2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制備方法和其藥物組合物與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(I)結(jié)構(gòu)的2，6-二含氮取代的嘌呤衍生物或其藥用鹽或其水合物及其制備方法和其應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有毒性低、抗癌譜廣、抗癌活性高、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。
【專利說明】2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制備方法和其藥物組 合物與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其 制備方法和其藥物組合物與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤（癌癥）是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。全 球每年死于癌癥的人數(shù)不少于500萬。雖有外科手術(shù)、放療、化療等手段治療癌癥，但治愈 率普遍都不高。其中，化學(xué)藥物治療為主要的治療手段，但存在選擇性差、副作用大等缺陷。 因而，尋找毒性低、副作用小、抗癌活性高、穩(wěn)定性好的抗腫瘤藥物成為研究熱點(diǎn)。
[0003] PI3K是一個(gè)復(fù)雜的大家族，也是靶向性抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)之一，包括I型、II型、 III型三類。I型PI3K又分為IA和IB兩個(gè)亞型，分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接 受體傳遞信號(hào)，其作用是催化磷脂酰肌醇（Pl)在D3位的磷酸化，把底物PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。 IA型P13K是由催化亞單位PllO和調(diào)節(jié)亞單位P85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和 蛋白激酶的雙重活性。P13K的活性在正常細(xì)胞中受許多機(jī)制嚴(yán)格控制。一般認(rèn)為，在靜息 細(xì)胞中，無活性的P85 - PllO復(fù)合物普遍存在于胞質(zhì)中，等待適當(dāng)?shù)男盘?hào)激活。P13K通過 兩種方式激活：一是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，引起 P85 - PllO二聚體構(gòu)象改變而被激活。對(duì)RTK而言，這種信號(hào)來自于配體介導(dǎo)的激酶的活 化，結(jié)果使位于細(xì)胞膜內(nèi)表面的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸殘基立即成為細(xì)胞內(nèi) 信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，通過與P85的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而把P85 - Pl 10復(fù)合物聚集到細(xì)胞膜 上并使之活化；二是通過Ras和PllO直接結(jié)合，導(dǎo)致P13K的活化。
[0004] PI3K被激活后，在細(xì)胞膜上生成第二信使PIPa，PIPa與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信 號(hào)蛋白Akt和憐酸肌醇依賴性蛋白激酶（phosphoinositide dependent kinase -1,PDK1) 結(jié)合，促使I3DKl磷酸化Akt蛋白的Ser473和Thr308導(dǎo)致Akt的活化。Akt也稱為蛋白激 酶B (PKB)，是一種相對(duì)分子質(zhì)量為60 000的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是V- akt的同源物，與 蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)具有相似性。Akt能直接磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，通過 調(diào)控這些轉(zhuǎn)錄因子，可以抑制凋亡基因的表達(dá)和增強(qiáng)抗凋亡基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的 存活。如轉(zhuǎn)錄因子FKHRLI能促進(jìn)凋亡基因 Fas- 1和Bim等轉(zhuǎn)錄，Akt被激活后從細(xì)胞膜 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并磷酸化FKHRL1。磷酸化的FKHRLl被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核后與胞質(zhì)蛋白14一3- 3螯合在一起而失去了對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄功能。此外，Akt也能正調(diào)節(jié)兩種轉(zhuǎn)錄因子NF- κ B 和Bcl-2。NF - kB與許多細(xì)胞因子和生長因子引起的細(xì)胞分化、凋亡和生存有關(guān)。在正常 狀態(tài)下，NF- κ B在胞質(zhì)中與它的抑制因子I- κ B結(jié)合在一起，失去轉(zhuǎn)錄活性。Akt能通 過磷酸化激活I(lǐng)KK (1一 κ B的激酶），導(dǎo)致I一 κ B磷酸化、降解，并與NF- κ B分離，被釋放 后的NF - kB轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)并誘導(dǎo)目的基因的表達(dá)。AktlKK。對(duì)介導(dǎo)的I一 κ B降解和 NF- κ B激活是必需的，是NF- kB依賴的基因轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 存活方面起重要作用。
[0005] 除了影響凋亡和抗凋亡基因的表達(dá)外，Akt也能通過直接磷酸化促凋亡蛋白Bad 來促進(jìn)細(xì)胞的生存。Bad是ECl-2家族中的致凋亡蛋白，通過結(jié)合和拮抗Bcl-2和Ecl- K等來促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Akt能直接或者通過Raf- 1和P65PAK來磷酸化Bad的Serl36位殘 基，使Bad與胞質(zhì)中的14一3 -3蛋白螯合，從而終止Bad在線粒體膜上對(duì)Bcl-2或Bcl- XI的拮抗作用，使得被釋放后的Bcl-2或Bcl-XI恢復(fù)抗細(xì)胞凋亡的功能。另外，Akt也能 直接抑制半胱氨酸天冬氨酸酶一9 (caspase-9)的活性。前半胱氨酸天冬氨酸酶一9 (pro- caspase - 9)被Akt磷酸化以后喪失活性，中斷了下游的信號(hào)。
[0006] W00103456、W02003072557、W02005113554、W02006122806、W02006046040、 W02007044729、W02008144463、W0200911824公開了具有PI3K抑制劑及其抗腫瘤活性的化 合物。
[0007] US4853386公開了 一種用于治療過敏性疾病的N6-二取代的嘌呤衍生物； JP2003-55377A、JP 2003-1191974公開了具有抗病毒活性的6-環(huán)丙基氨基-9!1嘌呤類化合 物。文獻(xiàn)1(J. Org. Chem.，2004年69卷，3212-3215頁）公開了具有抗炎效果的糖基化嘌呤 類衍生物。文獻(xiàn)2 (J. Med. Chem. 1984年27卷，175-181頁）公開了一種具有真核細(xì)胞DNAa 聚合酶活性的N2-丁基苯基-2'-去氧噪呤衍生物。文獻(xiàn)3 (Tetraheron Letters, 1998年， 第39卷，第1827-1830頁）公開2,6,9_三取代的嘌呤衍生物。CN1880315A公開了具有抗 腫瘤作用的N 2-喹啉或異喹啉取代的嘌呤衍生物及其制備方法，如XC302, CN101289449A公 開了 2, 6-二具有抗腫瘤作用的含氮取代的嘌呤衍生物及其制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)如式I所示的2, 6-二含氮取代的嘌呤衍生物或 其藥用鹽或其水合物，
[0009]

【權(quán)利要求】
1.2,6-二含氮取代的嘿嶺衍生物或其藥用鹽或水合物，其特征在于，如結(jié)構(gòu)式（I)所 示的化合物為：
其中： R1為未取代Cl?Cg直鏈或支鏈焼基；或由甲氧基、C3?Cg環(huán)焼基、輕基或氨基取代的 Cl?Q直鏈或支鏈焼基；或未取代C3?Q環(huán)焼基；或由駿酸甲醋基或駿酸基取代的C3? Cg環(huán)焼基；或由甲氧基取代的苯基；未取代嗎晰基；未取代脈嗦基；未取代脈巧基；由輕基 或醜胺基取代的脈巧基；未取代化咯焼基； R2為氨原子； R3為氨原子、四氨化喃、H氣己基或脈巧基； R4為氨；未取代Cl?Q直鏈焼基；未取代C3?Q環(huán)焼基；未取代苯基；由駿酸甲醋基、 Cl?Ce直鏈焼氧基、雙Cl?Ce直鏈焼氧基、Cl?Ce直鏈焼硫基或團(tuán)原子取代的苯基；苯并 [1，3]間二氧雜環(huán)戊帰基；未取代嗎晰基；未取代脈嗦基；或由甲基取代的脈嗦基； A為氮或氧；但A為氮時(shí)，R4聲氨。
2. 如權(quán)利要求1所述的2,6-二含氮取代的嘿嶺衍生物或其藥用鹽或水合物，其特征在 于，R4為甲基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基、苯基、對(duì)苯甲酸甲醋基、間苯甲酸甲醋基、鄰甲氧 基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、間己氧基苯基、-甲氧基苯基、鄰甲硫基苯基、間甲 硫基苯基、間氣苯基、對(duì)氣苯基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊帰基、嗎晰基；脈嗦基；甲基脈嗦 基。
3. 如權(quán)利要求1所述的2,6-二含氮取代的嘿嶺衍生物或其藥用鹽或水合物，其特征在 于，如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物為下列化合物： 1. N6-環(huán)丙基-N2- (4-嗎晰唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺； 2. N6-環(huán)丙基-N2- (4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺； 3. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺； 4. N- (6-環(huán)戊氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺； 5. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(苯基-1-基）唾晰-6-胺； 6. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(苯基-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸鹽； 7. N6-環(huán)丙基-N2- (4-甲基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺二水合二甲賴酸鹽 8. N6-環(huán)丙基-N2-(4-己基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺二水合二甲賴酸鹽 9. N6-環(huán)丙基-N2-(4-環(huán)丙基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺二水合二甲賴酸鹽 10) 2-(4-(4-甲氧基苯基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-醇-甲賴酸鹽 11) 4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊帰-5-基）-N-(6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾
晰-6-胺-甲賴酸鹽 12) 2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-醇-甲賴酸鹽 13) 4- (3-氣苯基）-N-化-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸鹽 14) 4- (4-氣苯基）-N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸鹽 15) 4- (3,4-二甲氧基苯基）-N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺-甲賴酸 鹽 16) 2-(4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊帰-5-基）唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-醇-甲 賴酸鹽 17. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸鹽 18. N-(6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(4-甲基脈嗦-1-基）唾晰-6-胺-甲賴酸 鹽 19) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基）脈巧-4-醇 20) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基）脈巧-3-醜胺 21) 1-(2-(4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基氨基）環(huán)丙焼駿酸甲醋； 22) 1- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基氨基）環(huán)丙焼駿酸； 23. N6-環(huán)丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6二胺 24. N- (6-苯氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺 25. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-(脈嗦-1-基）唾晰-6-胺 26) 4-(6-化-(環(huán)丙基氨基）-9H-嘿嶺-2-基氨基）唾晰-4-基）對(duì)苯甲酸甲醋 27) 4-(6-化-(環(huán)丙基氨基）-9H-嘿嶺-2-基氨基）唾晰-4-基）間苯甲酸甲醋 28. N6-環(huán)丙基-N2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 29. N6-環(huán)丙基-N2-(4-(4-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 30. N6-環(huán)丙基-N2-(4-(3-氣苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 31. N6-環(huán)丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9- (2, 2, 2- H氣己基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 32. N6-環(huán)丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9-(脈巧-4-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 33. N6-(3-甲氧基丙基）-N2-(4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 34. N6-(2-甲氧基己基）-N2-(4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 35) 2- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基氨基）己醇 36. N6- (2-氨己基）-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2，6-二胺 37. N6-環(huán)下基-N2-(4-(3-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 38. N6-環(huán)下基-N2- (4- (4-氣苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 39) 3- (2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-基氨基）丙基-1-醇 40. N6-環(huán)下基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 41. N6-環(huán)丙基-N2- (4- (3-己氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 42. N6-環(huán)丙基-N2- (4- (3,4-二甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 43. N2-(4-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊帰-5-基）唾晰-6-基）-N6-環(huán)丙焼-9H-嘿 嶺-2,6-二胺 44. N6-環(huán)丙基-N2-(4-(2-甲氧基苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 45. N6-環(huán)丙基-N2- (4- (2-(甲硫基）苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 46. N6-環(huán)丙基-N2- (4- (3-(甲硫基）苯基）唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 47. N6-環(huán)丙基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二饋鹽二水合二-甲賴酸鹽 48. N- (6-環(huán)下基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺 49. N- (6-環(huán)下基-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺 50. N6-(環(huán)戊基甲基）-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 51. N6-異丙基-N2-(4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 52) 4-苯基-N-化-(化咯焼-1-基）-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺 53. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）唾晰-6-胺 54. N-化-(戊基-3-基氧基）-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺 55. N6-環(huán)戊基-N2- (4-苯基唾晰-6-基）-9H-嘿嶺-2,6-二胺 56. N-化-(環(huán)己氧基）-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺 57. N- (6-異丙氧基-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺二水合二甲賴酸鹽 58. N-化-嗎晰-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺 59. N-化-嗎晰-9H-嘿嶺-2-基）-4-苯基唾晰-6-胺二水合二甲賴酸鹽 60) 2- (4-苯基唾晰-6-基氨基）-9H-嘿嶺-6-醇。
4. 一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由權(quán)利要求1?3中的任意一項(xiàng)的化合 物或其藥用鹽或水合物、W及藥用輔料組成。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽為由有機(jī)酸或無機(jī)酸得到的 酸加合鹽，或?yàn)橛捎袡C(jī)堿或無機(jī)堿得到的堿加合鹽；所述酸為鹽酸、硫酸、氨漠酸、甲賴酸、 苯賴酸、對(duì)甲苯賴酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、巧樣酸。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、 丸劑、口服液體制劑、顆粒劑、散劑、注射劑、植入劑或外用制劑。
7. -種如權(quán)利要求1?3中的任意一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽或水合物或藥物組合物在 制備治療或預(yù)防腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤疾病為肺癌、肝癌、血癌、骨癌、 膜腺癌、皮膚癌、黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、 子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、軟組織肉瘤、尿道 癌、前列腺癌、淋己細(xì)胞瘤、膀脫癌、腎或輸尿管癌、脊椎腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤。
9. 一種如權(quán)利要求1?3中任意一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽或水合物的制備方法，其特 征在于，該方法包括W下步驟： 1)化合物a在對(duì)甲苯賴酸、或?qū)妆劫囁峄甥}的催化劑的催化下，先與R3反應(yīng)，再 在H己胺、碳酸軸、碳酸鐘或碳酸氨軸的去酸劑存在下，在縮合反應(yīng)溫度為20?locrc下與 AH-R1縮合制得化合物b ;
2)將化合物b和c在催化劑、堿、非質(zhì)子溶劑作用下在催化偶聯(lián)反應(yīng)溫度為15?15(TC 下通過催化偶聯(lián)反應(yīng)，及與酸成鹽反應(yīng)后，得到化合物d，
其中：所述的催化偶聯(lián)反應(yīng)中，立鄰甲苯基麟任(〇-*〇1如)3)、立叔了基麟任炬口-*)3)、 2,2'-雙二苯基麟-1,1'-聯(lián)蔡炬INAP)、1，1'-雙二苯基麟二茂鐵值PP巧、雙（2-二苯 基麟苯基）離值陽地〇s)、9,9-二甲基-4, 5-雙（二苯基麟）氧雜蔥狂an化hos)或配體式 1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10或式11化合物，

所述催化劑為PdCl2、Pd (OAc) 2、Pd2 (化a) 3、Ni (OAc) 2或Ni/C的把或媒過渡金屬催化劑； 所述堿為叔下醇軸、叔下醇鐘、碳酸鐘、碳酸飽或磯酸H鐘； 所述與酸成鹽反應(yīng)在鹽酸、硫酸、氨漠酸、甲賴酸、苯賴酸、對(duì)甲苯賴酸、馬來酸、富馬 酸、乳酸或巧樣酸存在的酸性條件下進(jìn)行； 3)化合物d用碳酸軸、碳酸鐘、氨氧化軸或氨氧化鐘中和，制得化合物（I);

其中， R1為未取代Cl?Cg直鏈或支鏈焼基；或由甲氧基、Cg?Cg環(huán)焼基、輕基或氨基取代的 Cl?Ce直鏈或支鏈焼基；或未取代C3?Ce環(huán)焼基；或由駿酸甲醋基或駿酸基取代的C3? Cg環(huán)焼基；或由甲氧基取代的苯基；未取代嗎晰基；未取代脈嗦基；未取代脈巧基；由輕基 或醜胺基取代的脈巧基；未取代化咯焼基； R2為氨原子； R3為氨原子、2,3-二氨化喃、H氣己基或脈巧基； R4為氨；未取代Cl?Q直鏈焼基；未取代C3?Q環(huán)焼基；未取代苯基；由駿酸甲醋基、 Cl?Ce直鏈焼氧基、雙Cl?Ce直鏈焼氧基、Cl?Ce直鏈焼硫基或團(tuán)原子取代的苯基；苯并 [1，3]間二氧雜環(huán)戊帰基；未取代嗎晰基；未取代脈嗦基；或由甲基取代的脈嗦基； A為氮或氧；但A為氮時(shí)，R4聲氨。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，化合物a與R3反應(yīng)的摩爾比為 1 : 1?5,化合物a與AH-R1的摩爾比為1 : 1?5,縮合反應(yīng)溫度為40?6(TC。
11. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，化合物b與化合物C摩爾比為 1 : 0.5?2;所述催化偶聯(lián)反應(yīng)溫度為55?12CTC或用微波加熱反應(yīng)；所述非質(zhì)子溶劑為 四氨巧喃、異丙離、己二醇二甲離、二氧六環(huán)、化巧、1-甲基-2-化咯焼麗（NMP)、1，3-二甲基 丙撐脈值MPV)、甲苯或二甲苯或它們一種或多種組成的混合溶劑。
12. 如權(quán)利要求9所述的化合物或其藥用鹽或水合物的制備方法，其特征在于，化合物 b與鹽酸、硫酸、氨漠酸、甲賴酸、苯賴酸、對(duì)甲苯賴酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、巧樣酸的摩爾 比為1 : 1?10。
【文檔編號(hào)】A61K31/52GK104418858SQ201410417725
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2014年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】吳國鋒, 徐永梅, 毛偉, 陳春麟, 吳章桂, 林筱芹, 汪俊, 蔡金娜, 肖森, 呂立力 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠