本發(fā)明涉及制藥
技術領域：
，特別涉及一種石杉堿甲溶致液晶制劑及其制備方法。
背景技術：
：石杉堿甲是從蕨類植物蛇足石杉中提取出的強活性天然半萜生物堿，英文名稱為huperzine-a，其化學名為(5r,9r,11e)-5-氨基-11-亞乙基-5,8,9,10-四氫-7-甲基-5,9-亞甲基環(huán)辛四烯并[b]吡啶-2-(1h)-酮，分子式為c15h18n2o，為白色或類白色的結晶性粉末，易溶于氯仿、甲醇或乙醇，微溶于水，是一種高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其治療指數(shù)高，作用時間長，無毒副作用，對老年癡呆及阿爾茨海默癥具有較好療效。現(xiàn)今，為發(fā)揮石杉堿甲的功效，多直接將石杉堿甲制備成片劑、膠囊劑或注射劑，但是石杉堿甲作為一種強脂溶性藥物需每日使用，記憶不良的患者常會遺忘服藥或多次注射帶來身體上的不適。因此，急需提供一種具有中長效緩釋性能，有效減少給藥頻率的石杉堿甲藥劑。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種石杉堿甲溶致液晶制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑在注入人體后會形成溶致液晶，發(fā)揮中長效緩釋性能，無需每日使用，進而有效降低給藥頻率。本發(fā)明提供了一種石杉堿甲溶致液晶制劑，包括下述重量份的組分：石杉堿甲0.12～0.7份，有機溶劑10～18份，磷脂12～70份和油脂12～59.5份。優(yōu)選的，包括以下重量份的組分：石杉堿甲0.15～0.3份，有機溶劑12～14份，磷脂27.5～50份和油脂25.5～57.8份。優(yōu)選的，包括以下重量份的組分：石杉堿甲0.18～0.70份，有機溶劑18份，磷脂50～70份和油脂30～50份。優(yōu)選的，所述有機溶劑無水乙醇、丙二醇、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、和二甲亞砜中的一種或多種。優(yōu)選的，所述磷脂包括大豆卵磷脂、菜籽磷脂和蛋黃磷脂中的一種或多種。優(yōu)選的，所述油脂包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一種或多種。本發(fā)明提供了上述技術方案所述的石杉堿甲溶致液晶制劑的制備方法，包括：將所述石杉堿甲、有機溶劑、磷脂和油脂混合，得到石杉堿甲溶致液晶制劑。優(yōu)選的，所述混合為：(1)將所述石杉堿甲與有機溶劑混合，得到石杉堿甲溶液；(2)將所述石杉堿甲溶液與所述磷脂和油脂混合。優(yōu)選的，所述步驟(2)中混合的時間為0.5～24h。優(yōu)選的，所述步驟(2)中的混合在攪拌的條件進行，所述攪拌的速率為10～200r/min。本發(fā)明提供了一種石杉堿甲溶致液晶制劑，包括下述重量份的組分：石杉堿甲0.12～0.7份，有機溶劑10～18份，磷脂12～70份和油脂12～59.5份。本發(fā)明采用磷脂、油脂和有機溶劑作為石杉堿甲載體，有效提高石杉堿甲的溶解性，進而克服石杉堿甲難溶于水的弊端，有助于石杉堿甲藥效的發(fā)揮，同時在所限定的組分用量比例的條件下，在注入人體后，會遇水可形成溶致液晶，增大藥物與制劑的粘附性，減緩藥物擴散的速度，增大給藥周期，減小給藥次數(shù)，從而大幅提高患者的順應性。本申請實施例的結果表明，本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑使用過程中，累積釋放率達到90％以上的時間長達192～720小時，具有良好的中長效緩釋性能，有效降低給藥頻率。附圖說明下面結合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。圖1為本發(fā)明不同形式的石杉堿甲狀態(tài)圖；圖2為不同比例空白制劑粘度隨剪切速率的變化曲線；圖3為不同比例石杉堿甲制劑粘度隨剪切速率的變化曲線；圖4為不同比例空白制劑及石杉堿甲制劑偏光顯微鏡下形態(tài)表征；圖5為ph值為7.4的磷酸鹽緩沖液的hplc檢測結果；圖6為60μg/ml石杉堿甲溶液的60μg/ml石杉堿甲溶液的hplc檢測結果；圖7為120μg/ml石杉堿甲溶致液晶制劑的hplc檢測結果；圖8為空白溶致液晶制劑的hplc檢測結果；圖9為實施例1制備得到的石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中的石杉堿甲累積釋放率。具體實施方式本發(fā)明提供了一種石杉堿甲溶致液晶制劑，包括下述重量份的組分：石杉堿甲0.12～0.7份，有機溶劑10～18份，磷脂8.5～70份和油脂8.5～59.5份。本發(fā)明采用磷脂、油脂和有機溶劑作為石杉堿甲載體，有效提高石杉堿甲的溶解性，進而克服石杉堿甲難溶于水的弊端，有助于石杉堿甲藥效的發(fā)揮，同時在所限定的組分用量比例的條件下，在注入人體后，會遇水可形成溶致液晶，增大藥物與制劑的粘附性，減緩藥物擴散的速度，增大給藥周期，減小給藥次數(shù)，從而大幅提高患者的順應性。本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑，以重量份計，包括0.12～0.7份的石杉堿甲，優(yōu)選為0.15～0.3份，更優(yōu)選為0.18～0.70份。本發(fā)明對所述石杉堿甲的來源沒有特殊要求，采用本領域技術人員所熟知的石杉堿甲即可。本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑，以重量份計，以上述技術方案所述石杉堿甲為基準，包括10～18份的有機溶劑，優(yōu)選為12～14份，更優(yōu)選為12.5～13份。在本發(fā)明中，所述有機溶劑優(yōu)選包括無水乙醇、丙二醇、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的一種或多種。當以無水乙醇作為有機溶劑時，所述有機溶劑優(yōu)選包括藥用級無水乙醇和/或分析級無水乙醇；所述藥用級無水乙醇中無水乙醇的質(zhì)量百分比優(yōu)選為不低于95％，進一步優(yōu)選為96～98％；所述分析級無水乙醇中無水乙醇的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為不低于98％，更優(yōu)選為99～99.7％。在本發(fā)明中，石杉堿甲溶致液晶制劑中無水乙醇的量不高于44％，按制劑周注射用量1ml計，其中加入的無水乙醇量最多為0.44ml，無水乙醇在標準狀態(tài)下的密度約為0.789g/cm3，得出此制劑中無水乙醇量最多為350mg，滿足人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會(ich)中殘留溶劑的要求允許的無水乙醇日接觸量為≤50mg/d，一周約為350mg的要求。本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑，以重量份計，以上述技術方案所述石杉堿甲的質(zhì)量為基準，包括12～70份的磷脂，優(yōu)選為27.5～50份，更優(yōu)選為30～40份。在本發(fā)明中，所述磷脂優(yōu)選包括大豆卵磷脂、菜籽磷脂和蛋黃磷脂中的一種或多種。在本發(fā)明中，所述磷脂的純度優(yōu)選為不低于80％，進一步優(yōu)選為85～98％，更優(yōu)選為90～95％；本發(fā)明采用高純度磷脂，對人體無毒副作用，且可為人體所代謝，使用安全可靠。本發(fā)明對所述磷脂的來源沒有特殊要求，采用本領域技術人員所熟知的磷脂即可；在本發(fā)明的實施例中，具體采用所述磷脂的市售產(chǎn)品。本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑，以重量份計，以上述技術方案所述石杉堿甲的質(zhì)量為基準，包括12～59.5份的油脂，優(yōu)選為25.5～57.8份，更優(yōu)選為30～50份。在本發(fā)明中，所述油脂優(yōu)選包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一種或多種。本發(fā)明對所述大豆卵磷脂、菜籽磷脂和蛋黃磷脂的來源沒有特殊要求，采用本領域技術人員所熟知的即可。本發(fā)明還提供了上述技術方案所述的石杉堿甲溶致液晶制劑的制備方法，包括：將所述石杉堿甲、有機溶劑、磷脂和油脂混合，得到石杉堿甲溶致液晶制劑。在本發(fā)明中，所述混合優(yōu)選為：(1)將所述石杉堿甲與有機溶劑混合得到石杉堿甲溶液；(2)將所述石杉堿甲溶液與所述磷脂和油脂混合。在本發(fā)明中，所述石杉堿甲與有機溶劑混合得到石杉堿甲溶液后，再與磷脂和油脂混合，有助于組合物作為制劑使用時內(nèi)部的均勻分散，提高制劑的均一性。本發(fā)明對所述石杉堿甲和有機溶劑的混合方式?jīng)]有特殊要求，采用本領域技術人員所熟知的混合方式即可。在本發(fā)明中，所述石杉堿甲和有機溶劑的混合過程優(yōu)選以攪拌的形式進行，所述混合的時間優(yōu)選為3～5分鐘，進一步優(yōu)選為3.5～4分鐘。在本發(fā)明中，所述混合優(yōu)選在避光的條件下進行；在本發(fā)明的實施例中，所述混合具體在黑蓋非透明玻璃瓶中進行。完成所述石杉堿甲和有機溶劑的混合后，本發(fā)明優(yōu)選將所述石杉堿甲溶液與所述磷脂和油脂混合，得到石杉堿甲溶致液晶制劑。本發(fā)明的實施例，具體將所述磷脂和油脂依次加入所述石杉堿甲溶液中。在本發(fā)明中，所述石杉堿甲溶液與磷脂和油脂的混合過程優(yōu)選以攪拌的方式進行，所述攪拌的速率優(yōu)選為10～200r/min，進一步優(yōu)選為50～180r/min，更優(yōu)選為120～150r/min；所述石杉堿甲溶液與磷脂和油脂的混合時間優(yōu)選為0.5～24h，進一步優(yōu)選為5～20h，更優(yōu)選為12～18h。在本發(fā)明的實施例中，所述混合具體通過旋轉流變儀完成。在本發(fā)明中，上述技術方案所述的石杉堿甲溶致液晶制劑優(yōu)選作為注射劑使用。本發(fā)明對所述注射劑的使用方式?jīng)]有特殊要求，采用本領域技術人員所熟知的注射劑使用方式即可。在本發(fā)明中，所述石杉堿甲溶致液晶制劑的使用量優(yōu)選為0.5～1ml/次，所述石杉堿甲溶致液晶制劑的使用周期優(yōu)選為1～4周/次，進一步優(yōu)選為2～3周/次。本發(fā)明采用磷脂、油脂和有機溶劑作為石杉堿甲載體，有效提高石杉堿甲的溶解性，進而克服石杉堿甲難溶于水的弊端，有助于石杉堿甲藥效的發(fā)揮，同時在所限定的組分用量比例的條件下，在注入人體后，會遇水可形成溶致液晶，增大藥物與制劑的粘附性，減緩藥物擴散的速度，增大給藥周期，減小給藥次數(shù)，從而大幅提高患者的順應性。本申請實施例的結果表明，本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑使用過程中，累積釋放率達到90％以上的時間長達192～720小時，具有良好的中長效緩釋性能，有效降低給藥頻率。為了進一步說明本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明提供的石杉堿甲溶致液晶制劑及其制備方法進行詳細地描述，但不能將它們理解為對本發(fā)明保護范圍的限定。實施例1稱取3mg石杉堿甲、0.075g無水乙醇、0.2975g大豆卵磷脂和0.1275g二油酸甘油酯。將上述石杉堿甲置于5ml黑蓋非透明玻璃小瓶中，再加入0.075g無水乙醇溶解，再依次加入0.2975g大豆卵磷脂(spc)和0.1275g二油酸甘油酯(gdo)，在室溫下用鋁箔紙包好玻璃小瓶后在旋轉流變儀上以15rpm的轉速旋轉12h即得，石杉堿甲溶致液晶制劑。實施例2按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為石杉堿甲的質(zhì)量為3mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.255g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.17g。實施例3按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為石杉堿甲的質(zhì)量為3mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2125g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.2125g。實施例4按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為石杉堿甲的質(zhì)量為3mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.17g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.255g。實施例5按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為石杉堿甲的質(zhì)量為3mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.136g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.289g。實施例6按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為稱取石杉堿甲的質(zhì)量為1.5mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2975g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.1275g。實施例7按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為稱取石杉堿甲的質(zhì)量為0.75mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2975g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.1275g。實施例8按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為稱取石杉堿甲的質(zhì)量為3mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2125g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.2125g。實施例9按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為稱取石杉堿甲的質(zhì)量為1.5mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2125g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.2125g。實施例10按照實施例1的方式制備石杉堿甲溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為稱取石杉堿甲的質(zhì)量為0.75mg、無水乙醇的質(zhì)量為0.075g、大豆卵磷脂的質(zhì)量為0.2125g、二油酸甘油酯的質(zhì)量為0.2125g。對比例1按照實施例1的方式制備空白溶致液晶，與實施例1的區(qū)別為未加入石杉堿甲。對比例2按照實施例2的方式制備空白溶致液晶，與實施例2區(qū)別為未加入石杉堿甲。對比例3按照實施例3的方式制備空白溶致液晶，與實施例3的區(qū)別為，石杉堿甲的質(zhì)量為0。對比例4按照實施例4的方式制備空白溶致液晶，與實施例4的區(qū)別為未加入石杉堿甲。對比例5按照實施例5的方式制備空白溶致液晶，與實施例5的區(qū)別為未加入石杉堿甲。石杉堿甲粉末、石杉堿甲的水介質(zhì)懸濁液和本實施例1制備得到的石杉堿甲溶致液晶制劑溶于水解質(zhì)后在室溫下的狀態(tài)進行對比，結果如圖1所示，其中a為石杉堿甲的粉末狀態(tài)圖，b為石杉堿甲在水中懸濁的狀態(tài)圖，c為本實施例1制備得到的石杉堿甲溶致液晶制劑溶于水后的狀態(tài)圖。由圖1可知，石杉堿甲在水中難以溶解，石杉堿甲在有機溶劑、油脂和磷脂存在的條件下，具有良好的溶解性。將實施例1～5制備得到的石杉堿甲溶致液晶及對比例1～5制備得到的空白溶致液晶分別用移液槍取出約200μl依次加入到流變儀測量模具中，設定流變儀的溫度為25℃，gap為0.500mm，起始剪切速率0.01s-1，結束剪切速率為1000s-1，進行剪切速率和粘度關系的測定，結果如附圖2和3所示。由圖2和3可知，空白溶致液晶和石杉堿甲溶致液晶的粘度隨著spc:gdo的比例增大而增大，但是粘度均低于300cp，結合本領域公知當可注射型凝膠其粘度隨著剪切速率趨于平衡時，粘度超過300cp后則不能注射，可見空白溶致液晶和石杉堿甲溶致液晶均可以注射。取對比例1、2和6制備得到的空白溶致液晶和實施例1、2和6制備得到的石杉堿甲溶致液晶加過量ph值7.4的磷酸鹽緩沖液使其充分溶脹，其中以ph值7.4的磷酸鹽緩沖液模擬體內(nèi)環(huán)境，并取少量樣品涂布于載玻片上，并用蓋玻片壓緊，置于偏光顯微鏡下觀察并拍照，放大倍數(shù)均為100倍，控制溫度為25℃，結果如附圖4所示，其中a、b、c分別對應對比例1、2和6的觀察結果，d、e、f分別對應實施例1、2和6的觀察結果。從圖4可知a、b、d和e具有明顯的偏光紋理，具有各向異性，a和b呈馬爾他十字狀，具典型的層狀液晶紋理，表明液晶相為反式六邊相；c和f無偏光紋理，與立方晶相相符；而d和e則呈現(xiàn)出不規(guī)則的堆積，可能由于加藥后對整個液晶結構產(chǎn)生一定程度的影響，但整體仍保持液晶性。取石杉堿甲6mg溶于ph值7.4的磷酸鹽緩沖液后定容至50ml，再依次取出84μl、2ml、4ml、6ml和8ml分別于10ml容量瓶中定容，得到濃度分別為1μg/ml、24μg/ml、48μg/ml、72μg/ml、96μg/ml和120μg/ml的石杉堿甲溶液，用高效液相法分別對其進行測定，其中高效液相法測試過程中流動相組成為磷酸二氫鉀(2.72g溶于1000ml水中，用磷酸調(diào)ph至2.5)：乙腈＝86：14，流速為1ml/min，進樣量20μl，柱溫30℃，于310nm處測定其峰面積得到石杉堿甲的標準曲線，回歸方程為y＝31.045x+3.6934，r2＝0.9994，可見其線性良好。配置60μg/ml石杉堿甲磷酸鹽緩沖溶液，120μg/ml的實施例1制備得到的石杉堿甲溶致液晶溶液，對比例1制備得到的空白溶致液晶溶液和ph值為7.4的磷酸鹽緩沖液，分別按上述高效液相法hplc的測試測試參數(shù)進行測定，確定輔料對石杉堿甲有無影響，檢測結果如圖5～8所示，對比圖5～8，可知石杉堿甲在石杉堿甲溶致液晶液中與在標準磷酸緩沖溶液中的保留時間一致，且無磷脂或油脂的峰。取實施例1制備得到的石杉堿甲溶致液晶3份，分別計為組1、組2和組3，每份約0.5g置5ml離心管中，沿壁緩慢滴入3mlph值為7.4的磷酸鹽緩沖液，用鋁箔紙包好置于恒溫搖床中震蕩，溫度設定為37℃，轉速設定為100轉，分別于第8h、24h、72h、120h、192h、288h、432h、576h和720h取出3ml溶液，補加入3ml新鮮ph7.4pbs緩沖液，將取出的溶液用0.45μm的濾頭過濾，取續(xù)濾液依上述hplc法測定其峰面積，利用上文得到的液相標準曲線得出對應濃度，試驗結果如表1和圖9所示。表1實施例1制備的石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率時間(小時)組1累積釋放率組2累積釋放率組3累積釋放率平均值標準偏差822.14％24.35％20.56％22.35％1.91％2435.67％39.03％32.78％35.83％3.13％7250.17％56.26％47.92％51.45％4.31％12061.28％68.17％58.42％62.62％5.01％19269.69％76.76％66.79％71.08％5.13％28877.02％84.29％74.85％78.72％4.94％43283.40％90.24％82.20％85.28％4.34％57687.95％94.57％87.63％90.05％3.92％72091.96％98.19％92.10％94.08％3.56％由表1可知，3mg石杉堿甲，spc:gdo＝70:30的溶致液晶制劑在720小時的累積釋放率能夠達到約94.08％左右，具有明顯的緩釋性能。對實施例6制備得到的石杉堿甲溶致液晶在作為制劑使用過程中的石杉堿甲的釋放率進行檢測，檢測方法如實施例1的檢測方式一致，結果如表2所示。表2實施例6制備得到石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率由表2可知，1.5mg石杉堿甲，spc:gdo＝70:30的溶致液晶制劑在720小時的累積釋放率能夠達到約98.55％左右，具有明顯的緩釋性能。對實施例7制備得到的石杉堿甲溶致液晶在作為制劑使用過程中的石杉堿甲的釋放率進行檢測，檢測方法如實施例1的檢測方式一致，結果如表3所示。表3實施例7制備得到石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率時間(小時)組1累積釋放率組2累積釋放率組3累積釋放率平均值標準偏差831.94％31.33％27.48％30.25％2.42％2450.85％49.75％44.04％48.21％3.66％7272.65％70.42％63.51％68.86％4.77％12087.41％84.33％74.32％82.02％6.84％19294.93％93.45％84.96％91.11％5.38％由表3可知，0.75mg石杉堿甲，spc:gdo＝70:30的溶致液晶制劑在192小時的累積釋放率能夠達到約91.11％左右，具有明顯的緩釋性能。對實施例8制備得到的石杉堿甲溶致液晶在作為制劑使用過程中的石杉堿甲的釋放率進行檢測，檢測方法如實施例1的檢測方式一致，結果如表4所示。表4實施例8制備得到石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率由表4可知，3mg石杉堿甲，spc:gdo＝50:50的溶致液晶制劑在720小時的累積釋放率約52.03％，具有明顯的緩釋性能。對實施例9制備得到的石杉堿甲溶致液晶在作為制劑使用過程中的石杉堿甲的釋放率進行檢測，檢測方法如實施例1的檢測方式一致，結果如表3所示。表5實施例9制備得到石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率時間(小時)組1累積釋放率組2累積釋放率組3累積釋放率平均值標準偏差810.73％11.95％11.27％11.32％0.61％2416.20％17.52％17.30％17.00％0.71％7223.53％25.01％24.72％24.42％0.79％12028.79％30.43％29.42％29.54％0.83％19233.59％35.06％34.00％34.22％0.76％28838.09％39.51％38.60％38.73％0.72％43243.26％45.08％43.74％44.03％0.95％57647.89％49.74％48.17％48.60％1.00％72052.73％54.48％52.63％53.28％1.04％由表5可知，1.5mg石杉堿甲，spc:gdo＝50:50的溶致液晶制劑在720小時的累積釋放率約53.28％，具有明顯的緩釋性能。對實施例10制備得到的石杉堿甲溶致液晶在作為制劑使用過程中的石杉堿甲的釋放率進行檢測，檢測方法如實施例1的檢測方式一致，結果如表6所示。表6實施例10制備的石杉堿甲溶致液晶作為制劑使用過程中石杉堿甲的釋放率時間(小時)組1累積釋放率組2累積釋放率組3累積釋放率平均值標準偏差812.96％13.45％13.61％13.34％0.34％2418.89％20.38％19.69％19.66％0.74％7227.02％29.45％28.35％28.28％1.22％12032.34％35.26％33.68％33.76％1.47％19237.22％40.36％38.62％38.73％1.58％28842.02％45.50％43.52％43.68％1.75％43247.70％51.30％49.45％49.48％1.80％57652.63％56.38％54.35％54.45％1.88％72057.93％61.24％59.32％59.32％1.66％以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁12