專利名稱：吡啶衍生物和它們的制備方法及其治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶衍生物、它們的制備方法及其治療應(yīng)用。
國際專利申請(qǐng)WO 03/082191描述了下式的吡啶衍生物 其中取代基r1至r7具有不同的值。
專利申請(qǐng)WO 2002/055502描述了下式的化合物 本發(fā)明的主題是符合下式的化合物 其中-Z代表N(R1)XR2、N(R1)COOR′2或OCON(R1)R′2基團(tuán)；-X代表-CO-、-SO2-、-CON(R10)-或-CSN(R10)-基團(tuán)；
-R1代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R2代表·未被取代的或被CF3基團(tuán)取代的(C3-C10)烷基基團(tuán)；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳環(huán)基，所述的取代基選自(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或氰基基團(tuán)；·飽和或不飽和的有4-8個(gè)包括氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基，它未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基團(tuán)；·未被取代的或被鹵素原子或被(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基團(tuán)取代的吲哚基；·四氫-1-或-2-萘基；1-或2-萘基；·苯并噻吩基或苯并呋喃基；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；虮交鶊F(tuán)和S(O)nAlk或NR13R14基團(tuán)；·苯并二氧基；·苯氧基甲基、1-苯氧基乙基或1-甲基-1-苯氧基乙基，所述苯基未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·苯基環(huán)丙基，該苯基基團(tuán)未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C2)亞烷基，所述的取代基選自(i)(C1-C4)烷基基團(tuán)；(ii)未被取代的或被(C1-C4)烷基基團(tuán)一次或多次取代的非芳族C3-C12碳環(huán)基；(iii)未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷?；?、氰基、硝基或苯基和S(O)nAlk或NR13R14基團(tuán)；(iv)有4-8個(gè)包括氧、硫或氮的原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，它未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·另外，X代表-CON(R10)-或-CSN(R10)-基團(tuán)時(shí)，R2可以代表(C1-C6)烷?；虮郊柞；蚱S基羰基基團(tuán)，所述基團(tuán)的苯基基團(tuán)未被取代或被相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；-R′2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、氰基、硝基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基甲基或羥基甲基基團(tuán)；-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基團(tuán)或S(O)nAlk基團(tuán)；-R10代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-或R2和R10與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基，它可能含有選自氧、硫和氮的第二個(gè)雜原子，它未被取代或被下述基團(tuán)一次或多次取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷?；?、NR11R12或CONR11R12基團(tuán)、未被取代或被鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基團(tuán)；-R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫原子或(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基；-n代表0、1或2；-R13和R14彼此獨(dú)立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)，或R13和R14與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基；-Alk代表(C1-C4)烷基基團(tuán)；其條件是當(dāng)R4和R7同時(shí)代表4-甲氧基基團(tuán)時(shí)，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一個(gè)不是氫；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
更具體地，本發(fā)明涉及下式的化合物 其中-X代表-CO-、-SO2-或-CON(R10)-基團(tuán)；-R1代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R2代表·(C3-C10)烷基基團(tuán)；·未被取代的或被(C1-C4)烷基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳環(huán)基；·未取代的或在氮原子上被(C1-C4)烷基取代的吲哚基；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C1-C4)烷酰基或苯基基團(tuán)；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的芐基，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基基團(tuán)；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基、氰基或(C1-C4)烷氧基亞甲基基團(tuán)；-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基基團(tuán)或S(O)nAlk基團(tuán)；-R10代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-或R2和R10與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基，它可能含有選自氧、硫和氮的第二個(gè)雜原子，它未被取代或被下述基團(tuán)一次或多次取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷?；?、NRnR12或CONRnR12基團(tuán)、未被取代的或被鹵素原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基團(tuán)；-R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C4)烷基基團(tuán)，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基基團(tuán)；其條件是當(dāng)R4和R7同時(shí)代表4-甲氧基基團(tuán)時(shí)，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一個(gè)不是氫。
式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱的碳原子。因此，它們可能以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的混合物，包括外消旋混合物構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物可以堿或酸加成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
可以使用在藥物上可接受的酸制備這些鹽，但例如純化或分離式(I)化合物所使用的其它酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物還可以水合物或溶劑化物形式存在，即以與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑締合或結(jié)合的形式存在。這種水合物和溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，適用下列定義-鹵素原子氟、氯、溴或碘；-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基或(C3-C10)烷基分別為直鏈或支鏈飽和脂族(C1-C4)、(C1-C6)或(C3-C10)基團(tuán)?？梢粤信e的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基丁基等；-(C1-C4)烷氧基基團(tuán)O-烷基，其中烷基如前面所定義。
非芳族C3-C12碳環(huán)基包括稠合或橋聯(lián)的單或多環(huán)基。單環(huán)基包括環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；環(huán)己基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。稠合、橋聯(lián)或螺旋二或三環(huán)基例如包括降冰片基、冰片基、異冰片基、降金鋼烷基、金鋼烷基、螺[5.5]十一烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和雙環(huán)[3.1.1]庚基。
有4-8個(gè)原子的雜環(huán)基包括吖丁基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、全氫吖庚因基和全氫吖辛因基；還含有選自氧、硫和氮原子的第二個(gè)雜原子的基團(tuán)，還包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
在作為本發(fā)明主題的式(I)化合物中，應(yīng)區(qū)分·式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)的化合物，其中Z代表N(R1)XR2基團(tuán)以及-或者X代表-CO-基團(tuán)，取代基R1-R9如前面對(duì)式(I)化合物所定義式(IA)化合物；-或者X代表-SO2-基團(tuán)，取代基R1-R9如前面對(duì)式(I)化合物所定義式(IB)化合物；-或者X代表-CONR10-基團(tuán)，取代基R1-R10如前面對(duì)式(I)化合物所定義式(IC)化合物；-或者X代表-CSNR10-基團(tuán)，取代基R1-R10如前面對(duì)式(I)化合物所定義式(ID)化合物；·式(IE)化合物，其中Z代表N(R1)COOR′2基團(tuán)，取代基R1-R9如前面對(duì)式(I)化合物所定義；對(duì)式(IF)化合物，其中Z代表OCO(R1)R′2基團(tuán)，取代基R1-R9如前面對(duì)式(I)化合物所定義。
在作為本發(fā)明主題的式(I)化合物中，一組化合物由下列化合物組成，其中-Z代表N(R1)XR2基團(tuán)，X具有對(duì)(I)定義的其中一個(gè)值；-R1代表氫原子；-和/或R2代表1-丙基丁基或2-吲哚基，其未被取代或被(C1-C4)烷基取代，或R2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子和(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基；-和/或R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-和/或R4代表氯或溴原子或甲氧基基團(tuán)；-和/或R7和R8每個(gè)都代表氯原子；-和/或R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽形式以及呈水合物或溶劑化物形式。
更具體地，該區(qū)分的式(IA)化合物如下，其中
-Z代表NHCOR2基團(tuán)；-R2代表1-丙基丁基，未被取代的或被(C1-C4)烷基取代的吲哚基，未被取代的或被鹵素原子或三氟甲基取代的苯基基團(tuán)；-R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-R4代表氯或溴原子或甲氧基基團(tuán)；-R7和R8每個(gè)代表氯原子；-R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽形式以及呈水合物或溶劑化物形式。
也被區(qū)分的式(IB)化合物如下，其中-Z代表NHSO2R2基團(tuán)；-R2代表未被取代的或被鹵素原子或被三氟甲基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)；-R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-R4代表氯或溴原子或甲氧基基團(tuán)；-R7和R8每個(gè)代表氯原子；-R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽形式以及呈水合物或溶劑化物形式。
在本發(fā)明描述的化合物中，特別可以列舉下述化合物N-{[-6-(4-氟苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(carboxamide)。
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲。
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺。
N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。
N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺。
所述化合物呈堿或加成鹽形式以及呈水合物或溶劑化物形式。
在下文中，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)Pg”表示在合成過程中首先能保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)如羥基或胺，其次，在合成結(jié)束時(shí)能使該未動(dòng)過的反應(yīng)官能團(tuán)再生的基團(tuán)?！队袡C(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991年給出了保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例以及保護(hù)和去保護(hù)的方法。
在下文中，術(shù)語“離去基團(tuán)”表示通過異裂鍵斷裂而易從分子中分裂出去，同時(shí)有電子對(duì)離開的基團(tuán)。因此，這種基團(tuán)可能在例如取代反應(yīng)中容易被其它基團(tuán)取代。這種離去基團(tuán)例如是鹵素或活化羥基基團(tuán)，如甲磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯(或三氟甲烷磺酸酯)、乙酸酯等?！队袡C(jī)化學(xué)進(jìn)展》(Advances in OrganicChemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，1985年，第310-16頁給出了離去基團(tuán)的實(shí)例以及它們的制備方法參考文獻(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)其特征在于使用如下物質(zhì)處理下式(II)化合物的方法，可以制備通式(I)的化合物，其中Z代表N(R1)XR2或N(R1)COOR′2基團(tuán) 其中取代基R1和R3-R9如對(duì)(I)所定義的-或者當(dāng)要制備其中X代表-CO-基團(tuán)的式(IA)化合物時(shí)，使用式R2CO2H(III)的酸，其中R2如對(duì)(I)所定義，或使用所述酸的活化衍生物；-或者當(dāng)要制備其中X代表-SO2-基團(tuán)的式(IB)化合物時(shí)，使用式R2SO2Hal(IV)的磺酰鹵，其中R2如對(duì)(I)所定義的，Hal代表鹵素原子，優(yōu)選氯；
-或者當(dāng)要制備其中Z代表N(R1)COOR′2基團(tuán)的式(IE)化合物時(shí)，使用式HalCOOR′2的芳氧基羰基鹵，其中R′2如對(duì)式(I)化合物所定義的；-或者制備其中X代表-CONH-基團(tuán)的式(IC)化合物時(shí)，使用式R2-N＝C＝O(VII)的異氰酸酯，其中R2如對(duì)(I)所定義的；-或者制備其中X代表-CSNR2-基團(tuán)的式(ID)化合物時(shí)，使用式R2-N＝C＝S(VIIa)的異硫氰酸酯，其中R2如前面對(duì)(I)所定義的。
或者，可以使用式HalCOOR′2的芳氧基羰基鹵處理如前面定義的式(II)化合物，其中R′2如對(duì)式(I)所定義的，生成下其中間化合物 其中取代基R′2和R1-R9如對(duì)(I)所定義，然后，當(dāng)要制備其中X代表基團(tuán)-CON(R10)-的式(IC)化合物時(shí)，使用式R2R10NH(VI)的胺進(jìn)行處理，其中R2和R10如對(duì)(I)所定義；任選地，將如此得到的式(I)化合物(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
制備其中X代表-CO-基團(tuán)的式(IA)化合物期間，可以使用式(III)的酸活化衍生物，即使用N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或用六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并(PyBOP)或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)活化酸。
制備其中X代表-SO2-基團(tuán)的式(IB)化合物期間，在例如三乙胺或二異丙基乙胺之類堿的存在下，在例如二氯甲烷或四氫呋喃之類的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
式(IV)化合物可從市場(chǎng)上獲得或記載于文獻(xiàn)中，或可以根據(jù)如下述文獻(xiàn)描述的方法制備《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458；《J.Am.Chem.Soc》，1952，74，2008；《J.Med.Chem.》，1977，20(10)，1235-1239；EP 0 469 984；WO 95/18105。
例如，通過鹵化式(IV)化合物的相應(yīng)磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉或鉀鹽，可以制備這些化合物。這個(gè)反應(yīng)是在例如磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷之類的鹵化劑存在下，無溶劑或在例如鹵代烴或N，N-二甲基甲酰胺之類的溶劑中，在-10℃至200℃的溫度下進(jìn)行的。
在制備式(V)化合物時(shí)使用的芳氧基羰基鹵是已知的或是根據(jù)已知方法制備的。
專利申請(qǐng)WO 2002/055502描述了式(II)化合物，其中取代基R1、R3、R6、R8和R9代表氫，R4和R7代表4-甲氧基基團(tuán)。
下式化合物是新的 其中-R1代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基亞甲基或羥基甲基基團(tuán)；-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基團(tuán)或S(O)nAlk基團(tuán)；其條件是當(dāng)R4和R7同時(shí)代表4-甲氧基基團(tuán)時(shí)，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一個(gè)不是氫。
根據(jù)下面反應(yīng)流程可以制備式(II)化合物
流程I R1、R3和R4-R9如對(duì)(I)所定義。
在步驟a1)中，在例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁之類的還原劑存在下，在例如四氫呋喃之類的溶劑中，在-20℃至室溫的溫度下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。當(dāng)還原其中A＝OH的式(VIII)化合物時(shí)，在三乙胺存在下，通過與氯甲酸乙酯的反應(yīng)可以預(yù)先活化這種酸。
在步驟b1)中，制備式(X)化合物，其中Y代表如前面定義的離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素原子或活化的羥基基團(tuán)，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯基團(tuán)。
因此，為了制備式(X)化合物，其中Y代表鹵素原子，在例如二氯甲烷的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，使用鹵化劑，例如PCl5、PBr3、HBr或BBr3，處理式(IX)化合物。
為了制備式(X)化合物，其中Y代表甲磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，讓式(IX)化合物與式Z-SO2-Cl的磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，其中Z代表甲基、苯基、對(duì)甲苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N，N-二異丙基乙胺之類堿的存在下，在例如二氯甲烷或甲苯之類的溶劑中，在-20℃至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
在步驟c1)中，在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或2-丙醇之類的溶劑中，在有或沒有堿的情況下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。使用堿時(shí)，它選自有機(jī)堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。在0℃至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
根據(jù)一個(gè)變化實(shí)施方案，通過式(X)化合物，其中Y＝Cl，與1，3，5，7-四氮雜三環(huán)[3.3.13，7]癸烷(或六亞甲基四胺)的反應(yīng)，接著使用例如鹽酸之類的強(qiáng)酸進(jìn)行水解，也可以制備式(II)化合物，其中R1＝H。
根據(jù)例如在WO 03/082191和WO 2005/00817中描述的已知方法制備式(VIII)化合物。
如果必要，可以通過使其中Z代表NHXR2或NHCOOR′2基團(tuán)的式(I)化合物烷基化，制備式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2或N(R1)COOR′2基團(tuán)，其中R1不是氫。
根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)其特征在于用式R′2-N＝C＝O化合物處理下式化合物的方法可以制備式(IF)化合物，其中Z代表O-CO-NH-R′2基團(tuán) 任選地，將如此得到的式(IF)化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，其中R3代表甲基基團(tuán)的式(VIII)化合物能夠制備式(VIII)化合物，其中R3代表氫原子、(C2-C4)烷基、氰基或(C1-C4)烷氧基甲基基團(tuán)。
按照下述反應(yīng)流程也可以制備式(II)化合物，其中R3代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基甲基基團(tuán)
流程2 R3＝(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基甲基
在步驟(a2)中，在六亞甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)存在下，在例如THF之類的溶劑中，使用式(XII)的苯甲酸酯衍生物處理式(XI)的苯基乙酸衍生物，然后酸化得到式(XIII)化合物；在步驟(b2)中，這種化合物用四甲基甲烷二胺和乙酸酐進(jìn)行處理，生成式(XIV)化合物。
另外，在步驟(c2)中，通過乙酸銨對(duì)式(XV)的3-氧代丁酸酯衍生物的作用制備式(XVI)化合物。在步驟(d2)中，然后在對(duì)甲苯磺酸(PTSA)存在下，通過化合物(XIV)對(duì)化合物(XVI)的作用制備式(XVII)的煙酸酯。
在步驟(e2)中，在堿性介質(zhì)中水解這種酯，并隨后在步驟(f2)中，例如使用硼烷/THF絡(luò)合物還原這個(gè)酸官能團(tuán)。
或者為了實(shí)施步驟(f2)，可以制備酸酐作為中間體，然后例如通過金屬硼氫化物的作用還原。還可以使用還原劑直接將式(XVII)的酯還原成式(XIX)的醇。
在步驟(g2)中，在鄰苯二甲酰亞胺存在下，在Mitsunobu反應(yīng)中使用帶有羥基甲基基團(tuán)的式(XIX)的化合物，得到式(XX)的化合物，當(dāng)用肼水合物處理時(shí)其在最后步驟(h2)中得到目標(biāo)化合物(II)。
例如在Lewis酸如BBr3存在下，通過去甲基化反應(yīng)，由其中R3＝CH2Ome的式(I)化合物可以制備其中R3＝CH2OH的式(I)化合物。
下述實(shí)施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備方法。這些實(shí)施例不是限制性的，只是舉例說明本發(fā)明。這些示例化合物的號(hào)碼是指下面表I、II和III中給出的那些。
在這些制備與實(shí)施例中，采用了下述縮寫醚乙醚異醚二異丙醚
DMSO二甲基亞砜DIPEA二異丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DCM二氯甲烷AcOEt乙酸乙酯PyBOP六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷并)TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)氧三(吡咯烷并)NaHMDS六亞甲基二硅氮烷鈉PTSA對(duì)甲苯磺酸2N鹽酸醚2N鹽酸乙醚溶液DEAD偶氮二甲酸二乙酯pH2緩沖溶液16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1升水中的溶液F熔點(diǎn)TA室溫核磁共振譜是在200MHz在DMSO-d6中記錄的。為了解釋譜，采用了下述縮寫s單峰，d雙重峰，t三重峰，m塊狀，mt多重峰，se展寬單峰。
本發(fā)明的化合物采用LC/UV/MS(液相色譜/紫外檢測(cè)/質(zhì)譜)聯(lián)用分析。測(cè)量分子峰(MH)+和以分表示的保留時(shí)間。
條件A使用Waters銷售的Xterra WatersMS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，室溫，流量1mL/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液。
-溶劑B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度溶劑B百分?jǐn)?shù)在2分鐘內(nèi)從0％改變到100％，并且在100％B穩(wěn)定平臺(tái)1分鐘。
在210nm-400nm進(jìn)行紫外檢測(cè)，在大氣壓力下以化學(xué)電離方式進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。
條件MS2使用XTerra MS C18柱，2.1×30mm，3.5μm，30℃，流量0.8ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.025％三氟乙酸(TFA)水溶液；-溶劑B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度
采用二極管陣列檢測(cè)器在210-400nm進(jìn)行紫外檢測(cè)，并以正ESI化學(xué)電離方式進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。
條件MS5使用XTerra MS Cl8柱，2.1×30mm，3.5μm，流量1ml/min。
洗脫劑組成如下-溶劑A0.025％TFA水溶液；-溶劑B0.025％TFA在乙腈中的溶液。
梯度
采用二極管陣列檢測(cè)器在210-400nm進(jìn)行紫外檢測(cè)，并以正ESI方式進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。
制備例11-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺。
A)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮.
在RT下，使10g 1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮、17mlN，N，N，N-四甲基甲烷二胺和17ml乙酸酐混合；在90℃下加熱混合物3小時(shí)，然后冷卻回RT。把該混合物倒入碎冰中，再過濾。這種固體進(jìn)行真空干燥。得到10g目標(biāo)化合物，m.p.＝89℃。
B)5-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯。
在60ml正丁醇中制備含有7g來自前面步驟的化合物、2.62g 3-氨基丁-2-烯酸乙酯和140mg對(duì)甲苯磺酸的混合物，然后在溶劑的回流溫度加熱24小時(shí)。蒸去3/4溶劑，再在0℃添加80ml戊烷。過濾已生成的沉淀，濃縮濾液。該殘留物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用環(huán)己烷/EtOAc混合物(90/10；v/v)洗脫。得到7g目標(biāo)化合物，m.p.＝114℃.
C)(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲醇。
把8.4g在前面步驟得到的化合物加到200ml THF中，在RT下，緩慢添加0.75g LiAlH4，并在RT下攪拌混合物1小時(shí)。添加100ml醚、1ml水、1ml 4N氫氧化鈉和3ml水。過濾已生成的鹽，再讓該產(chǎn)物在最少量DCM中進(jìn)行結(jié)晶，過濾。得到7g目標(biāo)化合物。
D)3-氯甲基-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶。
把7g在前面步驟得到的化合物在氮?dú)庀录拥?50ml DCM中，再在0℃緩慢添加4g PCl5。在RT下攪拌混合物1小時(shí)，然后用水洗滌，用DCM提取。干燥、過濾與蒸發(fā)提取物，得到7.2g目標(biāo)化合物。
E)1-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽。
在氮?dú)庀拢?.2g在前面步驟得到的化合物、3.05g六亞甲基四胺和2.7g NaI加到200ml乙醇中，并在RT下攪拌混合物16小時(shí)。添加20ml濃HCl，然后使混合物回流1小時(shí)。過濾已生成的沉淀。濾液蒸發(fā)至干，再溶于100ml水中。用EtOAc提取這些雜質(zhì)。含水相用8％NaOH溶液進(jìn)行堿化，再用EtOAc提取產(chǎn)物。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，溶于Et2O，并用HCl/Et2O處理。得到的白色沉淀進(jìn)行過濾，再真空干燥。得到5g目標(biāo)化合物。
MH+＝377；t＝6.85mn。
NMR2.65ppms3H；4.20ppmq2H；7.10-8.00ppmm8H；8.40ppmbs3H。
制備例21-(6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽。
根據(jù)制備例1的程序制備這種化合物。
MH+＝421；t＝6.05mn。
制備例3
1-(6-(4-甲氧基苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽。
MH+＝373.0；t＝6.37。
制備例41-(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲胺。
A)2-(2，4-二氯苯基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮。
在氮?dú)庀略?78℃加入150ml NaHMDS，它已用150ml THF稀釋，再滴加25g 2，4-二氯苯基乙酸在150ml THF中的溶液。在-78℃，在攪拌2小時(shí)后，添加20.26g 4-甲氧基苯甲酸甲酯在150ml THF中的溶液。讓混合物升溫到0℃，在這個(gè)溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在0℃，滴加10％鹽酸，其量足以使反應(yīng)介質(zhì)水解，再在RT下攪拌混合物2小時(shí)。用醚提取所得混合物，有機(jī)相然后用Na2SO4干燥。生成的固體用250ml戊烷溶解，再進(jìn)行攪拌、過濾和在烘箱中干燥。得到23.43g目標(biāo)化合物。
LC/MS(條件A)。MH+＝295.0；t＝10.34。
B)2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
制備含有23g在前面步驟得到的化合物和40.21g四甲基甲烷二胺的混合物，往其中滴加24g乙酸酐，然后在90℃攪拌2小時(shí)。在冷卻回到RT后，添加500ml水。生成的沉淀過濾，然后用水漂洗多次。得到的固體進(jìn)行真空干燥。得到22.93g產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
LC/MS(條件A)。MH+＝307.0；t＝10.47。
C)3-氨基-4-甲氧基丁-2-烯酸甲酯。
在氮?dú)庀录尤牒?0g預(yù)先升華的乙酸銨、165ml環(huán)己烷、15ml 4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯和4分子篩的混合物。在90℃攪拌混合物4小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。洗滌殘留物并用DCM提取，有機(jī)相再進(jìn)行過濾與蒸發(fā)。得到的產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而用于后續(xù)步驟。
D)5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)煙酸酯。
制備含有10.63g在步驟C得到的化合物、22.5g在步驟B得到的化合物、0.50g PTSA和54ml丁醇的混合物。在150℃攪拌3小時(shí)。蒸去丁醇，然后將殘留物溶于400ml DCM中。有機(jī)相用400ml水洗滌，再用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到25.14g粗制的目標(biāo)化合物。
E)5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)煙酸。
把25.1g在前面步驟得到的化合物加到232ml乙醇中，在32.5g氫氧化鉀存在下使混合物回流3小時(shí)。冷卻到RT后，蒸去溶劑，然后將殘留物用300ml水進(jìn)行處理。水相用濃HCl酸化，再用300ml醚提取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物在醚/戊烷混合物中重結(jié)晶，得到15.11g目標(biāo)化合物。
F)(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇。
在氮?dú)庀?，制備含?0ml 1M BH3在THF中的混合物，在0℃滴加13.4g在前面步驟得到的化合物在200ml THF中的溶液。在RT下攪拌混合物過夜，然后滴加125ml甲醇，再在0℃滴加250ml鹽酸醚，并攪拌混合物3小時(shí)。對(duì)醚相進(jìn)行干燥，然后用250ml醚溶解，用飽和NaHCO3溶液洗滌，再用水洗滌。有機(jī)相再用Na2SO4干燥，過濾與蒸發(fā)至干。得到的粗制產(chǎn)物采用硅膠色譜法進(jìn)行純化，使用含0-5％MeOH的CH2Cl2洗脫。得到1.40g目標(biāo)化合物。
LC/MS(條件A)。MH+＝404.0；t＝9.06。
G)2-((5-2-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)二酮。
制備含有1.4g在前面步驟得到的化合物、0.9g三苯基膦、0.51g鄰苯二甲酰亞胺和0.6ml醚的混合物，在-10℃往其中滴加0.62g DEAD。在RT下過夜后，用100ml醚稀釋該反應(yīng)介質(zhì)并然后用100ml pH2緩沖液、100ml飽和NaHCO3溶液和100ml飽和NaCl溶液洗滌，然后有機(jī)相用Na2SO4干燥。得到的粗制產(chǎn)物采用硅膠色譜法純化，使用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗脫。得到1.8g目標(biāo)化合物。
LC/MS(條件A)。MH+＝533.0；t＝9.79。
H)1-(5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲胺。
在氮?dú)庀录尤牒?.79g在前面得到的化合物和0.31ml肼水合物在45ml甲醇中的混合物并回流3小時(shí)。添加100ml水和100ml DCM，然后有機(jī)相用100ml 10％NaOH溶液、100ml飽和NaHCO3溶液和100ml飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干。得到0.944g目標(biāo)化合物。
LC/MS(條件A)。MH+＝403.0；t＝6.58。
制備例51-(6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲胺。
根據(jù)制備例4描述的方法制備這種化合物。
LC/MS(條件A)。MH+＝407.0，t＝7.15。
實(shí)施例1化合物3N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
把0.5g制備例1的化合物、0.19g2-吲哚甲酸、0.75g PyBOP和0.34ml三乙胺加到10ml DCM中，在RT下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用3％HCl、水、8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌。用DCM提取所得混合物，干燥、過濾和蒸發(fā)。采用硅膠色譜法純化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脫，得到130mg目標(biāo)化合物。
NMR2.65ppms3H；4.60ppmd2H；6.90-7.70ppmunres.comp.13H；9.05ppmt1H；11.62ppmbs1H。
實(shí)施例2化合物52N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
把0.5g制備例1的化合物、0.29g 4-三氟甲基苯磺酰氯和0.34ml三乙胺加到10ml DCM中，在RT下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用3％HCl、水、8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌。用DCM提取混合物，干燥、過濾與蒸發(fā)。采用硅膠色譜法純化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脫，得到400mg目標(biāo)化合物。
RMN2.51ppms3H；4.20ppms2H；7.10-7.70ppmunres.comp.8H；7.80-8.10ppm2d4H；8.50ppms1H。
實(shí)施例3化合物81N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲。
把0.5g制備例1的化合物和0.22g 1-異氰酸根合-4-(三氟甲基)苯加到10ml DCM中，在RT下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用3％HCl、水、8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌。用DCM提取混合物，干燥、過濾與蒸發(fā)。采用硅膠色譜法純化，使用DCM/MeOH混合物以梯度100/0-95/5洗脫，得到400mg目標(biāo)化合物。
RMN2.60ppms3H；4.40ppmd2H；6.87ppmt1H；7.20-7.65ppmunres.comp.12H；9.03ppms1H。
實(shí)施例4化合物121[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基苯基氨基甲酸酯。
把0.5g制備例1步驟C的化合物和0.28ml苯異氰酸酯加到18mlDCM中，在攪拌下回流1小時(shí)。冷卻到RT后，該反應(yīng)介質(zhì)用200ml水和150ml DCM處理。通過沉降分離各相。有機(jī)相用200ml水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。采用硅膠柱色譜法純化，使用DCM/MeOH混合物(100/0-97/3；v/v)洗脫。得到334.8mg目標(biāo)化合物。
實(shí)施例5根據(jù)下面描述的方法，通過組合化學(xué)制備式(IA)的化合物15-50和式(IB)的化合物60-88，其中Z代表N(R1)XR2和-X-＝-CO-或SO2把式(III)的羧酸或式(IV)的磺酰鹵分別溶于在3當(dāng)量DIPEA存在下的DMF中，其濃度為0.25M。在每個(gè)2ml孔中，加入120μl這種溶液和120μl TBTU在DMF中的溶液，其濃度是0.25M。在每個(gè)孔中添加300μl含有相應(yīng)式(II)化合物在DMF中的溶液，其濃度是0.1M，和3當(dāng)量DIPEA。這些板在RT下振蕩16小時(shí)，然后蒸發(fā)。在每個(gè)孔中所生成的產(chǎn)物用500μl EtOAc溶解，添加400μl 0.1M Na2CO3，并振蕩這些板。在通過沉降分離各相后，分離出430μl水相，然后加入300μl5％NaCl，并振蕩這些板。然后分離350μl水相，這些殘留物采用LC/UV/MS分析。
實(shí)施例6根據(jù)下面描述的方法，通過組合化學(xué)制備式(IC)的化合物87-116和式(ID)的化合物117-119，其中Z代表N(R1)XR2和-X-＝-CON(R10)或-CSN(R10)在3當(dāng)量DIPEA存在下，分別將式(VII)的異氰酸酯或式(VIIa)的硫代異氰酸酯溶于THF中，其濃度是0.25M。在每個(gè)2ml孔中，加入120μl這種溶液和120μl TBTU在DMF中的溶液，其濃度是0.25M。在每個(gè)孔中添加300μl含有相應(yīng)式(II)化合物在DMF中的溶液，其濃度是0.1M，和3當(dāng)量DIPEA。這些板在RT下振蕩16小時(shí)，然后蒸發(fā)。在每個(gè)孔中所生成的產(chǎn)物用500μl EtOAc溶解，添加400μl 0.1MNa2CO3，并振蕩這些板。在通過沉降分離各相后，分離出430μl水相，然后加入300μl 5％NaCl，并振蕩這些板。然后分離350μl水相，殘留物采用LC/UV/MS分析。
下面的表舉例說明本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在這些表中，Me、Et、Pr、nBu、tBu分別代表甲基、乙基、丙基、正丁基和叔丁基。
化合物的LC/MS分析所采用的條件用A、MS5或MS2表示。
表1




表2


表3



表4
表5 本發(fā)明的這些化合物進(jìn)行藥理學(xué)試驗(yàn)以確定它們對(duì)CB1大麻素受體的親和力及其拮抗能力。
在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBS Letters》，1994，350，240-244)描述的實(shí)驗(yàn)條件下，式(I)的化合物對(duì)于CB1大麻素受體具有良好的離體親和力(IC50≤5×10-7M)。
由如M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，278，871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，272，22330-22339描述的腺苷酸環(huán)化酶抑制模型所得到的結(jié)果，證明了式(I)化合物的拮抗性質(zhì)。
式(I)化合物的毒性與其作為藥物使用是相容的。
因此，根據(jù)其它方面，本發(fā)明的主題是人用藥物或獸醫(yī)藥品，它們含有式(I)化合物或其與在藥物上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
本發(fā)明的這些化合物可以用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物的涉及CB1大麻素受體的疾病。
例如，非限制性地，式(I)化合物用作精神治療藥物，特別用于治療精神病學(xué)紊亂，包括焦慮、抑郁、情緒障礙、失眠、狂妄癥、強(qiáng)迫癥、一般精神病、精神分裂癥、多動(dòng)兒童(MBD)的注意力和活動(dòng)過度障礙(AHD)，以及用于治療與使用精神治療藥物相關(guān)的病癥，特別在濫用藥物和/或依賴藥物，包括酒依賴性和煙堿依賴性的情況下。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應(yīng)激、心身源疾病、驚恐、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙，特別是運(yùn)動(dòng)障礙或帕金森病、發(fā)抖和肌張力障礙的藥物。
本發(fā)明的式(I)化合物也可以用作治療記憶障礙、認(rèn)知障礙的藥物，特別是用作治療老年性癡呆和阿爾茨海默疾病的藥物，以及用作治療注意力或驚醒癥障礙的藥物。此外，式(I)化合物可以用作治療缺血、顱創(chuàng)傷，治療神經(jīng)變性疾病包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥和圖雷特綜合癥的神經(jīng)保護(hù)劑。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療疼痛、神經(jīng)性疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎性慢性疼痛的藥物。
本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療食欲障礙、(對(duì)糖、碳水化合物、藥、酒或任何刺激欲念的物質(zhì))的欲望障礙和/或飲食行為障礙的藥物，特別用作治療肥胖癥或善饑的藥物，以及用作治療II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病和用作治療脂肪代謝障礙和代謝綜合癥的藥物。因此，本發(fā)明的式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，本發(fā)明的式(I)化合物可以用作治療胃腸障礙、腹瀉癥、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿障礙、內(nèi)分泌腺源障礙、心血管疾病、高血壓、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、患慢性肝病人的腦病、哮喘、雷諾綜合癥、青光眼、生育力障礙、炎癥現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫疾病和神經(jīng)炎癥的免疫系統(tǒng)疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、引起脫髓鞘作用的疾病、板狀硬化癥、傳染性的和病毒性的疾病，例如腦炎、腦血管意外的藥物以及用作抗癌化治、治療格-巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物最特別地用于治療精神病障礙，特別是精神分裂癥、多動(dòng)兒童(MBD)的注意力與活動(dòng)過度障礙(AHD)；用于治療食欲和肥胖癥障礙；治療記憶和認(rèn)知缺陷；用于治療酒依賴性和煙堿依賴性，即戒酒和戒煙；以及用于治療脂肪代謝障礙和代謝綜合癥。
更特別地，本發(fā)明的式(I)化合物用于治療和預(yù)防食欲障礙、代謝障礙、胃腸道障礙、炎癥現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性和煙堿依賴性。
根據(jù)其中一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式化合物(I)、該化合物在藥物上可接受的鹽以及它們的溶劑化物或水合物在治療前面指出的障礙和疾病中的用途。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性主體的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或該化合物在藥物上可接受的鹽以及所述化合物的溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
所述賦形劑根據(jù)藥物劑型和期望的給藥方式選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦形劑。
在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上式(I)的活性主體或其可能的鹽、溶劑化物或水合物可以作為與標(biāo)準(zhǔn)藥物賦形劑的混合物，以單位給藥劑型對(duì)人和動(dòng)物給藥，用于預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸浮液，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥劑型，通過吸入給藥劑型，外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型，直腸給藥劑型和植入物。對(duì)于外用，可以在乳劑、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發(fā)明的化合物。
作為實(shí)例，本發(fā)明化合物呈片劑的單位給藥劑型可含有下述組分作為實(shí)例，片劑的本發(fā)明化合物單位給藥劑型可以含有下述組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg口服時(shí)，每天給藥的活性主體劑量可以為0.01-100mg/kg，分一次或多次給藥，優(yōu)選0.02-50mg/kg。
可能有劑量或高或低都合適的特別情況；這種劑量不超出本發(fā)明范圍。根據(jù)慣例，每個(gè)病人的合適劑量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物或其在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物可以與選自下述治療種類之一的其它活性主體并用-血管緊張素IIAT1受體拮抗藥，單獨(dú)或與利尿劑并用；-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，單獨(dú)或與利尿劑或與鈣拮抗藥并用；-鈣拮抗藥；-單獨(dú)或與利尿劑或與鈣拮抗藥并用的β-阻斷劑；-抗高血脂藥或抗高膽固醇藥；-抗糖尿病劑；-其它抗肥胖癥劑。
因此，本發(fā)明的主題也是藥物組合物，它們含有并用的式(I)化合物和選自下述治療種類之一的其它活性主體-血管緊張素nAT1受體拮抗藥，單獨(dú)或與利尿劑或與鈣拮抗藥并用；-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，單獨(dú)或與利尿劑并用；-鈣拮抗藥；-單獨(dú)或與利尿劑或與鈣拮抗藥并用的β-阻斷劑；-抗高血脂藥或抗高膽固醇藥；
-抗糖尿病劑；-其它抗肥胖癥劑。
術(shù)語“血管緊張素IIAT1受體拮抗藥”特別表示一種化合物，例如坎地沙坦、cilexitil、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦鉀、olmésartanmédoxomil、替米沙坦或纈沙坦，這些化合物中的每種化合物本身都可以與利尿劑如氫氯噻嗪并用。
術(shù)語“轉(zhuǎn)化酶抑制劑”特別表示一種化合物，例如阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利或佐芬普利，這些化合物中的每種化合物本身都可以與利尿劑并用，所述利尿劑例如是氫氯噻嗪或吲達(dá)帕胺，或與鈣拮抗藥并用，所述鈣拮抗藥例如是氨氯地平、地爾硫、非洛地平或維拉帕米。
術(shù)語“鈣拮抗藥“特別表示一種化合物，例如氨氯地平、阿雷地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫、依福地平鹽酸鹽乙醇、法舒地爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平鹽酸鹽、馬尼地平、米貝拉地爾鹽酸鹽、尼卡地平、硝苯地平、尼閥地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、特羅地林或維拉帕米。
術(shù)語“β-阻斷劑“特別表示一種化合物，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、丁非洛爾、咔拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、氯拉洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、蘭地洛爾、左布諾洛爾、左莫普洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普奈洛爾、沙美特羅、索他洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻馬洛爾、扎莫特羅或希苯洛爾。
術(shù)語“抗高血脂藥或抗高膽固醇藥“特別表示一種選自如下的化合物貝特類，例如安妥明鋁、芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、氯貝特、依托貝特或非諾貝特；他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)，例如阿托伐他汀、氟伐他汀鈉、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀，或化合物，例如阿昔莫司、煙酸鋁、阿扎膽醇、消膽胺、右旋甲狀腺素、美格魯托、戊四煙酯、尼可氯酯、煙酸、β-谷甾醇或羥硫癸烷。更特別地，本發(fā)明的主題是含有式(I)化合物和阿托伐他汀或普伐他汀并用，或優(yōu)選式(I)化合物與辛伐他汀并用的藥物組合物。
術(shù)語“抗糖尿病劑“特別表示一種屬于下述種類之一的化合物磺酰脲類、biguanidines、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、métiglinides，例如阿卡波糖、醋磺己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁唑、格列嘧啶、美他己脲、二甲雙胍、米格列醇、納格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮或伏格列波糖。
術(shù)語“其它的抗肥胖癥劑“特別表示一種化合物，例如安非拉酮、苯氟雷司、芐非他明、茚丙胺、嗎吲哚(mazindole)、美芬雷司、甲苯丙胺、D-去甲偽麻黃堿或另一種CB1大麻素受體拮抗藥。
非常特別地，本發(fā)明的主題是含有式(I)化合物和血管緊張素II AT1受體拮抗藥，特別是厄貝沙坦、氯沙坦或纈沙坦并用的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(I)化合物和其它并用活性主體可以同時(shí)、分開或隨時(shí)間順序給藥。
術(shù)語″分開使用″表示同時(shí)給藥本發(fā)明組合物的兩種化合物，但每種包含在不同藥物劑型中。
術(shù)語″隨時(shí)間順序使用″表示相繼給藥包含在一種藥物劑型中的本發(fā)明組合物的第一種化合物，然后給藥包含在不同藥物劑型中的本發(fā)明組合物的第二種化合物。
權(quán)利要求
1.符合下式(I)的化合物 其中-Z代表N(R1)XR2、N(R1)COOR′2或OCON(R1)R′2基團(tuán)；-X代表-CO-、-SO2-、-CON(R10)-或-CSN(R10)-基團(tuán)；-R1代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R2代表·未被取代的或被CF3基團(tuán)取代的(C3-C10)烷基基團(tuán)；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的非芳族(C3-C12)碳環(huán)基，所述的取代基選自(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基或氰基基團(tuán)；·飽和或不飽和的有4-8個(gè)包括氧、硫或氮的原子的雜環(huán)基，它未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基基團(tuán)；·未被取代的或被鹵素原子或被(C1-C4)烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、氰基或硝基取代的吲哚基；·四氫-1-或-2-萘基；1-或2-萘基；·苯并噻吩基或苯并呋喃基；·未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷?；?、苯基基團(tuán)或S(O)nAlk或NR13R14基團(tuán)；·苯并二氧基；·苯氧基甲基、1-苯氧基乙基或1-甲基-l-苯氧基乙基，所述苯基未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·苯基環(huán)丙基，該苯基基團(tuán)未被取代或被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C2)亞烷基，所述的取代基選自(i)(C1-C4)烷基基團(tuán)；(ii)未被取代的或被(C1-C4)烷基一次或多次取代的非芳族C3-C12碳環(huán)基；(iii)未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基或S(O)nAlk或NR13R14基團(tuán)；(iv)有4-8個(gè)包括氧、硫或氮原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，它未被取代或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子或(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；·另外，X代表-CON(R10)-或-CSN(R10)-基團(tuán)時(shí)，R2可以代表(C1-C6)烷?；虮郊柞；蚱S基羰基基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)的苯基基團(tuán)未被取代或被相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基或三氟甲基基團(tuán)；-R′2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、氰基、硝基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基甲基或羥基甲基基團(tuán)；-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基基團(tuán)或S(O)nAlk基團(tuán)；-R10代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-或R2和R10與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基，它可能含有或不含有選自氧、硫和氮的第二個(gè)雜原子，它未被取代或被下述基團(tuán)一次或多次取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷?；R11R12或CONR11R12基團(tuán)、未被取代或被鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基一次或多次取代的苯基基團(tuán)；-R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫原子、(C1-C4)烷基，或R11和R12與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的雜環(huán)基；-n代表0、1或2；-R13和R14彼此獨(dú)立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)，或R13和R14與它們連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基；-Alk代表(C1-C4)烷基基團(tuán)；其條件是當(dāng)R4和R7同時(shí)代表4-甲氧基基團(tuán)時(shí)，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一個(gè)不是氫；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基團(tuán)，X代表-CO-基團(tuán)，取代基R1-R9是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基團(tuán)，X代表-SO2-基團(tuán)，取代基R1-R9是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基團(tuán)，X代表-CON(R10)-基團(tuán)，取代基R1-R10是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)XR2基團(tuán)，X代表-CSNR10基團(tuán)，取代基R1-R10是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表N(R1)COOR′2基團(tuán)，取代基R1-R9是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Z代表OCO(R1)R′2基團(tuán)，取代基R1-R9是如權(quán)利要求1所限定的；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中-Z代表基團(tuán)N(R1)XR2，X具有對(duì)(I)所定義的其中一個(gè)值；-R1代表氫原子；-和/或R2代表1-丙基丁基或2-吲哚基，其是未被取代的或被基團(tuán)(C1-C4)烷基取代的，或R2代表未被取代的或被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基，所述的取代基選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基或苯基基團(tuán)；-和/或R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-和/或R4代表氯或溴原子或甲氧基；-和/或R7和R8每個(gè)都代表氯原子；-和/或R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中-Z代表NHCOR2基團(tuán)；-R2代表1-丙基丁基基團(tuán)，未被取代的或被基團(tuán)(C1-C4)烷基取代的吲哚基基團(tuán)，未被取代的或被鹵素原子或甲氧基取代的苯基基團(tuán)；-R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-R4代表氯或溴原子或甲氧基基團(tuán)；-R7和R8每個(gè)都代表氯原子；-R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中-Z代表NHSO2R2基團(tuán)；-R2代表未被取代的或被鹵素原子或三氟甲基基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)；-R3代表甲基或甲氧基甲基基團(tuán)；-R4代表氯或溴原子或甲氧基基團(tuán)；-R7和R8每個(gè)都代表氯原子；-R5、R6和R9代表氫；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它選自N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；N-{[-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺；N-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-丙基戊酰胺；所述化合物呈堿或加成鹽以及水合物或溶劑化物形式。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6和8-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，其特征在于-或者當(dāng)要制備其中X代表-CO-基團(tuán)的式(IA)化合物時(shí)，使用式R2CO2H(III)的酸，其中R2是如權(quán)利要求1所限定的，或使用所述酸的活化衍生物；-或者當(dāng)要制備其中X代表-SO2-基團(tuán)的式(IB)化合物時(shí)，使用式R2SO2Hal(IV)的磺酰鹵，其中R2是如權(quán)利要求1所限定的，Hal代表鹵素原子，處理下式的化合物 其中取代基R1和R3-R9是如權(quán)利要求1所限定的。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求1和7所述的式(I)化合物的方法，其中Z代表O-CO-NH-R′2基團(tuán)，其特征在于使用式R′2-N＝C＝O的化合物處理下式的化合物
14.下式的化合物 其中-R1代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)；-R3代表氫原子或(C1-C4)烷基、氰基、羥基甲基或(C1-C4)烷氧基亞甲基；-R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或硝基或S(O)nAlk基團(tuán)；其條件是當(dāng)R4和R7同時(shí)代表4-甲氧基基團(tuán)時(shí)，取代基R1、R3、R5、R6、R8和R9中的一個(gè)不是氫。
15.藥品，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，或該化合物與在藥物上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
16.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，或該化合物在藥物上可接受的鹽，該化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物在制備藥品中的用途，所述藥品用于治療和預(yù)防食欲障礙、代謝障礙、胃腸道障礙、發(fā)炎現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性和煙堿依賴性。
全文摘要
本發(fā)明的主題是符合下式(I)的化合物其中－Z代表N(R
文檔編號(hào)C07D401/12GK101039912SQ200580035437
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者L·巴里, F·巴思, C·康吉, P·波因特奧, M·里納爾迪-卡莫納 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特