用于生產(chǎn)包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于提供包含水難溶性藥物的藥物組合物組分的方法的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及用于提供包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，這些雜化納米顆粒在藥物組合物中是有用的。
【專利說明】用于生產(chǎn)包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物 穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方 法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于提供包含水難溶性藥物的藥物組合物成組分的方法的領(lǐng)域。具體 地說，本發(fā)明涉及用于提供蛋白激酶抑制劑（PKI)的雜化納米顆粒以便增加所述PKI的溶 出度和產(chǎn)生的生物利用度的方法，這在藥物組合物中是有用的。
[0002] 發(fā)明背景及發(fā)明
[0003] 當(dāng)調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分失調(diào)時(shí)，可以導(dǎo)致細(xì)胞 增殖性紊亂和癌癥的產(chǎn)生。細(xì)胞信號(hào)蛋白的突變可以引起這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞周期過程中以 不適當(dāng)?shù)乃交蛟诓贿m當(dāng)?shù)臅r(shí)間被表達(dá)或激活，這進(jìn)而可以導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)或細(xì) 胞間連接特性的變化。
[0004] 已經(jīng)表明，許多增殖性紊亂，例如腫瘤和癌癥，涉及蛋白激酶活性的過表達(dá)或上 調(diào)。蛋白激酶是通過以化學(xué)方式添加磷酸基（磷酸化）而修飾蛋白質(zhì)的激酶酶類。磷酸化 通常通過改變酶活性、細(xì)胞定位、或與其他蛋白質(zhì)的結(jié)合而導(dǎo)致靶蛋白的功能變化。蛋白激 酶可以通過磷酸化為其所控制的靶蛋白的氨基酸而被細(xì)分或特征化：大多數(shù)激酶作用于絲 氨酸和蘇氨酸兩者，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，一些（雙特異性激酶）作用于所有這三種氨 基酸。還存在使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，包括使組氨酸殘基磷酸化的組氨酸激酶。人 基因組含有大約500個(gè)蛋白激酶基因并且高達(dá)30%的所有人蛋白質(zhì)可以被蛋白激酶修飾。 已知激酶用來調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞途徑，尤其是那些涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞途徑。由于突變、基因 重排、基因擴(kuò)增、以及受體和配體兩者的過表達(dá)所致的蛋白激酶的失調(diào)牽涉了人類癌癥的 產(chǎn)生和進(jìn)展。抑制蛋白激酶的化合物或蛋白激酶抑制劑（PKI)因此對(duì)于治療由于蛋白激酶 的過表達(dá)或上調(diào)引起或加重的疾病是有用的。例如，酪氨酸激酶抑制劑（TKI也稱為酪氨酸 磷酸化抑制劑）已被證明為有效的抗腫瘤劑和抗白血病劑（洛維利（Lowery) A等人，《生物 科學(xué)前沿》（Front Biosci.) 2011年6月 1 日；17:1996-2007)。
[0005] 制劑化學(xué)的主要目標(biāo)在于通過例如提高生物利用度和穩(wěn)定性以及對(duì)患者的便利 而提高藥效和安全性。生物利用度表示一種活性物質(zhì)或治療劑從藥物形式中吸收并且在作 用部位變得可用的速率和程度。鑒于方便、易于攝入、以及患者對(duì)治療的高依從性，最普遍 和優(yōu)選的遞送方法是藥物遞送的口服途徑。然而，對(duì)于某些藥物，從胃腸道的藥物吸收受到 藥物分子的不良水溶性和/或不良膜通透性的限制。
[0006] PKI通常是在低pH下僅僅輕度溶解（例如100-1000mg/L)并且在中性pH下幾乎 不溶（例如0. l-l〇mg/L)的弱堿。因此，提高基于PKI的藥物溶解度和溶出度對(duì)于改進(jìn)大 多數(shù)這些藥物的生物利用度和效能是重要的。典型的PKI展現(xiàn)出非多肽結(jié)構(gòu)并且具有較低 的分子量，例如< 10000道爾頓或< 5000道爾頓。
[0007] 已經(jīng)報(bào)道了改進(jìn)水難溶性藥物的溶出特征的若干方法，包括微粉化，形成鹽或溶 劑化物、復(fù)合物以及微球。另外，已經(jīng)試圖通過形成包含該藥物的顆?；蛲ㄟ^將該水難溶 性藥物與親水賦形劑混合來改進(jìn)由固體劑型提供的生物利用度。傳統(tǒng)上，然而，這些方法 帶有關(guān)于顆粒在儲(chǔ)存方面的物理穩(wěn)定性、有關(guān)研磨的問題或常用毒性試劑的去除困難的固 有限制。此外，重要的是，從固相釋放的藥物不在胃腸道中沉淀，或者沉淀盡可能少，但是 在胃腸道水性流體中保持水溶性，因?yàn)檫@樣的沉淀會(huì)導(dǎo)致低生物利用度（參見例如埃爾韋 〇^1^6)]\等人，《藥物開發(fā)技術(shù)》（?11&1'111〇6￥16(31111〇1.)2011年六月 ；16(3):278-86)。
[0008] pH依賴性溶解度是關(guān)于許多水難溶性物質(zhì)例如PKI的口服制劑的眾所周知問題， 因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物吸收發(fā)生在pH接近于中性的小腸和大腸中。因此繼續(xù)需要開發(fā)和改進(jìn)基 于PKI的藥物的口服固體劑型的溶解特征。（菩提氏（Budha)NR、弗萊莫耶（Frym 〇yer)A、斯 梅里克（Smelick)GS、金（Jin)JY、亞戈（Yago)MR、德雷瑟（Dresser)MJ、荷頓（Holden)SN、貝 尼特（Benet)LZ、韋爾（Ware)JA，《臨床藥理與治療》（Clin Pharmacol Ther. )2012年8月； 92(2) :203-13)。因此，用于改進(jìn)基于PKI的藥物以及其他水難溶性藥物在中性（腸道）pH 下的溶解的方法是高度令人希望的。
[0009] US20090203709披露了一種藥物劑型，該藥物劑型包含具有至少一種酪氨酸激酶 抑制劑、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑的固體分散產(chǎn) 物。另外的參考文獻(xiàn)披露了用于制備以上提及的藥物劑型的方法，包括制備至少一種酪氨 酸激酶抑制劑、至少一種藥學(xué)上可接受的聚合物和至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑的均勻 熔體，然后允許該熔體固化而獲得固體分散產(chǎn)物。
[0010] EP2105130披露了包含一種固體分散溶液或固體溶液的藥物制劑，該固體分散溶 液或固體溶液含有一種聚合物和一種處于無定形形式的活性劑。此外，該制劑包含一種用 來穩(wěn)定該溶液的外部聚合物，使得該外部聚合物按重量計(jì)的％小于按重量計(jì)20%的該藥物 制劑的總重量。另外，該參考文獻(xiàn)披露了一種用于生產(chǎn)以上提及的制劑的熱熔擠出方法。
[0011] 發(fā)明概沭
[0012] 本發(fā)明涉及生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，這些雜化納米顆粒包含至 少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分。任選地，可以將一種或多 種增溶劑添加至這些顆粒，該增溶劑以與這些顆粒分開的方式存在，或者存在于這些顆粒 之內(nèi)。
[0013] 附圖簡(jiǎn)要說明
[0014] 圖1提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含鹽酸尼羅替尼的穩(wěn)定的、無定 形雜化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)尼羅替尼堿和鹽酸尼羅替尼兩者的進(jìn)一步實(shí) 驗(yàn)參見實(shí)例1。對(duì)于實(shí)驗(yàn)3、30和37的這些顆粒的詳情分別描述于實(shí)例1、表1中。簡(jiǎn)要地 說，實(shí)驗(yàn)30表示包含鹽酸尼羅替尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒，并且其中該增溶劑聚乙 烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在 的。實(shí)驗(yàn)3表示粗制的結(jié)晶鹽酸尼羅替尼，并且實(shí)驗(yàn)37表示鹽酸尼羅替尼、HPMCP HP55以 及增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆粒，其中該增溶 劑存在于這些雜化納米顆粒之內(nèi)。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6.5下在FaSSIF中進(jìn)行 的。
[0015] 圖2提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含埃羅替尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)埃羅替尼的另外實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例2。對(duì)于實(shí)驗(yàn)58、 65和67的這些雜化納米顆粒的詳情分別描述于實(shí)例2、表7中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)65表示具 有鹽酸埃羅替尼和HPMC-AS的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的。實(shí)驗(yàn)58表示粗制的結(jié) 晶鹽酸埃羅替尼，并且實(shí)驗(yàn)67表示鹽酸埃羅替尼、HPMC-AS和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚 乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆粒，其中該增溶劑存在于這些雜化納米顆粒之 內(nèi)。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6.5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0016] 圖3提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含帕唑帕尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)帕唑帕尼的另外實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例3。對(duì)于實(shí)驗(yàn)84、 91和93的這些雜化納米顆粒的詳情分別描述于實(shí)例3、表13中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)91表示 包含帕唑帕尼和PVP 90K的雜化納米顆粒，并且其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙 烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的，實(shí)驗(yàn)93表示包含帕唑 帕尼、PVP 90K和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆 粒，其中該增溶劑存在于這些雜化納米顆粒之內(nèi)。實(shí)驗(yàn)84表示粗制的結(jié)晶帕唑帕尼。以曲 線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0017] 圖4提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含拉帕替尼堿的穩(wěn)定的、無定形 雜化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)拉帕替尼堿和拉帕替尼二甲苯磺酸鹽兩者的進(jìn) 一步實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例4。對(duì)于實(shí)驗(yàn)110U22和126的這些雜化納米顆粒的詳情分別描述于實(shí) 例4、表19中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)122表示包含拉帕替尼堿和HPC EF的雜化納米顆粒，其中該 增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的 方式存在的。實(shí)驗(yàn)110表示粗制的拉帕替尼堿，并且實(shí)驗(yàn)126表示拉帕替尼堿、HPC LF和增 溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的雜化納米顆粒，其中該增溶劑存 在于這些雜化納米顆粒之內(nèi)。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0018] 圖5提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含尼羅替尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)127、128和129的這些雜化納米顆粒的詳情 分別描述于實(shí)例5、表21中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)129表示粗制的結(jié)晶鹽酸尼羅替尼、HPMCP HP55 和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的物理混合物。實(shí)驗(yàn)128表示 包含鹽酸尼羅替尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的。實(shí)驗(yàn)127表示鹽酸 尼羅替尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 1. 4下在SGF中 進(jìn)行的。
[0019] 圖6提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含吉非替尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)吉非替尼的另外實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例6。對(duì)于實(shí)驗(yàn)131、 133、135和137的這些組合物的詳情分別描述于實(shí)例6、表22中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)131表示 粗制的結(jié)晶吉非替尼。實(shí)驗(yàn)133表示粗制的結(jié)晶吉非替尼、HPMCP HP55和增溶劑聚乙烯己 內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的混合物。實(shí)驗(yàn)135表示吉非替尼和HPMCP HP55 的雜化納米顆粒。實(shí)驗(yàn)137表示吉非替尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚 乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在 的。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0020] 圖7提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含達(dá)沙替尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)138-141的這些雜化納米顆粒的詳情分別描 述于實(shí)例7、表24中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)138表示粗制的結(jié)晶達(dá)沙替尼。實(shí)驗(yàn)139表示粗制的 結(jié)晶達(dá)沙替尼、科利當(dāng)VA64 (Ko 11 idon VA64)和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚 乙二醇共聚物的混合物。實(shí)驗(yàn)140表示達(dá)沙替尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒。實(shí)驗(yàn)141 表示達(dá)沙替尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn) 是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0021] 圖8提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含索拉非尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)142-145的這些雜化納米顆粒的詳情分別描 述于實(shí)例8、表26中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)142表示粗制的結(jié)晶甲苯磺酸索拉非尼。實(shí)驗(yàn)143 表示粗制的結(jié)晶甲苯磺酸索拉非尼、HPMCP HP55和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物的混合物。實(shí)驗(yàn)144表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55的雜化納 米顆粒。實(shí)驗(yàn)145表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚 乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在 的。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0022] 圖9提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含克唑替尼的穩(wěn)定的、無定形雜 化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)克唑替尼的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例10。對(duì)于實(shí)驗(yàn) 150、152、153和156的這些組合物的詳情分別描述于實(shí)例10、表30中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)150 表示粗制的結(jié)晶克唑替尼。實(shí)驗(yàn)152表示粗制的結(jié)晶克唑替尼、PVP 30K和增溶劑克列莫 佛RH40(Cremophor RH40)的混合物。實(shí)驗(yàn)153表示克唑替尼和PVP 30K的雜化納米顆粒。 實(shí)驗(yàn)156表示克唑替尼和PVP 30K的雜化納米顆粒，其中該增溶劑克列莫佛RH40是以與這 些雜化納米顆粒分開的方式存在的。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn) 行的。
[0023] 圖10提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含阿西替尼的穩(wěn)定的、無定形 雜化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)阿西替尼的另外實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例11。對(duì)于實(shí)驗(yàn) 157、158、160和162的這些組合物的詳情分別描述于實(shí)例11、表32中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)157 表示粗制的結(jié)晶阿西替尼。實(shí)驗(yàn)158表示粗制的結(jié)晶阿西替尼、科利當(dāng)VA64和增溶劑聚乙 烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的混合物。實(shí)驗(yàn)160表示阿西替尼和科利當(dāng) VA64的雜化納米顆粒。實(shí)驗(yàn)162表示阿西替尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒，其中該增溶 劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式 存在的。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0024] 圖11提供了顯示通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含威羅菲尼的穩(wěn)定的、無定形 雜化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。有關(guān)威羅菲尼的另外實(shí)驗(yàn)參見實(shí)例12。對(duì)于實(shí)驗(yàn) 164、166、168和170的這些組合物的詳情分別描述于實(shí)例12、表34中。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)164 表示粗制的結(jié)晶威羅菲尼。實(shí)驗(yàn)166表示粗制的結(jié)晶威羅菲尼、CAP和增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的混合物。實(shí)驗(yàn)168表示威羅菲尼和CAP的雜化納米 顆粒。實(shí)驗(yàn)170表示威羅菲尼和CAP的雜化納米顆粒，其中該增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚 乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物是以與這些雜化納米顆粒分開的方式存在的。以曲線展示的 這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF中進(jìn)行的。
[0025] 圖12提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含尼羅替 尼堿的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)500和501的詳情參見實(shí) 例13和13. 1、以及表36。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)500表示粗制的鹽酸尼羅替尼。實(shí)驗(yàn)501表示尼 羅替尼堿和HPMCP HP55的雜化納米顆粒。以曲線展示的這些實(shí)驗(yàn)是在pH 6. 5下在FaSSIF 中進(jìn)行的。
[0026] 圖13提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含鹽酸埃 羅替尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)510和511的詳情參 見實(shí)例13和13. 2、以及表37。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)510表示粗制的鹽酸埃羅替尼。實(shí)驗(yàn)511表 示鹽酸埃羅替尼和HPMC AS的雜化納米顆粒。
[0027] 圖14提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含鹽酸帕 唑帕尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)520和521的詳情參 見實(shí)例13和13. 3、以及表38。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)520表示粗制的鹽酸帕唑帕尼。實(shí)驗(yàn)521表 示鹽酸帕唑帕尼和PVP90K的雜化納米顆粒。
[0028] 圖15提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含拉帕替 尼堿的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)530和531的詳情參見實(shí) 例13和13. 4、以及表39。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)530表示粗制的二甲苯磺酸拉帕替尼。實(shí)驗(yàn)531 表示拉帕替尼堿和HPC If的雜化納米顆粒。
[0029] 圖16提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含吉非替 尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)540和541的詳情參見實(shí) 例13和13. 5、以及表40。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)540表示粗制的吉非替尼。實(shí)驗(yàn)541表示吉非替 尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒。
[0030] 圖17提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含達(dá)沙替 尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)550和551的詳情參見實(shí) 例13和13. 6、以及表41。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)550表示粗制的達(dá)沙替尼。實(shí)驗(yàn)551表示達(dá)沙替 尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒。
[0031] 圖18提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含甲苯磺 酸索拉非尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)560和561的詳 情參見實(shí)例13和13. 7、以及表42。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)560表示粗制的甲苯磺酸索拉非尼。實(shí) 驗(yàn)561表示甲苯磺酸索拉非尼和HPMCP HP55的雜化納米顆粒。
[0032] 圖19提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含克唑替 尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)570和571的詳情參見實(shí) 例13和13. 8、以及表43。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)570表示粗制的克唑替尼。實(shí)驗(yàn)571表示克唑替 尼和PVP 30K的雜化納米顆粒。
[0033] 圖20提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含阿西替 尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)580、581和582的詳情參 見實(shí)例13和13. 9、以及表44。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)580表示粗制的阿西替尼。實(shí)驗(yàn)581表示阿 西替尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒，并且實(shí)驗(yàn)582表示阿西替尼和HPMC AS的雜化納米 顆粒。
[0034] 圖21提供了顯示在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的包含威羅菲 尼的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度的曲線圖。對(duì)于實(shí)驗(yàn)590、591和592的詳情參 見實(shí)例13和13. 10、以及表45。簡(jiǎn)要地說，實(shí)驗(yàn)590表示粗制的威羅菲尼。實(shí)驗(yàn)591表示 威羅菲尼和科利當(dāng)VA64的雜化納米顆粒，并且實(shí)驗(yàn)592表示威羅菲尼和CAP的雜化納米顆 粒。
[0035] 圖22提供了顯示在向比格犬（beagle dog) 口服給予組合物之后的血漿水平的體 內(nèi)測(cè)量的曲線圖，這些組合物以包含穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的制劑為代表，這些雜化 納米顆粒具有尼羅替尼堿和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對(duì)應(yīng)地 指示為PVAP和HP55,以及其中添加了增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共 聚物的情況（I/P+S)，對(duì)應(yīng)地指示的HP55s和PVAPs。這些實(shí)驗(yàn)在比格犬中進(jìn)行，這些比格 犬被預(yù)處理以具有中性胃內(nèi)容物。進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)146和147 (實(shí)例9)中描述這些雜化納米 顆粒，并且在實(shí)例14中陳述這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的詳情。這些實(shí)驗(yàn)使用了包含作為參考的鹽酸尼 羅替尼（"泰息安（Tasigna)"）的市售制劑。
[0036] 圖23提供了顯示在向比格犬口服給予組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測(cè)量的曲線 圖，這些組合物以包含通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的制劑 為代表，這些雜化納米顆粒具有尼羅替尼堿和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55(I/P)，對(duì)應(yīng)地指示為PVAP和HP55,以及其中添加了增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙 烯酯-聚乙二醇共聚物的情況（I/P+S)，對(duì)應(yīng)地指示的PVAPs和HP55s。這些實(shí)驗(yàn)在比格犬 中進(jìn)行，這些比格犬被預(yù)處理以具有酸性胃內(nèi)容物。進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)146和147(實(shí)例9)中 描述這些雜化納米顆粒，并且在實(shí)例14中陳述這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的詳情。這些實(shí)驗(yàn)使用了包含 作為參考的鹽酸尼羅替尼（"泰息安"）的市售制劑。
[0037] 圖24提供了顯示在向比格犬口服給予組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測(cè)量的曲線 圖，這些組合物以包含通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的制劑 為代表，這些雜化納米顆粒具有尼羅替尼堿和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對(duì)應(yīng)地指示為PVAP和HP55,以及其中在雜化納米顆粒形成之后添加了增溶劑 聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的情況（I/P+S)，對(duì)應(yīng)地指示的PVAPs和 HP55s。這些實(shí)驗(yàn)在比格犬中進(jìn)行，這些比格犬被預(yù)處理以具有酸性或中性胃內(nèi)容物。進(jìn)一 步在實(shí)驗(yàn)146和147 (實(shí)例9)中描述這些雜化納米顆粒，并且在實(shí)例14中陳述這些體內(nèi)實(shí) 驗(yàn)的詳情。
[0038] 圖25提供了顯示在向比格犬口服給予組合物之后的血漿水平的體內(nèi)測(cè)量的曲線 圖，這些組合物以包含通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的制劑 為代表，這些雜化納米顆粒具有尼羅替尼堿和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分PVAP和HPMCP HP55 (I/P)，對(duì)應(yīng)地指示為PVAP和HP55。這些實(shí)驗(yàn)在比格犬中進(jìn)行，這些比格犬被預(yù)處理以 具有酸性或中性胃內(nèi)容物。進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)146和147(實(shí)例9)中描述這些雜化納米顆粒， 并且在實(shí)例14中陳述這些體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的詳情。
[0039] 圖26提供了顯示在室溫下儲(chǔ)存11個(gè)月之前和之后的通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn) 的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的表觀溶解度的曲線圖。這些實(shí)驗(yàn)提供了包含尼羅替尼堿、 HPMCP HP55并且添加有增溶劑聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物的穩(wěn)定 的、無定形雜化納米顆粒（I/P+S)，如實(shí)驗(yàn)171和實(shí)驗(yàn)172,在實(shí)例15中陳述另外的詳情。
[0040] 圖27提供了在初始（頂部）以及在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存12個(gè)月之后（底部）的載藥 量為40%的Ι/P尼羅替尼堿/HPMCP HP55的穩(wěn)定的雜化納米顆粒的疊加的X射線粉末衍射 (XRPD)圖。將這些XRH)圖進(jìn)行了補(bǔ)償，以便改進(jìn)視覺比較。另外的詳情陳述在實(shí)例15。
[0041] 發(fā)明詳細(xì)說明
[0042] 在此引證的所有專利、專利申請(qǐng)以及公開物通過引用以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合在此。
[0043] 如在此所使用的，短語"雜化納米顆粒"是指一組顆粒，典型地在從1到lOOOnm的 平均尺寸范圍，由至少兩種組分構(gòu)成，其中之一是PKI，并且另一種是聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形 成組分。這些顆?？梢允墙Y(jié)晶的或無定形的，或者它們的混合物。典型地，在本披露的意 義上，這些顆粒是"無定形的"，或"基本上無定形的"。這意味著幾乎全部（如果不是全部 的話）含量的顆粒包含無定形蛋白激酶抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分。非晶性的 水平或程度是至少60 %，例如70 %，例如80 %或85 %，優(yōu)選至少90 %并且更優(yōu)選>95 %， 其中100%表示在這些顆粒中的所有物質(zhì)都是無定形的?？梢酝ㄟ^如描述于沙萊基-格 哈特（Saleki-Gerhardt)A 等人的《國(guó)際制藥雜志》（Int J Pharm.) 1994;101:237-247 中 的X射線粉末衍射法或者通過如描述于達(dá)希（Dash) AK等人的《制藥科學(xué)雜志》（J Pharm Sci.) 2002年4月；91 (4) :983-90中的水蒸汽吸附，將結(jié)晶的PKI定量或判斷結(jié)晶PKI的不 存在。
[0044] 術(shù)語"固體分散顆粒"是指如以上所定義的"雜化納米顆粒"，然而固體分散顆粒典 型地是在大小上較大的或大得多的（典型地m-mm，如描述于吳（Wu)K.等人的《制藥科學(xué)雜 志》（J Pharm Sci. )2009年7月；98 (7) :2422-3)中。雜化納米顆粒的更小尺寸針對(duì)結(jié)晶 進(jìn)一步促進(jìn)PKI穩(wěn)定。典型地，雜化納米顆粒在從1到lOOOnm的平均尺寸范圍內(nèi)，例如小 于500nm，優(yōu)選地小于250nm。
[0045] 短語"穩(wěn)定的"是指通過本發(fā)明的這些方法產(chǎn)生的顆粒的穩(wěn)定性水平，并且可以被 測(cè)量為這些雜化納米顆粒在環(huán)境溫度下（例如20°C _25°C )儲(chǔ)存6-12個(gè)月保持它們的物 理狀態(tài)的能力?？梢酝ㄟ^這些顆粒在這樣的儲(chǔ)存之后經(jīng)過例如80分鐘的溶出度的AUC測(cè) 量結(jié)果來量度穩(wěn)定性水平。
[0046] 關(guān)于短語"蛋白激酶抑制"或"PKI"是表示特異性阻斷一種或多種蛋白激酶的作用 的一類酶抑制劑。PKI包括但不限于蛋白激酶抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑，例如阿西替尼、 阿法替尼、博舒替尼、克唑替尼、西地尼布、達(dá)沙替尼、埃羅替尼、福他替尼、吉非替尼、伊馬 替尼、拉帕替尼、蘭伐替尼、來他替尼、莫特塞尼、木利替尼、尼羅替尼、帕唑帕尼、哌加他尼、 魯索替尼、索拉非尼、司馬沙尼、舒尼替尼、坦度替尼、替吡法尼、凡德他尼和威羅菲尼；或它 們的鹽或水合物或溶劑化物，或者它們的組合。
[0047] 關(guān)于術(shù)語"聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分"是表示與PKI -起存在于這些雜化納米 顆粒中的組分。典型地，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分展現(xiàn)出一種聚合物結(jié)構(gòu)，例如但不 限于甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如HPC ef、HPC If和HPC jf)、羥丙基甲 基纖維素（例如美多秀（Methocel)E3和E15和輕丙甲纖維素（費(fèi)穆考特（Pharmacoat))、 乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如 HPMCP-HP55)、聚乙烯吡咯烷酮（例如PVP 30K和PVP 90K)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯 (PVAP)、共聚維酮（例如科利當(dāng)（Kollidon)VA 64)、交聯(lián)聚維酮（例如科利當(dāng)CL)、甲基丙 烯酸和丙烯酸乙酯共聚物（例如科里考特（K〇llic 〇at)ME)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯 共聚物（例如尤特奇（Eudragit)LlOO)、聚乙二醇（PEG)、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL 丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物（例如尤特奇RL100、 RL P0或RS P0)、卡波姆均聚物A型（例如卡波普971P)、卡波姆均聚物B型（例如卡波普 974P)以及泊洛沙姆（例如普朗尼克、科利佛（Kolliphor))。
[0048] 術(shù)語"聚合物"或"聚合物的"在此用來表示由單體連接在一起形成較大的分子而 產(chǎn)生的化合物。聚合物通常由連接在一起的20個(gè)或更多個(gè)單體組成，然而連接在一起的20 個(gè)以下的單體在此也稱為聚合物。
[0049] 術(shù)語"增溶劑"是在此用來表示增加一種物質(zhì)的溶解度的化合物，例如但不限于聚 乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物（Soluplus)、d_ α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇 琥珀酸酯（TPGS)、PEG-40氫化蓖麻油（克列莫佛RH40)、PEG-35蓖麻油（克列莫佛EL)、 PEG-40硬脂酸酯（MYRJ540)、硬脂（例如單硬脂酸甘油酯（杰魯塞爾）33/01)、聚氧甘油酯 (例如單硬脂酸甘油酯（杰魯塞爾）44/14)、硬脂酰聚氧甘油酯（例如單硬脂酸甘油酯（杰 魯塞爾）50/13)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯（例如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯）以及泊洛沙姆 (例如普朗尼克、科利佛（Kolliphor))。
[0050] 如在此所使用的，短語"初級(jí)顆粒"是指在沉淀過程中形成的最小的微粒實(shí)體。通 過SEM顯微鏡檢查分析了顆粒的范圍。取決于過程參數(shù)，這些初級(jí)顆粒可以一起構(gòu)建或多 或少致密且多孔的網(wǎng)絡(luò)，從而形成更大的團(tuán)聚顆?；驑蚪宇w粒。影響團(tuán)聚的參數(shù)為，例如溫 度，可以改變初級(jí)顆粒的柔軟性；溶劑/抗溶劑比率，影響PKI溶液的沉淀時(shí)間、濃度；以及 一種或多種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成物質(zhì)的性質(zhì)。初級(jí)顆粒的平均尺寸典型地在1到l〇〇〇nm 之間，優(yōu)選小于500nm，更優(yōu)選小于250nm。
[0051] 如在此所使用的，短語"超臨界的"和"超臨界流體"是指一種化學(xué)物質(zhì)被設(shè)置為 溫度高于或等于其臨界溫度（Tc)并且壓力高于或等于其臨界壓力或（Pc)。
[0052] 如在此所使用的，短語"亞臨界的"和"亞臨界流體"在此是指臨界溫度（Tc)或臨 界壓力（Pc)之一分別被設(shè)置為高于其臨界溫度（Tc)或臨界壓力（Pc)的溫度或壓力，并且 臨界溫度（Tc)或臨界壓力（Pc)的另一者分別被設(shè)置為低于其臨界溫度（Tc)或臨界壓力 (Pc)的溫度或壓力。
[0053] 關(guān)于短語"曲線下面積（AUC)"表示在濃度-時(shí)間曲線下的面積，其中X軸表示時(shí) 間，并且y軸表示溶解的藥物濃度。
[0054] 關(guān)于短語"表觀溶解度"表示物質(zhì)在表觀平衡下的濃度。進(jìn)一步參見實(shí)例部分。
[0055] 術(shù)語"過飽和"在此用來表示一種溶液含有相比于在正常情況下能夠被溶劑或介 質(zhì)溶解的更多的溶解物質(zhì)。
[0056] 如在此所使用的，術(shù)語"Soluplus"或"soluplus"是指聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
[0057] 如在此所使用的，術(shù)語"TPGS"是指d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯。
[0058] 如在此所使用的，術(shù)語"克列莫佛（Chremophor) RH40"是指PEG-40氫化蓖麻油。
[0059] 如在此所使用的，術(shù)語"PVAP"是指聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。
[0060] 如在此所使用的，術(shù)語"PVP 90K"是指聚乙烯吡咯烷酮K-90。
[0061] 如在此所使用的，術(shù)語"PVP 30K"是指聚乙烯吡咯烷酮K-30。
[0062] 如在此所使用的，術(shù)語"HPMC-AS"是指乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0063] 如在此所使用的，術(shù)語"HPMCP HP55 "是指羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
[0064] 如在此所使用的，術(shù)語"HPC"是指羥丙基纖維素，例如HPC EF和HPC LF。
[0065] 如在此所使用的，術(shù)語"科利當(dāng)VA64"是指共聚維酮。
[0066] 如在此所使用的，術(shù)語"CAP"是指鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
[0067] 用于檢測(cè)通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆粒的溶出介質(zhì)包括被稱為 FaSSIF的空腹?fàn)顟B(tài)模擬腸液、被稱為FeSSIF的進(jìn)食狀態(tài)模擬腸液、以及被稱為SGF的模 擬胃液。FaSSIF介質(zhì)被特定為代表空腹?fàn)顟B(tài)并且具有大約6. 5的pH以及特殊滲透特性。 FeSSIF介質(zhì)被特定為代表進(jìn)食狀態(tài)并且具有大約5的pH以及特定滲透特性。SGF介質(zhì) 被特定為代表胃液并且具有大約1. 4的pH以及特定滲透特性。FaSSIF、FeSSIF和SGF介 質(zhì)通常在針對(duì)水難溶性藥物溶出的體外模型中使用。介質(zhì)的選擇將取決于希望這些顆粒 在腸道的何處以及在什么條件（空腹或進(jìn)食）下溶解和吸收。關(guān)于這些流體的進(jìn)一步詳 情描述于例如埃爾韋（Herv6)J.等人，《藥物開發(fā)技術(shù)》（Pharm Dev Technol.)2011年6 月；16(3):278-86和簡(jiǎn)塔替德（如拉四^(1".和德雷斯曼（0^88111 &11)，《溶出技術(shù)雜志》 (J. Dissolut. Technol.) 20098, 21-25 中。
[0068] 關(guān)于短語"無定形形式"表示非結(jié)晶固體形式。溶解的容易性可以至少部分地歸因 于這些組分從結(jié)晶或無定形固相中溶解所需要的能量。與同樣化合物的結(jié)晶顆粒相比較， 無定形顆粒需要較少的溶解能量。
[0069] 本發(fā)明的方法包括生產(chǎn)了包含一種PKI或兩種或更多種PKI的組合的雜化納米顆 粒。然而，這些顆?？梢园ㄒ环N或多種PKI與至少一種另外的活性成分例如一種或多種 藥物的組合?？梢杂行Ю貌煌琍KI。
[0070] 如在此所使用的術(shù)語PKI (蛋白激酶抑制劑）旨在也包括這樣的抑制蛋白激酶的 化合物的水合物、溶劑化物（醇化物）、藥學(xué)上可接受的酸式鹽、堿式鹽或共晶體。
[0071] 如在此所使用的，術(shù)語水不溶或水難溶（或疏水）化合物，是指其溶解度在25 °C下 在水中低于lg/l〇〇ml、尤其是在中性pH下在純水中低于0. lg/100ml的化合物。
[0072] 通過本發(fā)明的這些方法產(chǎn)生的雜化納米顆粒典型地處于顆粒的形式，正如在本說 明書別處所描述的。存在著用于形成較大顆粒的許多不同的方法，例如造、熔體擠出、噴霧 干燥、沉淀等等，所有這些方法典型地包括以在活性藥物成分（API)與聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分之間形成一種混合物開始。本發(fā)明的這些發(fā)明方法是用于產(chǎn)生雜化納米顆粒的連 續(xù)過程。在這個(gè)背景下的連續(xù)過程表示，顆粒形成連續(xù)地行進(jìn)，而同時(shí)在雜化納米顆粒形成 之后連續(xù)地從混合物中退出/收集/保留它們。在這些優(yōu)選的方法即沉淀法中，這表示將優(yōu) 選地處于流體流形式的作為PKI的溶液的一種流體與優(yōu)選地處于抗溶劑流體流形式的一 種抗溶劑流體混合。取決于它的溶解度特征，該聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分可以存在于這 兩種流體的一者或兩者中。這兩種流體的混合發(fā)生在混合作用下，例如在一個(gè)混合室中混 合。在該過程是連續(xù)的情形下，即，這兩種流體為流體流，該混合作用典型地與顆粒形成和 分離作用相關(guān)，其中該混合的流體流可以穿過同時(shí)保留這些雜化納米顆粒。在混合步驟之 前，可以將修飾顆粒特征而沒有結(jié)合在這些顆粒中的物質(zhì)添加到這兩種流體的一者或兩者 中。這些流體典型地是常規(guī)流體或超臨界流體，其中超臨界流體還包括亞臨界流體（即，其 壓力和溫度中只有一者高于其超臨界值的流體）。典型的組合為，a)對(duì)于API溶液和抗溶劑 兩者都是常規(guī)（即，非超臨界）液體，b) API的超臨界溶液與抗溶劑的常規(guī)液體組合，c) API 溶液的常規(guī)液體與抗溶劑的超臨界流體組合，以及d)對(duì)于這兩種流體兩者都是超臨界流 體。在某些變體中，可以省略抗溶劑。然后允許含有API和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的流 體流（優(yōu)選地是超臨界的）擴(kuò)展進(jìn)入顆粒形成功能中。優(yōu)選的是，這些流體的至少一種在以 上所述的沉淀法中處于超臨界狀態(tài)。這些種類的沉淀法論述于WO 2005061090 (Cens傳輸 股份有限公司（Censdelivery)AB)、WO 2009072950(X噴霧微粒AB公司）、W0 2009072953(X 噴霧微粒AB公司）、WO 2011159218 (X噴霧微粒AB公司）、以及在這些出版物中引證的參 考文獻(xiàn)中。
[0073] 術(shù)語"溶液"包括，該溶質(zhì)是一種真實(shí)溶質(zhì)或者是具有膠體維度的微小顆粒（典型 地l-1000nm)或者小于將要產(chǎn)生的顆粒。
[0074] 優(yōu)選的顆粒形成系統(tǒng)是由X噴霧微粒AB公司（瑞典）開發(fā)的"賴特尺寸系統(tǒng) (Right Size system)"。這項(xiàng)技術(shù)的詳細(xì)說明可以在前述段落中給出的W0出版物中找到。 該系統(tǒng)的重要特征在于，這兩種流體會(huì)在一個(gè)噴嘴內(nèi)以在45° -135° (優(yōu)選大約90° )區(qū) 間中的角度合并，并且被噴霧到顆粒形成/分離功能中。原則上該系統(tǒng)允許產(chǎn)生具有預(yù)定 尺寸和/或形態(tài)的顆粒。在此將使用PKI作為藥物以及C0 2作為超臨界流體抗溶劑的非限 制性實(shí)例來說明該賴特尺寸系統(tǒng)（Right Size system)和裝置。
[0075] 該系統(tǒng)由針對(duì)溶解在一種液體溶劑中的PKI (稱為API溶液）的一個(gè)泵送裝置、以 及針對(duì)抗溶劑例如C02(然而，在適合時(shí)也可以使用其他抗溶劑）的一個(gè)泵送裝置組成。每 個(gè)泵送裝置包括用來控制過程條件的例如流量計(jì)和壓力計(jì)之類的儀器。這兩個(gè)泵送裝置在 一個(gè)噴嘴處流體連接。
[0076] 液體API溶液流與C02流在流動(dòng)狀態(tài)下在該噴嘴之內(nèi)混合。該聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分存在于該API溶液中或或該C0 2流中。在控制條件下（典型地，壓力和溫度），將 這些流在該噴嘴的出口處噴霧到一個(gè)沉淀容器中。C02用作抗溶劑并且使該API與該聚合 物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分一起沉淀成為細(xì)粒。通過一個(gè)過濾裝置，顆粒被保留在該容器中。一 個(gè)反壓調(diào)節(jié)器典型地用來控制在該沉淀容器中內(nèi)部的壓力。
[0077] 為了制備某些藥物例如但不限于帕唑帕尼和埃羅替尼的雜化納米顆粒，可有利的 是具有一個(gè)額外的泵送裝置，用于將另外的溶劑（稱為改性劑）注射到〇) 2中。在此的一 個(gè)泵送裝置控制是針對(duì)該改性劑設(shè)置的，并且將該改性劑在進(jìn)入該噴嘴之前與C02在混合 器中混合。
[0078] 當(dāng)使用該系統(tǒng)時(shí)，典型地，系統(tǒng)操作員通過泵送C02、一種"PKI樣溶液"（一種在組 成上與PKI溶液類似但是不含PKI和賦形劑的溶液）和該改性劑（如果使用的話）通過該 系統(tǒng)，直到流率、壓力和溫度達(dá)到了一個(gè)所希望的穩(wěn)態(tài)時(shí)為止來平衡該系統(tǒng)，從而起動(dòng)該系 統(tǒng)。用于設(shè)置該系統(tǒng)的臨界參數(shù)是PKI溶液的組成、PKI溶液的流率、co 2流率、〇)2的壓力 和溫度、該改性劑的性質(zhì)和改性劑流率（如果使用這種改性劑的話）。
[0079] 接著，該"PKI樣溶液"針對(duì)該P(yáng)KI溶液進(jìn)行交換，然后產(chǎn)生顆粒且將其保留在混合 下游，例如該噴嘴的出口的下游。然后，典型地，通過泵送該"PKI樣溶液"通過該系統(tǒng)而清 洗該系統(tǒng)。使沖洗C0 2通過這些保留的顆粒而將這些顆粒干燥，以便抽出任何保留的溶劑。 然后使該沉淀容器減壓并且可以將這些顆粒收集。
[0080] 該溶液/溶劑與該抗溶劑典型地是彼此可溶混的。在顆粒形成功能中、和/或這 種功能的上游，例如在該混合功能中，壓力和溫度提供了與抗溶劑有關(guān)的超臨界或亞臨界 條件。
[0081] 該溶液中的PKI濃度典型地在它的飽和濃度之下，例如< 50%，例如< 60%，例如 < 75%，例如< 85%或例如< 95%的飽和濃度。適合的濃度典型地在< 20%，例如< 10% 或彡5%或彡3%的區(qū)間中，其中下限是彡005%或0.1% (全部以w/v-%表示）。術(shù)語"揮 發(fā)的"對(duì)于溶劑典型地表示在大氣壓下< 200°C，例如< 150°C或< 100°C的沸點(diǎn)。實(shí)例為 無機(jī)溶劑和有機(jī)溶劑，特別強(qiáng)調(diào)二甲亞砜和三氟乙醇及其混合物。術(shù)語溶劑包括彼此可溶 混的液體的混合物。這些溶液可以含有增強(qiáng)或減弱PKI的溶解度的物質(zhì)，例如酸性組分、堿 性組分、緩沖組分和/或其他有機(jī)溶劑。
[0082] 可以被用作一種抗溶劑的說明性流體為
[0083] a)在室溫和大氣壓下的氣體，或者
[0084] b)在室溫和大氣壓下的液體。
[0085] 典型地，抗溶劑是針對(duì)它的易于分散成小液滴的能力以及用作針對(duì)存在于溶液中 的PKI的霧化劑和抗溶劑的能力而選擇的。
[0086] 根據(jù)組（a)的化合物/元素可以選自二氧化碳（Pc = 74巴并且Tc = 31°C )(優(yōu) 選的）、氧化亞氮（Pc = 72巴并且Tc = 36°C )、六氟化硫（Pc = 37巴并且Tc = 45°C )、乙 烷（Pc = 48巴并且Tc = 32°C )、乙烯（Pc = 51巴并且Tc = 10°C )、氙（Pc = 58巴并且 Tc = 16°C )、三氟甲烷（Pc = 47巴并且Tc = 26°C )、氯三氟甲烷（Pc = 39巴并且Tc = 29°C )以及氮（Pc = 34巴并且Tc = -147°C )以及含有這些化合物/元素的混合物。Pc 代表臨界壓力，并且Tc代表臨界溫度。根據(jù)組（b)的化合物典型地在與如上文論述的溶劑 相同的一般類型的常規(guī)液體中進(jìn)行選擇，但是區(qū)別在于存在于溶液中的PKI必須是在該抗 溶劑中是難溶的。組（b)的具體液體包括甲醇、乙醇、丙酮、水以及含有這些流體中的一種 或多種的混合物。
[0087] 以上組（a)的抗溶劑典型地在顆粒形成功能中和/或這種功能的上游例如在混合 功能中和這后者功能的上游提供i)超臨界條件（超臨界流體）或ii)亞臨界條件（亞臨 界流體）的壓力和溫度下使用。
[0088] 變量（i)表示典型地在所使用的抗溶劑的臨界壓力Pc和臨界溫度Tc之上的壓力 和溫度。對(duì)于該壓力，這典型地表示在（1. 0-7. 0) XPc區(qū)間中或在高出Pc彡10巴、合適地 彡20巴、優(yōu)選地彡30巴的區(qū)間中的壓力，說明性的上限是比Pc高100巴、200巴以及300 巴。對(duì)于該溫度，這典型地表示在（1.0-4. 0) XTc之內(nèi)或在高出Tc彡5°C、合適地彡10°C、 優(yōu)選彡15°C的區(qū)間中的溫度，說明性的上限是比Tc高10°C、40°C和50°C。
[0089] 變量（ii)表示溫度和壓力至少之一（優(yōu)選僅僅溫度）低于臨界值。（分別為Tc 和Pc)。因而，該溫度可以在（0.1-1) XTc的區(qū)間中，例如（0.5-1) XTc，或者更低。此外， 該溫度可以是低的，例如-10°C或-30°c。這些溫度可以與前述段落中定義的壓力或者與低 于所使用的抗溶劑的Pc的壓力相組合。對(duì)于二氧化碳，這表示在顆粒形成功能中的溫度 <+31°C，例如大約+25°C或更低，與高于或低于74巴的壓力相組合。
[0090] 以上組（b)的抗溶劑典型地在亞臨界狀態(tài)下使用，S卩，用作一種亞臨界流體。
[0091] 本發(fā)明的方法利用在顆粒形成室中的亞臨界條件。這包括在混合功能以及在該抗 溶劑流體中的壓力總是高于在顆粒形成功能中的壓力。
[0092] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，這些 雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分，該方 法包括：
[0093] a)提供一個(gè)第一的優(yōu)選地加壓的溶解在溶劑中的所述蛋白激酶抑制劑的流；
[0094] b)提供一個(gè)第二的優(yōu)選地加壓的抗溶劑流；其中所述至少一種聚合物穩(wěn)定與基 質(zhì)形成組分存在于所述第一流或第二流中；并且
[0095] c)將所述第一流和第二流混合，并且將該混合流在一個(gè)噴嘴的出口處進(jìn)行噴霧， 由此形成所述雜化納米顆粒；然后收集所述雜化納米顆粒。
[0096] 在這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施例中，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分存在于所述溶劑 中。
[0097] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分存在于所述抗溶 劑中。
[0098] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，至少一種所述流體流是超臨界流體流，優(yōu)選超臨 界或亞臨界co2流體流。
[0099] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述抗溶劑流是超臨界或亞臨界C02流體流。
[0100] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑流是超臨界或亞臨界co2流體流。
[0101] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分存在于 所述超臨界或亞臨界co 2流體流中。
[0102] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑流是亞臨界C02流體流。優(yōu)選地在大約 25°C或更低、以從大約100到大約150巴的壓力提供所述超臨界或亞臨界C0 2流體流。然 而，所述溶劑流可以包含例如氮?dú)狻⒓淄?、乙烷、丙烷、乙烯、甲醇、乙醇、丙酮、水或這些化合 物的混合物，例如C0 2與氮?dú)獾囊环N混合物。而且，一種另外的溶劑，例如有機(jī)溶劑（例如 甲醇、丙酮）或水性溶液（例如水）可以作為改性劑添加到超臨界/亞臨界溶劑中。
[0103] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述抗溶劑流是超臨界或亞臨界C02流體流。優(yōu)選 地在大約25°C或更低、以從大約100到大約150巴的壓力提供所述超臨界或亞臨界C0 2流 體流。然而，所述抗溶劑流可以包含例如氮?dú)?、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、甲醇、乙醇、丙酮、?或這些化合物的混合物，例如C0 2與氮?dú)獾囊环N混合物。而且，一種溶劑，例如有機(jī)溶劑（例 如甲醇、丙酮）或水性溶液（例如水）可以作為改性劑添加到超臨界或亞臨界抗溶劑中。
[0104] 在本發(fā)明的這些方法中的當(dāng)前聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分包括但不限于，甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如HPC ef、HPC If和HPC jf)、羥丙基甲基纖維 素（例如美多秀（Meth〇Cel)E3和E15和羥丙甲纖維素）、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMC AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如HPMCP HP55)、聚乙烯吡咯烷酮（例如 PVP30K和PVP 90K)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、共聚維酮（例如科利當(dāng)（Kollidon) VA 64)、交聯(lián)聚維酮（例如科利當(dāng)CL)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物（例如科里考特 (Kollicoat)ME)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如尤特奇（Eudragit)LlOO)、 聚乙二醇（PEG)、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP)、 卡波姆均聚物A型（卡波普971P)、卡波姆均聚物B型（卡波普974P)、甲基丙烯酸氨烷 基酯共聚物（例如尤特奇RL100、RL P0或RS P0)以及泊洛沙姆（例如普朗尼克、科利佛 (Kolliphor)) 〇
[0105] 因而，在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選自甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、共聚維 酮（copolyvidone)、交聯(lián)聚維酮（crospovidon)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙 烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物以及 泊洛沙姆。優(yōu)選地，所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、 羥丙基纖維素、共聚維酮（copolyvidon)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰 苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮。
[0106] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，將一種增溶劑添加到在步驟c中獲得的雜化納米 顆粒中。在這個(gè)背景下，該增溶劑將以與這些顆粒分開的方式存在。所述增溶劑可以選自 聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯 和氫化蓖麻油，例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。此外，所述增溶劑可以是一 種泊洛沙姆。
[0107] 本發(fā)明的這些方法提供了包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定 與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，這些雜化納米顆粒顯示出增加的溶出度。
[0108] 因而，在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的 方法，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成 組分，其中，相比于處于粗制的結(jié)晶形式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度，所述雜化納米顆 粒顯示出所述蛋白激酶抑制劑的增加的溶出度。
[0109] 典型地，所述溶出度是例如根據(jù)美國(guó)藥典（USP4)通過一個(gè)流通池系統(tǒng)（low through cell system)在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的。在漏槽狀態(tài)下的雜化納米顆粒的溶解測(cè)量可 以在這樣一種方法中進(jìn)行測(cè)量，該方法有一下組成：將所希望的量的粉末添加到一個(gè)流通 池系統(tǒng)（莎特士公司（S0TAX)，阿什維爾（Allschwill)，瑞士）中，將該池安裝到它的裝置 上，然后泵送適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)（典型地FaSSIF、FeSSIF、SGF)通過該粉末。該裝置的溫度典型 地被設(shè)置在37°C。添加到該池中的粉末的量取決于該粉末的載藥量：確切的粉末量可以根 據(jù)從粉末的載藥量分析獲得的結(jié)果進(jìn)行計(jì)算?？梢詫⒃揚(yáng)KI添加到流通池中，并且以5與 25ml介質(zhì)/min之間的流率泵送通過該粉末。在預(yù)定時(shí)間收集通過該池的介質(zhì)的一毫升樣 品，并且隨后通過HPLC (例如C18柱伊柯麗斯（Eclipse)，4. 6mmX 15cm，lml/min，在254nm 到400nm檢測(cè)）進(jìn)行分析。典型地在從該介質(zhì)從流通池中流出的時(shí)刻開始0、0. 5、1、1. 5、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35和40分鐘之后獲取樣品?？梢葬槍?duì)時(shí)間（分鐘）來計(jì) 算和描繪添加到流通池中的活性物質(zhì)的累積溶解量％?？梢怨烙?jì)曲線的初始斜率（"初始 溶出度"，代表〇-1〇分鐘）并且將其視為該物質(zhì)在37°C在漏槽狀態(tài)下在給出的溶解介質(zhì)中 的溶出度。
[0110] 優(yōu)選地，溶出度是在溶解的初始〇到1 〇分鐘測(cè)量的。
[0111] 增加的溶出度優(yōu)選地被測(cè)量為所述雜化納米顆粒與處于粗制的結(jié)晶形式的所述 蛋白激酶抑制劑在一種溶液中的溶出度比值。優(yōu)選地所述比值是從大約1.5:1到大約 500:1，例如從大約10:1到大約30:1。
[0112] 優(yōu)選地，溶出度是在一種具有腸道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中或者在一種 具有胃pH的溶液例如SGF中測(cè)量的。
[0113] 典型地，所述溶出度是通過一個(gè)流通池系統(tǒng)，例如在漏槽狀態(tài)下測(cè)量的。在漏槽狀 態(tài)下的雜化納米顆粒的溶解測(cè)量可以在這樣一種方法中進(jìn)行測(cè)量，該方法有一下組成：將 所希望的量的粉末添加到一個(gè)流通池系統(tǒng)（莎特士公司（S0TAX)，阿什維爾（Allschwill)， 瑞士）中，將該池安裝到它的裝置上，然后泵送適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)（典型地FaSSIF、FeSSIF、SGF) 通過該粉末。該裝置的溫度典型地被設(shè)置在37°C。添加到該池中的粉末的量取決于該粉 末的載藥量：確切的粉末量可以根據(jù)從粉末的載藥量分析獲得的結(jié)果進(jìn)行計(jì)算?？梢詫⒃?PKI添加到流通池中，并且以5與25ml介質(zhì)/min之間的流率泵送通過該粉末。在預(yù)定時(shí)間 收集通過該池的介質(zhì)的一毫升樣品，并且隨后通過HPLC(例如C18柱伊柯麗斯（Eclipse)， 4. 6mmX 15cm，lml/min，在254nm到400nm檢測(cè)）進(jìn)行分析。典型地在從該介質(zhì)從流通池中 流出的時(shí)刻開始 〇、〇· 5、1、1· 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35 和 40 分鐘之后獲取 樣品?？梢葬槍?duì)時(shí)間（分鐘）來計(jì)算和描繪添加到流通池中的活性物質(zhì)的累積溶解量％。 可以估計(jì)曲線的初始斜率（"初始溶出度"，代表0-10分鐘）并且將其視為該物質(zhì)在37°C 在漏槽狀態(tài)下在給出的溶解介質(zhì)中的溶出度。
[0114] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法， 這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分， 該方法生產(chǎn)提供抑制劑在溶液中的溶解度增加的顆粒，所述增加被測(cè)量為與處于粗制的結(jié) 晶形式的抑制劑的曲線下面積（AUC)相比的在所述溶液中從大約40分鐘到大約90分鐘的 過程中的AUC。優(yōu)選地，所述增加是從大約2:1到大約10000:1，其中1表示處于粗制的、結(jié) 晶形式的抑制劑的AUC。優(yōu)選地，所述增加是在一種具有胃pH的溶液例如SGF中測(cè)量的， 或者在一種具有腸道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中測(cè)量的。這些方法可以生產(chǎn)提供 抑制劑在一種溶液中的溶解度增加達(dá)到過飽和的顆粒，所述增加被測(cè)量為相比于處于粗制 的、結(jié)晶形式的抑制劑的曲線下面積（AUC)相比的在所述溶液中在大約40分鐘到大約90 分鐘的過程中的AUC。
[0115] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種生產(chǎn)包含至少一種蛋白激酶抑制劑和 至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，其特征在于 提供了一種無定形粉末X射線衍射圖。
[0116] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種生產(chǎn)包含至少一種蛋白激酶抑制劑和 至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，其中所述穩(wěn) 定的、無定形雜化納米顆粒的溶出度在室溫下儲(chǔ)存6個(gè)月或更久之后保持穩(wěn)定達(dá)到至少大 約 90%。
[0117] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白激酶抑制劑是一種選自下組的酪氨酸激 酶抑制劑，該組由以下各項(xiàng)組成：拉帕替尼、帕唑帕尼、尼羅替尼、埃羅替尼、達(dá)沙替尼、吉非 替尼、索拉非尼、克唑替尼、威羅菲尼和阿西替尼；或它們的鹽或水合物或溶劑化物，或它們 的組合。在一些實(shí)施例中，使用其他PKI可以是有利的。PKI的實(shí)例包括但不限于阿法替 尼、博舒替尼、西地尼布、福他替尼、伊馬替尼、蘭伐替尼、來他替尼、莫特塞尼、木利替尼、哌 加他尼、魯索替尼、司馬沙尼、舒尼替尼、坦度替尼、替吡法尼和凡德他尼；或它們的鹽或水 合物或溶劑化物，或它們的組合。
[0118] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述雜化納米顆粒具有小于大約lOOOnm的平均 粒徑大小，例如小于大約500nm，更優(yōu)選地小于250nm。
[0119] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑是一種選自DMS0和三氟乙醇的有機(jī)溶 劑或者這些溶劑的一種混合物，或者這些溶劑與其他有機(jī)溶劑的混合物，例如DMS0/丙酮、 DMS0/四氫呋喃或三氟乙醇/乙酸乙酯。
[0120] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，所述顆粒進(jìn)一步包含一種在這些顆粒之內(nèi)的增溶 齊U。所述增溶劑可以是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d- α -生育酚 聚乙二醇1000琥珀酸酯或氫化蓖麻油，例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。
[0121] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括將保留在步驟（c)中的這些顆 粒配制為一種藥物組合物，該藥物組合物含有這些顆粒以及任選地其他藥學(xué)上可接受的賦 形劑。
[0122] 在本發(fā)明的另一方面，提供了通過以上所述的這些方法可獲得的包含至少一種蛋 白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒。
[0123] 通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的這些雜化納米顆粒也可以溶解，并且該蛋白激酶抑 制劑可以不依賴于周圍環(huán)境中的pH并且典型地以大致相等的量而全身吸收，尤其是在胃 pH時(shí)，例如從大約pH 1. 2到大約pH 2. 1 (優(yōu)選大約1. 7)以及在腸道pH時(shí)，例如從大約pH 4. 5到大約pH 8,優(yōu)選地在大約6的pH。關(guān)于全身吸收，表示該蛋白激酶抑制劑從雜化納米 顆粒中釋放并通過全身血流吸收。因此，在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種方法， 其中所述蛋白激酶抑制劑不依賴于pH而全身吸收。典型地，所述蛋白激酶抑制劑以大致相 等的量在胃pH并且在腸道pH兩者下全身吸收。優(yōu)選地，所述酸性pH是大約pH 1.4,并且 優(yōu)選地所述中性pH是大約pH 6. 5。
[0124] 關(guān)于大致相等的量，其表示該蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度在暴露之后是大致 相似的。這可以通過比值來闡明，其中蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度是在胃pH條件（A) 下給藥之后測(cè)量的，并且將其與蛋白激酶抑制劑在腸道pH條件（N)下給藥之后測(cè)量的在血 流中的濃度進(jìn)行比較。典型地，比值A(chǔ): N是從大約0. 75:1到大約1. 5:1，并且優(yōu)選地從大約 1:1到大約1. 25:1?？梢赃M(jìn)行蛋白激酶抑制劑在血流中的濃度測(cè)量，為在0-24小時(shí)過程中 的曲線下面積（AUC)、最大濃度（C4±)或?yàn)樯锢枚取?br> [0125] 因而，在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒的方法，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì) 形成組分，其中在胃pH條件下的全身吸收的蛋白激酶抑制劑的濃度相比于在腸道pH條件 下全身吸收的蛋白激酶抑制劑的濃度的比值為從大約〇. 75:1到大約1. 5:1，優(yōu)選地從大約 1:1到大約1. 25:1。典型地，所述胃pH條件表示大約1. 4的pH并且所述腸道pH條件表 示大約6的pH。典型地，該濃度被測(cè)量為在該組合物暴露0-24小時(shí)過程中的曲線下面積 (AUC)或?yàn)樽畲鬂舛龋– i±)。
[0126] 可以不同的方式測(cè)量全身吸收的蛋白激酶抑制劑量。在本披露的實(shí)例14中提供 了一種用于測(cè)量在不同pH下（S卩，在酸性條件和中性條件下兩者）全身吸收的蛋白激酶抑 制劑的方法。
[0127] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的 方法，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成 組分，該組合物產(chǎn)生了抑制劑在溶液中高達(dá)過飽和的溶解度增加，所述增加被測(cè)量為與處 于結(jié)晶形式的抑制劑的曲線下面積（AUC)相比的在所述溶液中在大約90分鐘過程中的 AUC。所述增加可以從大約2:1到大約1000:1，其中1表示處于結(jié)晶形式的抑制劑的AUC。
[0128] 為了了解通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的這些雜化納米顆粒在胃、小腸、大腸和結(jié) 腸的不同環(huán)境中將怎樣體內(nèi)溶解，重要的是選擇一種適當(dāng)?shù)挠糜隗w外溶出度測(cè)試的溶液。 關(guān)鍵的是體外測(cè)試條件必須盡可能接近地模擬體內(nèi)環(huán)境，例如pH和滲透性。典型地，對(duì)于 腸道吸收，pH在6和7之間。因此，可以使該溶液保持從大約pH 6到大約pH 7的pH，例如 大約pH 6. 5。
[0129] 因此，在本發(fā)明的實(shí)施例中，用于測(cè)試的該溶液具有從大約pH 4. 5到大約pH 8的 pH，例如大約pH 6. 5或例如大約pH 5。這些溶液可以代表空腹模擬狀態(tài)腸液（FaSSIF)或 進(jìn)食模擬狀態(tài)腸液（FeSSIF)。
[0130] 典型地，對(duì)于胃吸收，pH在1和2之間。因此，可以使該溶液保持從大約pH 1到 大約pH 2的pH，例如大約pH 1.4。因此，在本發(fā)明的實(shí)施例中，用于測(cè)試的溶液可以代表 模擬胃液（SGF)。
[0131] 溶液的選擇將取決于希望該組合物在腸道的何處以及在什么條件（空腹或進(jìn)食） 下溶解和吸收。這些溶液的配方和制備可以從制造商獲得（英國(guó)克羅伊登（Croydon)生物 相關(guān)公司（Biorelevant))。進(jìn)一步的詳情還描述于簡(jiǎn)塔替德（Jantratid)E.和德雷斯曼 (Dressman)的（2009)《溶出技術(shù)雜志》（J.Dissolut.Technol. )8,21_25 中。
[0132] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的 方法，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成 組分的以及另外的增溶劑，該增溶劑選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚 物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆（例如普朗尼克、科利佛（Kolliphor)) 以及一種氫化蓖麻油例如PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35蓖麻油。優(yōu)選地，所述增溶劑是聚 乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物或一種氫化蓖麻油，例如PEG-40氫化蓖麻 油或PEG-35氫化蓖麻油。
[0133] 可另外有利的是使用不同的分散劑和/或其他賦形劑來實(shí)現(xiàn)不同的溶出曲線。例 如使用具有HPC EF、HPMC (例如，美多秀）和泊洛沙姆（例如，魯托(Lutrol·?) F127)的鹽 酸尼羅替尼粉末產(chǎn)生具有不同溶出曲線的雜化納米顆粒。
[0134] 在通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆粒中的PKI的量可以較少或較多，例 如其中在雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計(jì)0. 01%到大約按重量計(jì)99. 9%。
[0135] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆 粒，其中在這些雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計(jì)10%到大約按重量計(jì)70%。
[0136] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆 粒，其中在這些雜化納米顆粒中的PKI的量是從大約按重量計(jì)10%到大約按重量計(jì)50%。
[0137] 在一些實(shí)施例中，可以有利的是，在這些雜化納米顆粒中的PKI的量是從按重量 計(jì)5%到大約按重量計(jì)50%,從按重量計(jì)10%到大約按重量計(jì)40%,從大約按重量計(jì)10% 到大約按重量計(jì)30 %，或從大約按重量計(jì)10 %到大約按重量計(jì)20 %。
[0138] 針對(duì)特殊應(yīng)用，這些顆粒的特征控制可以是方便的。為了增加或減少顆粒的表面 積與體積的比值或者顆粒在胃腸液中的行為，可以修改顆粒大小、顆粒團(tuán)聚、顆?？紫堵室?及聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成物質(zhì)的選擇和比例，從而導(dǎo)致增加或降低溶出度。取決于所希望 的溶解特征，這樣的顆粒特征可以被適配。此外，在相同藥物組合物中可以存在具有不同特 征的顆粒，以便提供活性成分的初始劑量和延長(zhǎng)或延遲劑量。另外，可以有利的是，在具有 不同特征的不同初級(jí)顆粒中提供不同PKI和/或其他一種或多種活性成分，這些不同特征 被適配為提供針對(duì)每種活性成分的所希望的溶出度。
[0139] 本發(fā)明的其他實(shí)施例提供了包含通過本發(fā)明的這些方法可獲得的雜化納米顆粒 的藥物組合物。這樣的組合物可以進(jìn)一步包括至少一種藥學(xué)上可接受的增溶劑。所述增 溶劑可以與在該組合物中的這些雜化納米顆粒分開存在或者與該藥物組合物中的這些雜 化納米顆粒隨機(jī)混合。該藥物組合物還可以處于由幾個(gè)層組成的劑型，例如，層壓片劑或分 層片劑，使得這些雜化納米顆粒與該增溶劑分開。該增溶劑可以選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚 乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和氫化蓖麻油，例如 PEG-40氫化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。所述增溶劑也可以是泊洛沙姆。
[0140] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了通過本發(fā)明的這些方法可獲得的包含至少 一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆 粒。
[0141] 在這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了本發(fā)明的一種方法，該方法進(jìn)一步包括將 保留在步驟（c)中的這些顆粒配制為一種藥物組合物，該藥物組合物含有這些顆粒以及任 選地其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0142] 應(yīng)當(dāng)理解的是，需要在治療中使用的在通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆 粒中的蛋白激酶抑制劑的量不但將隨著所選擇的特定抑制劑而變化，而且隨著給藥途徑、 需要治療的病癥的性質(zhì)、以及患者的年齡、體重、狀況而變化，并且將最終由主治醫(yī)師決定。 然而，一般而言，適合的劑量可以在從大約0. 005到大約30mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選 地在0· 05到10mg/kg/天的范圍內(nèi)。
[0143] 所希望的劑量合宜地以單次劑量存在，或者以適當(dāng)?shù)拈g隔給予分份劑量，例如每 天兩次、三次、四次或更多次劑量。取決于治療和或預(yù)防的需要，所希望的劑量還可以是例 如每?jī)商煲淮?，每三天一次，或每周一次?br> [0144] 該組合物合宜地以單位劑型給予；例如每單位劑型含有0. 5到1500mg，合宜地1 到lOOOmg，最合宜地5到700mg活性成分。本發(fā)明的這些組合物將通常以藥學(xué)上可接受的 劑型經(jīng)由口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或其他可注射途徑、含服、直腸、陰道、經(jīng)皮和/ 或鼻途徑和/或經(jīng)由吸入給予。取決于有待治療的紊亂和患者以及給藥途徑，可以變化的 劑量給予這些組合物。
[0145] 藥物組合物包括但不限于適合于口服、直腸、鼻、局部（包括含服和舌下）、經(jīng)皮、 陰道或腸胃外（包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)）給予的那些組合物，或者處于適合通過吸入或 吹入給予的形式。這些組合物可以在適當(dāng)情況下合宜地提供為離散劑量單位，并且可以通 過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的這些方法中的任一種來制備。適合口服給藥的藥物組合物合宜地提供 為離散單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每一單位含有預(yù)定量的活性物質(zhì)。
[0146] 用于口服給予的片劑和膠囊劑可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑 齊IJ、分散劑、或濕潤(rùn)劑。可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法將這些片劑包衣。
[0147] 這些組合物可以被配制為用于腸胃外給藥（例如，通過注射，例如單次快速靜脈 注射（bolus injection)或連續(xù)輸注）并且可以提供為在安瓿、預(yù)填充注射器、小容量輸液 中或在具有添加的防腐劑的多劑量容器中的單位劑量。這些組合物可以采用這樣一些形 式，如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液、或乳劑，并且可以含有配制劑，如助懸劑、穩(wěn)定 劑和/或分散劑。
[0148] 以上描述的組合物可以被適配為給出活性抑制劑的持續(xù)釋放。
[0149] 以下實(shí)例被提供為闡明本發(fā)明的不同實(shí)施例并且不應(yīng)當(dāng)被考慮為在范圍上的限 制。
[0150] 實(shí)Μ
[0151] 以下接著是通過本發(fā)明的這些方法生產(chǎn)的雜化納米顆粒的多個(gè)非限制性實(shí)例。在 這些表格中，應(yīng)用了下列針對(duì)"組合物"的縮寫：
[0152] "I"表示蛋白激酶抑制劑（ΡΚΙ);
[0153] "Ρ"表示聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分；
[0154] "S"表示增溶劑；
[0155] "Ι+Ρ"表示抑制劑與聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的物理混合物，即，沒有進(jìn)一步加 工；
[0156] "I+S"表示抑制劑與增溶劑的物理混合物；
[0157] "I+P+S"表示抑制劑、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分以及增溶劑的物理混合物；
[0158] "Ι/P"表示具有抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分的雜化納米顆粒；
[0159] "I/P+S"表示具有抑制劑和聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分以及一種加入的分開的增 溶劑的雜化納米顆粒；
[0160] "I/P/S"表示具有抑制劑、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分和增溶劑的雜化納米顆粒。
[0161] "Exp"表示實(shí)驗(yàn)編號(hào)。
[0162] 這些雜化納米顆粒是以示例性的PKI、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分（"聚合物"）、 增溶劑、溶液濃度、比值、溶劑、抗溶劑、溫度和壓力來生產(chǎn)的，如在下文和表A中陳述。
[0163] 使用高效液相色譜泵，將具有大約20% -70% w/w的PKI/聚合物比值的在溶劑中 的3% -6% w/v PKI/聚合物溶液以lml/min的流率與100g/min的C02 (超臨界或亞臨界） 流一起泵送通過X噴霧賴特尺寸（XSpray' s RightSize)噴嘴。在沉淀室中的壓力被設(shè)為 大約100-175巴，并且將溫度設(shè)為大約10°C到50°C。使兩種流在噴嘴內(nèi)接觸，并且在收集 室中形成雜化納米顆粒，隨后將其以顆粒形式收集。使scC0 2和溶劑通過該收集室的過濾 系統(tǒng)，并且經(jīng)由維持該沉淀室和收集室內(nèi)的壓力的反壓調(diào)節(jié)器的出口排出。在泵送PKI/聚 合物溶液并且用與制備該P(yáng)KI/聚合物的相同溶劑清洗管道之后，通過用純的C0 2沖洗沉淀 室和收集室而將留在這些室內(nèi)的殘余溶劑去除。在該沖洗過程之后，使C02緩慢地從該收 集室排出。一旦C0 2已經(jīng)完全去除，將在該過濾系統(tǒng)上的這些顆粒收集，以便用于分析。
[0164] 對(duì)于I/P/S型顆粒，將確定量的增溶劑添加并溶解到該P(yáng)KI/聚合物溶液中，然后 將該溶液泵送通過噴嘴，以便根據(jù)以上所述的這些方法進(jìn)行沉淀。
[0165] 對(duì)于I/P+S型顆粒，將確定量的增溶劑添加到在玻璃小瓶中的雜化納米顆粒中。 使該小玻璃瓶緩慢旋轉(zhuǎn)，以便將該增溶劑與這些雜化納米顆?；旌?。
[0166] 麥1具有示例性的PKI、聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分、溶劑、抗溶劑和條件的穩(wěn)定 的、無定形雜化納米顆粒。
[0167]
【權(quán)利要求】
1. 生產(chǎn)穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒的方法，這些雜化納米顆粒包含至少一種蛋白激 酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分，該方法包括： a) 提供溶解在溶劑中的所述蛋白激酶抑制劑的一個(gè)第一的優(yōu)選地加壓的流； b) 提供一個(gè)第二的優(yōu)選地加壓的抗溶劑流；其中所述至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形 成組分存在于所述第一流或第二流中；并且 c) 將所述第一流和第二流混合，并且將該混合流在一個(gè)噴嘴的出口處進(jìn)行噴霧，由此 形成所述雜化納米顆粒；然后收集所述雜化納米顆粒。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分存在于所述溶劑 中。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分存在于所述抗溶劑 中。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種所述流體流是一種超臨界 流體流，優(yōu)選超臨界或亞臨界C02流體流。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗溶劑流是一種超臨界或亞臨 界〇)2流體流。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑流是一種超臨界或亞臨界 co2流體流。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一種聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形 成組分存在于所述超臨界或亞臨界C02流體流中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述超臨界或亞臨界C02流體流是 在大約25°C或更低、以從大約100巴到大約150巴的壓力提供的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選 自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素 琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、 共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共 聚物、聚乙二醇、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、DL丙交酯/乙交酯共 聚物、聚DL丙交酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、甲基丙 烯酸氨烷基酯共聚物和泊洛沙姆。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物穩(wěn)定與基質(zhì)形成組分選 自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、共聚維酮、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中將一種增溶劑添加到在步驟c中 獲得的這些雜化納米顆粒中。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述增溶劑選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物、d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯和氫化蓖麻油例如PEG-40氫 化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述顆粒相比于處于粗制的結(jié)晶 形式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度提供了增加的溶出度。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述溶出度是通過流通池系統(tǒng)測(cè)量的。
15. 如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述溶出度是在溶解的最初0到10分鐘之 內(nèi)測(cè)量的。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增加的溶出度是在一種溶液 中測(cè)量的，其被測(cè)量為包含所述蛋白激酶抑制劑的所述雜化納米顆粒與處于粗制的結(jié)晶形 式的所述蛋白激酶抑制劑的溶出度比值。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述比值是從大約1. 5:1到大約500:1，例如從大 約10:1到大約30:1。
18. 根據(jù)權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶出度是在一種具有胃pH 的溶液例如SGF中測(cè)量的。
19. 根據(jù)權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶出度是在一種具有腸道 pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中測(cè)量的。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，該方法生產(chǎn)了提供在一種溶液中的抑 制劑的溶解度增加的顆粒，所述增加被測(cè)量為相比于處于粗制的、結(jié)晶形式的抑制劑的曲 線下面積（AUC)的在所述溶液中在大約40分鐘到大約90分鐘的過程中的AUC。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述增加是從大約2:1到大約10000:1，其中1表 示處于粗制的、結(jié)晶形式的抑制劑的AUC。
22. 如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述增加是在一種具有胃pH的溶液例如SGF 中測(cè)量的。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述增加是在一種具有腸道pH的溶液例 如FaSSIF或FeSSIF中測(cè)量的。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述無定形雜化納米顆粒的特征 在于提供了一種無定形粉末X射線衍射圖。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒 的溶出度在室溫下儲(chǔ)存9個(gè)月或更久之后保持穩(wěn)定達(dá)到至少大約90%。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制劑是一種選 自下組的酪氨酸激酶抑制劑，該組由以下各項(xiàng)組成：拉帕替尼、帕唑帕尼、尼羅替尼、埃羅替 尼、達(dá)沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、克唑替尼、阿西替尼和威羅菲尼；或其鹽或水合物或溶 劑化物，或其組合。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述雜化納米顆粒具有小于大約 lOOOnm的平均粒徑大小。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述粒徑大小小于大約500nm，優(yōu)選地小于250nm。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是一種有機(jī)溶劑，該有機(jī) 溶劑選自DMS0和三氟乙醇（TFE)、或其一種混合物。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述顆粒進(jìn)一步包含處于這些顆 粒內(nèi)的一種增溶劑。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述增溶劑是聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯 酯-聚乙二醇共聚物、d-α -生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯或氫化蓖麻油例如PEG-40氫 化蓖麻油或PEG-35氫化蓖麻油。
32. 穩(wěn)定的、無定形雜化納米顆粒，包含至少一種蛋白激酶抑制劑和至少一種聚合物穩(wěn) 定與基質(zhì)形成組分，通過根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)中所述的方法可獲得。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)中所述的方法，該方法進(jìn)一步包括將保留在步驟 (c)中的這些顆粒配制為一種藥物組合物，該藥物組合物含有這些顆粒以及任選地其他藥 學(xué)上可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK104159574SQ201380012196
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】馬格納斯·布里尚德, 穆斯塔法·德米爾比克, 杰拉德·杰信, 馬丁·馬爾姆斯滕, 海琳·迪蘭德 申請(qǐng)人:X噴霧微粒公司