定時間內無法達到治療效果的要求。從表中數(shù)據(jù)以及附圖2的結果可知，能夠看出釋放量與生物黏附材料的種類密切相關，非本發(fā)明的生物黏附材料效果較差，僅與不添加生物黏附材料的結果類似。實施例14藥物對鼻腔上顎黏膜纖毛運動影響模型試驗：選取中華大蟾蜍30只，隨機分成6組，每組5只，即醋酸格拉替雷凝膠給藥組；空白對照組，即0.9％氯化鈉注射液；將蟾蜍仰臥固定，使口腔張開，分離并洗凈上顎黏膜，于上顎黏膜處滴加試驗樣品溶液0.3ml，使浸沒上顎黏膜，持續(xù)接觸4h后用生理鹽水洗凈，將黏膜面向上平鋪于載玻片上，滴加生理鹽水，蓋上蓋玻片，于44×10倍光學顯微鏡下觀察纖毛的運動情況，隨后擱置于加有少量蒸餾水的層析缸中，密閉，使水蒸氣近飽和狀態(tài)，環(huán)境溫度為20～25℃、以后每隔一段時間取出標本觀察，記錄從洗凈試驗樣品至纖毛運動停止的時間，用生理鹽水洗凈黏膜上藥液，繼續(xù)觀察纖毛運動是否恢復，記錄恢復后持續(xù)運動的時間。以上實驗中，取自蟾蜍上腭的黏膜先分成兩小塊，其中一塊滴加受試液，另一塊滴加生理鹽水作為對照，用試驗樣品的纖毛持續(xù)運動時間除以對照組的時間得纖毛持續(xù)運動相對百分率，百分率越高，表示試驗樣品對纖毛的毒性影響越小?；謴秃蟪掷m(xù)運動時間可以表明樣品對纖毛毒性是否可逆。從表中數(shù)據(jù)可知，實施例1、2對纖毛的毒性影響最小，實施例3、4對纖毛有一定的毒性影響，實施例5對纖毛毒性影響較大，且通過恢復后運動時間可以產出，實施例5樣品恢復后的持續(xù)運動時間急劇下降至1min以內，這證明實施例5樣品中采用了聚維酮作為生物粘附材料對纖毛運動損傷大，其毒性作用不可逆，其余四個實施例的毒性作用均可逆。實施例15局部刺激性試驗：取sd大鼠50只，隨機分層5組，每組10只。設置醋酸格拉替雷凝膠給藥組、空白對照組(給予生理鹽水)、賦形劑組(空白凝膠基質)。每天給藥1次，連續(xù)7天，在最后一次給藥后24h處死大鼠，取出局部鼻腔黏膜，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象，結果見下表：全身狀況局部刺激癥狀局部黏膜組織狀況空白對照組未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破實施例11未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破實施例1未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破實施例2未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破實施例3未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破實施例4未見明顯狀況未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息無充血、紅腫、潰破從表中數(shù)據(jù)可知，常規(guī)用藥劑量下，實施例1～4鼻腔凝膠劑不會對用藥者的局部組織產生明顯的刺激作用。當前第1頁12