吡啶并吡嗪衍生物和它們的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新的吡啶并吡嗪化合物，其適用于在哺乳動物且特別是在人中治療或預(yù)防由信號傳導(dǎo)通路和/或酶介導(dǎo)和/或調(diào)節(jié)的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)。
【專利說明】吡啶并吡嗪衍生物和它們的應(yīng)用
[0001]描述【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有新的生物作用的吡啶并吡嗪衍生物，及它們用于在哺乳動物且特別是在人中治療由信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)和/或調(diào)節(jié)的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)
[0003]信號傳導(dǎo)級聯(lián)ras-Raf-Mek-Erk在細胞生長、細胞增殖、細胞凋亡、細胞粘著、細胞遷移和葡萄糖代謝中起關(guān)鍵作用。因此，經(jīng)證明ras-Raf-Mek-Erk信號通路在根本上涉及疾病例如癌癥、神經(jīng)變性和炎性疾病的發(fā)病機制。因此這些信號級聯(lián)的單個組件是用于多種疾病過程中的介入的重要的治療攻擊點(Weinstein-Oppenheimer C.R.等.2000,Chang F.等.2003，Katso R.等 2001 和 Lu Y.等 2003)。
[0004]下文首先分別描述ras-Raf-Mek-Erk信號通路的分子和生物化學(xué)特性。
[0005]多種生長因子、細胞因子和癌基因通過活化G-蛋白偶聯(lián)的ras轉(zhuǎn)導(dǎo)它們的促生長信號，所述G-蛋白偶聯(lián)的ras的活化導(dǎo)致絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf的活化和促分裂原活化蛋白激酶激酶I和2 (MAPKK1/2或Mekl/2)的活化，并導(dǎo)致MAPKl和2 (也稱為細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Erkl和2))的磷酸化和活化。與其它信號通路相比，ras-Raf-Mek-Erk信號通路結(jié)合眾多原致癌基因，包括配體、酪氨酸激酶受體、G-蛋白、激酶和核轉(zhuǎn)錄因子。在由過量表達和突變引起的腫瘤事件中酪氨酸激酶例如EGFR(MendelSOhn J.等.，2000)經(jīng)常將組成性激活信號介導(dǎo)至下游ras-Raf-Mek-Erk信號通路。Ras突變在30%的所有人類腫瘤中發(fā)生(Khleif S.N.等.，1999，Marshall C.，1999)，在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)90%的最高發(fā)生率(Friess H.等.,1996, Sirivatanauksorn V.等.，1998)。已經(jīng)在多種腫瘤中描述了 c-Raf的失調(diào)的表達和/或活化(Hoshino R.等.，1999，McPhillips F.等.,2001)。在66%的所有的人類惡性黑素瘤中、14%的所有的卵巢癌中和12%的所有的結(jié)腸癌中檢測到B-Raf點突變(Davies H.等.，2002)。因此Erkl/2主要參與多種細胞過程、例如細胞生長、細胞增殖和細胞分化是不令人驚訝的(Lewis T.S.等.，1998, Chang F.等.，2003)。
[0006]此外,Raf激酶的成員還具有不依賴于Mek-Erk的抗細胞凋亡功能,其分子步驟尚未被完全描述。Askl、Bcl_2、Akt和Bagl已經(jīng)被描述為不依賴Mek-Erk的Raf活性的可能的相互作用的配偶體(Chen J 等.,2001, Troppmaier J.等.,2003, Rapp U.R.等., 2004,Gotz R.等.，2005)。目前假設(shè)Mek-Erk-依賴性的和不依賴Mek-Erk-的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制二者均控制下游ras和Raf刺激物的活化。
[0007]ras-Raf-Mek-Erk信號通路的單個組件的多種抑制劑已經(jīng)被公開和獲得專利權(quán)。 [0008]激酶抑制劑、特別是ras-Raf-Mek-Erk和PI3K_Akt通路的領(lǐng)域的目前的發(fā)展?fàn)顟B(tài)在 H.T.Arkenau 等，2011，M.S.Chapman&J.N.Miner, 2011 和 P.Liu 等，2009 的綜述中描述。這些出版物包含被公開的低分子ras-Raf-Mek-Erk-和PI3K抑制劑的詳盡列表。
[0009]于2006 年獲批的激酶抑制劑索拉非尼(Bay43-9006 ；W099/32111, W003/068223)顯示絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶例如Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit和其它激酶的相對非特異性抑制模式。在血管生成-誘導(dǎo)的晚期腫瘤疾病(例如在腎細胞癌中)中并且在具有高B-Raf突變率的黑素瘤中該抑制劑受到重視。沒有描述過Bay43-9006對PI3K-Akt信號通路中的激酶的抑制。其它的Raf-特異性抑制劑如PLX-4032和GSK2118436 (ArkenauH.T.等，2011)目前處于臨床評價中。
[0010]若干Mekl/2抑制劑(AZD-6244、XL-518、GSK1120212及其它)目前在進行臨床試驗(MS Chapman&JN Miner, 2011的綜述)。然而，既沒有公開過這些Mek抑制劑與Erkl或Erk2有相互作用，也沒有公開過它們具有任何PI3K-Akt信號通路抑制功能或其同時的調(diào)節(jié)。
[0011]專利說明書W02009/077766描述了作為RAF抑制劑的吡啶并[2，3_b]吡嗪類。
[0012]此外，專利說明書W02008/040820、W02008/009908 和 W02005/123733 分別描述了作為農(nóng)業(yè)化學(xué)殺真菌劑和除草劑的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。
[0013]韓國發(fā)明KR2008004646涉及抑制低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子I(HIF-1)基因的表達的2-烯基氧基-3-乙炔基吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物和它們的藥用鹽。
[0014]專利說明 書W004/104002和W004/104003描述了可以在6-或7-位被脲、硫脲、脒或胍基團取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。這些化合物具有成為激酶特別是酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑或調(diào)節(jié)劑的特性，并詳細說明了作為藥物的應(yīng)用。然而，未曾描述過這些化合物作為脂質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用(單獨的或與酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶組合)。
[0015]此外，專利說明書W099/17759描述了吡啶并[2，3_b]吡嗪類，除了其它基團外，其在6-位具有烷基_、芳基-和雜芳基-取代的氨甲酸酯。這些化合物要被用于調(diào)節(jié)絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。
[0016]專利說明書W005/007099描述了作為絲氨酸/蘇氨酸激酶PKB抑制劑的脲-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類等。具體描述了這些化合物在治療癌癥疾病中的應(yīng)用。然而，沒有給出具有這些生物學(xué)特性的脲-取代的吡啶并吡嗪類的具體實例。
[0017]在6-位和7-位被脲取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類的另外的實例在專利說明書W005/056547中給出。該專利說明書中的化合物被描述為蛋白激酶、特別是GSK-3、Syk和JAK-3的抑制劑。除其它方面之外，給出了這些化合物在治療增殖性疾病中的應(yīng)用。沒有描述這些化合物作為脂質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用(單獨的或與絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)合的)。
[0018]專利申請W004/005472除其它方面之外還描述了在6_位被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類，其作為抗菌物質(zhì)抑制細菌的生長。沒有述及抗腫瘤作用。
[0019]專利說明書W003/084473、W003/086394和W003/086403中描述了作為絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活性抑制劑的某些在苯基環(huán)具有特定的烷基吡咯烷、烷基哌啶或烷基磺酰胺類基團的二苯基喹喔啉類和吡啶并[2，3-b]吡嗪類，其還可以在6-或7-位另外地具有脲或氨基甲酸酯取代基。具體描述了這些化合物在治療癌癥疾病中的應(yīng)用。沒有給出該文描述的作為實施例的吡啶并[2，3-b]吡嗪類化合物的生物效應(yīng)的確定的適應(yīng)癥。
[0020]專利說明書W003/024448描述了酰胺和丙烯酰胺-取代的吡啶并[2，3_b]吡嗪類，其還可以包含作為另外地取代基的氨基甲酸酯，且可以用作用于治療細胞增殖疾病的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
[0021]出版物(S.Laufer, J.Med.Chem.2010，53 (3)，1128-1137)描述了作為新的 ρ38α促分裂原活化蛋白激酶抑制劑的先導(dǎo)化合物的吡啶基吡啶并吡嗪類。
[0022]在另一個出版物(M.R.Dobler, Pest Management Science，2010，66 (2)，178-185)中描述了作為微管蛋白聚合促進劑的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。
[0023]在出版物(Temple C.等.1990)中作為一個實例描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成?？鼓[瘤作用沒有被公開或沒有變得顯而易見。
[0024]R.D.Elliott的出版物(J.0rg.Chem.1968)中描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的另外的衍生物的合成。沒有描述或公開這些化合物的生物效應(yīng)。
[0025]C.Temple的出版物(1968)中描述了作為潛在的抗瘧藥的6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類的合成和研究。抗腫瘤作用沒有被公開或沒有變得顯而易見。
[0026]若干PI3K抑制劑(NVP-Bez-235、⑶C-0941、XL-147及其他)進行臨床試驗(由Maira S.M.，等，2010 綜述)。
[0027]發(fā)明描述
[0028]本發(fā)明的目的是提供可以用于在哺乳動物、特別是人中治療或預(yù)防生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)的新化合物，所述生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)由ras-Raf-Mek-Erk信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)。
[0029]本發(fā)明的目的在一個方面通過制備通式(I)的化合物而令人驚訝地實現(xiàn)
[0030]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物及其生理學(xué)耐受的鹽、其外消旋物形式、其純的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體形式或這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物的形式或其互變異構(gòu)體形式在制備藥物中的應(yīng)用:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中烷基選自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(_CH2CH=CH2 ;-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C = CH,-C = C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基”。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項的應(yīng)用，其中所述雜環(huán)基選自:“四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基”。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項的應(yīng)用，其中所述雜芳基選自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、2，3- 二氮雜萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的應(yīng)用，其中所述化合物選自:化合物90:1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基苯基)_吡淀并[2, 3-b]批嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)_脲
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的應(yīng)用，其中所述治療或預(yù)防由ras-Raf-Mek-Erk信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)實現(xiàn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項的應(yīng)用,其中所述ras-Raf-Mek-Erk信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)由一種或多種選自以下的酶的調(diào)節(jié)實現(xiàn):“酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶、細胞質(zhì)酪氨酸激酶、細胞質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶”。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述酶選自:“Erk、Erkl、Erk2”。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)一種或多種酶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項的應(yīng)用，其中所述調(diào)節(jié)為抑制。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的應(yīng)用，其中至少一種化合物選自:“化合物90、`91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、`104、105、106、107、108、109、110、111、`I12、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、`123、124、125、126、127、128、129、130、`131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、`144、145、146、147、148、149、150、151、`152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、`163、164、165、166、167、168、169、170、`171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、`182、183、184、185、186、187、188、189、`194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、`205、206、207、208 和 / 或化合物 209”，其可以高選擇性地發(fā)揮作用或者對ras-Raf-Mek-Erk信號傳導(dǎo)通路或它們的酶具有調(diào)節(jié)或抑制作用，且多重作用機制和治療方法可以使用該信號通路或酶。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任意一項的應(yīng)用，其中所述生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)選自:“惡性腫瘤、良性腫瘤、炎性疾病、炎癥、疼痛、風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)炎疾病、HIV感染、神經(jīng)病學(xué)上的或神經(jīng)變性疾病、風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、AIDS、ARC(艾滋病相關(guān)癥侯群)、卡波西肉瘤、源自腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿爾茨海默病、過度增殖性疾病、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、結(jié)腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、白血病、黑素瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、頭部腫瘤、喉腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺腫瘤、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮宮頸癌、腦腫瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、食道癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病性腎病、纖維變性疾病、囊性纖維化、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病、實體/固定腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心臟肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風(fēng)、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖癥、超重、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、充血性心功能不全、咽痛、心臟病發(fā)作、心臟梗塞、高血糖、低血糖、高血壓病”。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項的應(yīng)用，其中所述藥物包含至少一種另外的藥理活性物質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項的應(yīng)用，其中將所述藥物在用放射療法和/或手術(shù)治療前和/或治療期間和/或治療后施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述另外的藥理活性物質(zhì)選自:“DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、DNA嵌入劑、燒化劑、微管去穩(wěn)定劑(microtubuli destabilisers)、激素和/或生長因子受體激動劑和/或拮抗劑、針對生長因子和它們的受體的抗體、激酶抑制劑、烷基磷脂、抗代謝物”，其中所述另外的藥理活性物質(zhì)選自:“天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵怠㈤L春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脫氧胞苷、多西他賽、紅羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷一磷酸、磷酸氟達拉濱、氟羥甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦酰乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春瑞賓、埃坡霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫賽汀、阿瓦斯丁、愛必妥、索拉非尼、格列衛(wèi)、易瑞沙、它賽瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放線菌素D”。
16.吡啶并吡嗪，其選自:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、.122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、.142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、.161、.162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、.181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197 和 / 或化合物 198、198、199、.200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”，其生理學(xué)耐受的鹽、其外消旋物形式、其純的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體形式或這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物的形式或其互變異構(gòu)體形式。
17.包含藥理活性量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防可以通過選自ras-Raf-Mek-Erk信號傳導(dǎo)通路和PI3K_Akt信號傳導(dǎo)通路的一種或多種信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)來治療的生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)，其中所述生理學(xué)和/或病理生理學(xué)狀態(tài)選自:“惡性腫瘤、良性腫瘤、炎性疾病、炎癥、疼痛、風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)炎疾病、HIV感染、神經(jīng)病學(xué)上的或神經(jīng)變性疾病、風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、AIDS、ARC(艾滋病相關(guān)癥侯群)、卡波西肉瘤、源自腦和/或神經(jīng)系統(tǒng)和/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿爾茨海默病、過度增殖性疾病、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、結(jié)腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、白血病、黑素瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、頭部腫瘤、喉腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺腫瘤、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮宮頸癌、腦腫瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤、食道癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病性腎病、纖維變性疾病、囊性纖維化、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征 、器官移植排斥、腎小球病、代謝病、實體/固定腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心臟肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風(fēng)、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖癥、超重、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、充血性心功能不全、咽痛、心臟病發(fā)作、心臟梗塞、高血糖、低血糖、高血壓病”。
18.藥物組合物，其包含藥理活性量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求16的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性物質(zhì)以每kg患者體重0.0Olmg至IOOmg的單位劑量存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19中任意一項的藥物組合物，其中所述組合物還包含至少一種藥學(xué)可相容的賦形劑和/或輔助劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任意一項的藥物組合物，其中所述組合物包含至少一種另外的藥理活性物質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述另外的藥理活性物質(zhì)選自:“DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II抑制劑、DNA嵌入劑、烷化劑、微管去穩(wěn)定劑、激素和/或生長因子受體激動劑和/或拮抗劑、針對生長因子和它們的受體的抗體、激酶抑制劑、烷基磷脂、抗代謝物”，其選自:“天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵?、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脫氧胞苷、多西他賽、紅羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷一磷酸、磷酸氟達拉濱、氟羥甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦酰乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春瑞賓、埃坡霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫賽汀、阿瓦斯丁、愛必妥、索拉非尼、格列衛(wèi)、易瑞沙、它賽瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放線菌素D”。
23.藥盒，其包含藥理活性量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求16的化合物和藥理活性量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求21至22中任意一項的另外的藥理活性物質(zhì)。
【文檔編號】A61K31/4985GK103826636SQ201280019613
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月6日
【發(fā)明者】M·格拉齊, I·塞佩爾特, L·布魯曼斯坦, G·穆勒, E·京特, T·舒斯特, M·特伊菲爾 申請人:阿特納贊塔里斯有限公司