咪唑并吡啶衍生物的治療用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物中的用途，其中R2和R3與苯基核上它們所連接的碳原子一起形成具有以下式(A)、(B)和(C)中的一種的6元含氮雜環(huán)，其中波浪線表示R2和R3所連接的苯基核。
【專利說明】咪唑并吡啶衍生物的治療用途
[0001] 本發(fā)明涉及咪唑并吡啶衍生物在制備用于治療膀胱癌的藥物中的治療用途，所述 咪唑并吡啶衍生物是FGF(成纖維細(xì)胞生長因子）受體抑制劑。
[0002] FGF是由大量細(xì)胞在胚胎發(fā)育期間及成人組織細(xì)胞在多種病理條件下合成的多肽 家族。
[0003] 在工業(yè)化國家中，膀胱癌是第六大常見癌癥，在美國位列第四，在后一國家中，這 表示每年有超過63000例的診斷病例及超過13000例的死亡病例（Gwynn等，2006 ;Knowles 等，2008 Jemal等，2005)。這些癌癥主要影響50歲以上的個體，這一群體正在大量增加。 在全世界，每年至少有300000例被檢測發(fā)現(xiàn)，而這一數(shù)字正在增長。他們被分為2個主要 群，1)表面的、乳頭狀的非擴散形式的，它不侵入基底膜的上皮組織或下面的肌肉（乳頭狀 瘤的Ta和T1階段，Knowles等，2008)，該類型表示了 70%至80%的診斷病例；及2)擴散 形式的（T2、T3 和 T4 階段，Knowles 等，2008)。
[0004] 盡管患有表面的和非擴散型膀胱癌的患者有良好的生命預(yù)后，然而，這一疾病經(jīng) 常呈現(xiàn)多病灶性癌，具有非常高的復(fù)發(fā)率（70% )。當(dāng)前的療法需要反復(fù)的、侵入性的方 法（經(jīng)尿道切除聯(lián)合膀胱內(nèi)化學(xué)療法滴注，諸如絲裂霉素 B，或膀胱內(nèi)輸注減毒的卡介苗 (BCG)，每次均需要住院幾天（http://www. cancer, gov/cancertopics/pdq/treatment/ bladder/Patient/pagel)〇
[0005] 所有這些特點使這一疾病由于其所需要的醫(yī)療后續(xù)措施而花費極其高昂。此外， 當(dāng)前的療法只能治療少數(shù)病例（少于30% )，且這些療法造成很多副作用，諸如排尿疼痛、 惡心、發(fā)熱、排尿間隔顯著縮小、膀胱刺激等（Oosterlink等，2002)。因此，為了避免當(dāng)前療 法的很多副作用，膀胱癌的藥物治療方法仍然是必要的。
[0006] 最近，已經(jīng)證實了這些膀胱的表面尿路上皮癌（UCs)與FGF受體3 (FGF-R3)突變 型表達(dá)之間的關(guān)系。在本文中，已經(jīng)建立了 FGF-R3突變型的表達(dá)與低等級/階段膀胱UCs 之間非常強的相關(guān)。這些突變也已經(jīng)在尿路上皮乳頭狀瘤中得到鑒定，且被認(rèn)為是造成作 為乳頭狀UCs前兆的損傷的原因（Knowles等，2008 等，2005)。FGF-R3在細(xì)胞外區(qū)域 (75%的情形）的主要突變位于Arg248和Ser249上，在跨膜區(qū)域（25%的情形）的主要突 變位于Gly372和382、Ser373、Tyr375及Ala393上，或其他的在酪氨酸激酶區(qū)域（2. 5%的 情形）的主要突變位于Lys652上（Knowles等，2008;Dodurga等，2011)。最常見的兩種突 變是Ser249或Tyr375被半胱氨酸替換，引起受體依靠鏈間二硫化物橋進(jìn)行了與配體無關(guān) 的結(jié)構(gòu)性二聚體化，導(dǎo)致受體及潛在的細(xì)胞內(nèi)信號通路的永久活化（di Martino等，2005 ; Qing等，2009)。這種"增益函數(shù)"突變有助于腫瘤細(xì)胞的增殖，且有助于它們超出融合的 生長能力及抵抗凋亡的能力（Tomlinson等 2〇〇7b ;di Martino等，2〇09 ;Lamont等，2〇11)。 此外，看來FGF-R3蛋白的表達(dá)似乎與這些突變的存在、與攜帶這些FGF-R3突變的大多數(shù)表 面腫瘤的增強表達(dá)強烈相關(guān)（Tomlinson等，2007a)，而這些突變的形式在健康尿路上皮中 沒有檢測到（Otto等，2009)。
[0007] Ser249Cys突變是膀胱UCs中最常見的突變。它存在于超過70%的UCs表面形式 中。利用siRNA方法減少FGF-R3這一突變形式的表達(dá)已經(jīng)能夠表明，這一突變的受體控 制著膀胱癌腫瘤細(xì)胞不依賴于底物粘附的增殖和生長（Tomlinson等，2007b)。因此，看來 FGF-R3的這一突變形式似乎可以成為一種用于治療表面的非擴散型膀胱癌的治療靶點選 擇。文獻(xiàn)中描述的TCC97-7細(xì)胞株是用于研究化合物治療FGF受體-3Ser249Cys突變相關(guān) 膀胱癌的效果及該突變受體過度表達(dá)的相應(yīng)細(xì)胞株（Qing等，2009 ;Lamont等，2011)。因 此，這一細(xì)胞株已經(jīng)被用于評價本發(fā)明中FGF-R拮抗劑對抗FGF受體3Ser249Cys突變的促 腫瘤效果。
[0008] 因此，本發(fā)明一個主題是以下化合物在制備用于治療膀胱癌的藥物中的治療用 途，所述化合物為具有式（I)的咪唑并吡啶衍生物或其藥用鹽：
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物中的用途：
其中 表不 .氫或鹵素原子， .任選被-coor5取代的烷基， .任選被-coor5取代的烯基， ? -coor5 或-conr5r6， ? -nr5cor6 或-nr5-so2r6，或 .芳基特別是苯基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素原子、氧原 子、烷基、環(huán)烷基、-COOR5、-CF3、-〇CF3、-CN、-c (NH2) NOH、-0R5、-0-Alk-C00R5、-〇-Alk-NR5R 6、-〇-Alk-NR7R8、-Alk-0R5、-Alk-C00R 5、-C0NR5R6、-C0-NR5-0R6、-C0NR 5-Alk-SS、-C0-NR5-S02R7、 -CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR 7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC (0) N (CH3) 2、-CO-Alk、-CO (OAlk) n0H、-C00-Alk-NR5R6、-C00-Alk-NR 7R8和5元雜芳基的基團取代，所述雜芳基任選被一個或 多個選自鹵素原子和烷基、_CF 3、-CN、-C00R5、-Alk-〇R5、-Alk-C00R5、-C0NR 5R6、-⑶NR7R8、-C0 -NR 5-〇R6、-C0-NR5-S02R6、-NR 5R6和-Alk-NR5R6的基團取代或被羥基或氧原子取代， -η是1至3的整數(shù)， -馬和馬與苯基核上它們所連接的碳原子一起形成具有以下式（Α)、（Β)和（C)中的一 種的6元含氮雜環(huán)：
其中波浪線表示R2和R3所連接的苯基核，及： ? Ra 表示氫原子或烷基、鹵代烷基、-Alk-CF3、-Alk-C00R5、-Alk，-C00R 5、-Alk-C0NR5R6、-Alk'-C0NR5R6、-Alk-C0NR 7R8、-Alk-Niy^-AlkCONRs-OR^-Alk-NRA、-Aik-環(huán)烷基、-Alk-〇-R 5、-A1 k_S_R5、_A 1 k_CN、_0R5、_0A 1 kC00R5、_NR5Rg、_NR5 _C00R6、-Alk_ 芳基、_Alk'_ 芳基、_Alk_0_ 芳 基、-Alk-0-雜芳基、-Aik-雜芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個鹵 素原子和/或燒基、環(huán)燒基、 -CF3、-〇CF3、-〇-R5、_S_R5或-〇-Alk_NR 7R8取代， .Ra，表示氫原子或直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分成環(huán)的烷基或-Alk-〇R5、-Alk-NR 5R6 或-Alk-NR7R8, Ra，任選被一個或多個鹵素原子取代， .Rb表示氫原子或燒基或-Alk-COOR5, .Rb，表示氫原子或烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基或-Alk-COOR5， ? Rc 表示氫原子或烷基、-CN、-⑶0R5、-C0-NR5R6、_C0NR 7R8、-C0-NR5-Alk-NR5R6、-C0NR 5_A1 k-〇R5、-C0NR5S02R5、-Aik-芳基或-Aik-雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個鹵 素原子和/或烷基、環(huán)烷基、_CF 3、-〇CF3、-0-烷基或-S-烷基取代， .R。，表不氫原子或燒基， .Rc"表示氫原子或烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR 7R8、-Alk-〇R5 或-Alk-SR5， -位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示： .氫原子， .-coor5, .-C〇-NR5-Alk-NR5R6, ? -C〇-NR5-Alk-NR7R8，或 ? -C〇-NR5-Alk-〇R6, -R5和R6可相同或不同且表示氫原子、鹵代烷基或烷基、環(huán)烷基或Ms基團， -r7和R8可相同或不同且表不氫原子或燒基或苯基，或R7和R 8 -起形成任選含有雜原 子的飽和3至8元環(huán)， -Aik表示直鏈或支鏈的亞烷基鏈，及 -Aik'表示直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分成環(huán)的亞烷基鏈， 條件是式（I)化合物不是： 3-{3-[1_(2-二甲基氨基乙基）-3-(4-氟芐基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑 啉-6-羰基]咪唑并[l，5-a]吡啶-l-基}苯甲酸， 1，2-二甲基-4-氧代-6-(1-(批啶-3-基）咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基）-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。
2.式（I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物中的用途： 其中
表不 .氫或鹵素原子， .任選被-coor5取代的烷基， .任選被-coor5取代的烯基， ? -coor5 或-conr5r6， ? -nr5cor6 或-nr5-so2r6，或 .芳基，其任選被一個或多個選自--素原子、氧原子、烷基、環(huán)烷 基、-COOR5、-CF3、-〇CF3、-CN、-C(NH2)NOH、-0R 5、-0-Alk-C00R5、-〇-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR 7R8、-Alk-〇R5、-Alk-COOR5、-CONR 5R6、-C〇-NR5-〇R6、-CONR5-Alk-苯基、-C0-NR 5-S02R7、-CON R5-Alk-NR 5R6、_CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR 5R6、_NR5R6、_NC(0)N(CH3) 2、_C〇-Alk、_C0(0Alk) n0H、-C00-AlkNR5R6、-C00-AlkNR7R 8和5元雜芳基的基團取代，所述雜芳基任選被一個或多 個選自鹵素原子和烷基、_CF3、-CN、-C00R 5、-Alk-〇R5、-Alk-C00R5、-C0NR5R 6、-C0NR7R8、-C0-N R5-〇R 6、-C0-NR5-S02R6、-NR5R 6和-Alk-NR5R6的基團取代或被羥基或氧原子取代， -η是1至3的整數(shù)， -馬和馬與苯基核上它們所連接的碳原子一起形成具有以下式（Α)、（Β)和（C)中的一 種的6元含氮雜環(huán)：
其中波浪線表示R2和R3所連接的苯基核，及： ? Ra 表示氫原子或烷基、鹵代烷基、-Alk-CF3、-Alk-C00R5、-Alk'-C00R 5、-Alk-C0NR5R6、-Alk'-C0NR5R6、-Alk-C0NR 7R8、-Alk-Niy^-AlkCONRs-OR^-Alk-NRA、-Aik-環(huán)烷基、-Alk-〇-R 5、-A1 k_S_R5、_A 1 k_CN、_0R5、_0A 1 kC00R5、_NR5Rg、_NR5 _C00R6、-Alk_ 芳基、_Alk'_ 芳基、_Alk_0_ 芳 基、-Alk-0-雜芳基、-Aik-雜芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個鹵 素原子和/或燒基、環(huán)燒基、 -CF3、-〇CF3、-〇-R5、_S_R5或-〇-Alk_NR 7R8取代， .Ra，表示氫原子或直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分成環(huán)的烷基或-Alk-〇R5、-Alk-NR 5R6 或-Alk-NR7R8, Ra，任選被一個或多個鹵素原子取代， .Rb表示氫原子或燒基或-Alk-C00R5, .Rb，表示氫原子或烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基或-Alk-C00R5， ? Rc 表示氫原子或烷基、-CN、-⑶0R5、-C0-NR5R6、_C0NR 7R8、-C0-NR5-Alk-NR5R6、-C0NR 5_A1 k-〇R5、-C0NR5S02R5、-Aik-芳基或-Aik-雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個鹵 素原子和/或烷基、環(huán)烷基、_CF 3、-〇CF3、-0-烷基或-S-烷基取代， .R。，表不氫原子或燒基， .Rc"表示氫原子或烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR 7R8、-Alk-〇R5 或-Alk-SR5， -位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示： .氫原子 .-coor5, .-C〇-NR5-Alk-NR5R6, ? -C〇-NR5-Alk-NR7R8，或 ? -C〇-NR5-Alk-〇R6, -R5和R6可相同或不同且表示氫原子、鹵代烷基或烷基、環(huán)烷基或Ms基團， -r7和R8可相同或不同且表不氫原子或燒基或苯基，或R7和R 8 -起形成任選含有雜原 子的飽和3至8元環(huán)， -Aik表示直鏈或支鏈的亞烷基鏈，及 -Aik'表示直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分成環(huán)的亞烷基鏈。
3. 式（I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物中的用途，其中馬和馬與 苯基核上它們所連接的碳原子一起形成具有式（A)和（B)中的一種的6元含氮雜環(huán)。
4. 權(quán)利要求3或4的式（I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物中的用 途，其中Ra，表示氫原子或直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分成環(huán)的烷基或-Alk-〇R 5或-Alk-NR7R8, Ra， 任選被一個或多個齒素原子取代。
5. 前述權(quán)利要求中任一項的式（I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療膀胱癌的藥物 中的用途，所述化合物選自下列化合物： 3-[3-(2,4_二氧代-3-丙基-1，2,3,4-四氫喹唑啉-6-羰基）咪唑并[l，5-a]吡 啶-1-基]苯甲酰胺， 3- {3- [3- (4-氟芐基）-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰基]咪唑并 [l，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸， 3-[3-(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氫喹唑啉-6-羰基）咪唑并[1，5-&]吡 啶-1-基]苯甲酰胺， 3-{3-[3-(4-氟芐基）-1-甲氧基甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰基] 咪唑并[l，5-a]吡啶-l-基}苯甲酸， 3- {3- [3- (4-氟芐基）-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰基]咪唑并 [l，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯， 3- {3- [3- (3-氟芐基）-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰基]咪唑并 [1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺， 3_ (4-氟芐基）-1-甲基-6-(1-(批啶-3-基）咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基）-1H-喹 唑啉-2, 4-二酮， N- (2-二甲基氨基乙基）-3- {3-[3- (4-氟芐基）-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫 喹唑啉-6-羰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺， 3-(4-氟芐基）-1-甲基-6-{l-[3-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）苯基]咪唑并 [1，5-a]吡啶-3-羰基} -1H-喹唑啉-2, 4-二酮， 3-(3-{3-[2-(4-氟苯基）乙基]-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰 基}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基）苯甲酸， 3- {3- [3- (4-甲基戊基）-2, 4-二氧代-1-丙基-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰基]咪唑 并[l，5-a]吡啶-l-基}苯甲酸， 1-甲基-3-((5-甲基噻吩-2-基）甲基）-6-(1-(吡啶-3-基）咪唑并[1，5-a]吡 啶-3-羰基）-1H-喹唑啉-2, 4-二酮， 3- (3- {3-[2- (4-氟苯氧基）乙基]-1-甲基-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰 基}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基）苯甲酸， 3- (3- {3-[2- (4-氟苯氧基）乙基]-2, 4-二氧代-1-丙基-1，2, 3, 4-四氫喹唑啉-6-羰 基}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基）苯甲酸， 3-{3-[3-((5-甲基噻吩-2-基）甲基）-2,4-二氧代-1-丙基_1，2, 3, 4-四氫喹唑 啉-6-羰基]咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基}苯甲酸， 3_ (4-氟芐基）-6-(咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰基）-1-甲基-1H-喹唑啉-2, 4-二酮， 6-[1-(2_二甲基氨基嘧啶-5-基）咪唑并[l，5-a]吡啶-3-羰基]-3-(4-氟芐 基）-1-丙基-1H-喹唑啉-2, 4-二酮， 3-(4-氟芐基）-6-[1-(6_氧代-1,6-二氫吡啶-3-基）咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羰 基]-1-丙基-1H-喹唑啉-2, 4-二酮。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式（I)化合物的用途，其中式（I)化合物呈鈉鹽或鹽 酸鹽形式。
【文檔編號】A61K31/437GK104144687SQ201380012217
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年1月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月4日
【發(fā)明者】C·奧爾庫費, C·赫伯特 申請人:賽諾菲