專利名稱：一種鹽酸氨溴索化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種祛痰藥物鹽酸氨溴索化合物，該化合物為鹽酸氨溴索的新晶型，另外還涉及制備該化合物的方法以及由這種化合物制得的藥物組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌細胞，調(diào)節(jié)黏液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制黏液腺和杯狀細胞中酸性蛋白的合成，降低痰液的黏稠度，使痰液稀薄，易于排出。同時該藥也可增加呼吸道纖毛的運動頻率和強度，促進痰液排出及呼吸道的自凈作用。鹽酸氨溴索(AmtooxolHydrochloride)具有不良反應(yīng)小、起效快等優(yōu)點。鹽酸氨溴索由德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā)，1984年首先在日本上市,是一種較新的痰液溶解劑。目前，已上市銷售的鹽酸氨溴索劑型包括片劑、膠囊、糖漿劑、小針注射劑及凍干粉針劑等，現(xiàn)已成為祛痰的首選藥物。近年的研究發(fā)現(xiàn)其尚有抗氧化及減少炎性遞質(zhì)釋放等對呼吸系統(tǒng)有保護作用，因此可以說鹽酸氨溴索市場尚處于還有待開發(fā)、供不應(yīng)求的上升階段。研究總是永無止境的朝著低成本、高產(chǎn)能的方向前進。本公司目前就鹽酸氨溴索開發(fā)了鹽酸氨溴索原料藥、片劑、凍干粉針劑和注射劑等多個品種。無疑每一個品種都是降低成本、提高生產(chǎn)率的一個環(huán)節(jié)。在原料藥生產(chǎn)過程中，研發(fā)人員為了提高收率借鑒了一篇關(guān)于鹽酸替羅非班合成的專利文獻(文獻號為CN92102940. 3)，該篇文獻中提到向替羅非班的有機溶液中通入HCL氣體，這樣的收率更高。令人驚奇的是通過實驗證明向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中緩慢通入HCl氣體，不僅得到的鹽酸氨溴索收率更高，而且得到的鹽酸氨溴索原料在制備片劑的過程中，原料的流動性更好。我們原來用已有鹽酸氨溴索的合成以及結(jié)晶方法得到的鹽酸氨溴索制得的片劑處方為鹽酸氨溴索30. Og、乳糖70. Og、微晶纖維素20. 0g、羧甲淀粉鈉10. 0g、橙味香精2. 0g、阿司帕坦2. 0g、2%羥丙甲纖維素溶液40ml、硬脂酸鎂2. Og制得1000片。此時作為潤滑劑的硬脂酸鎂的用量為1.46%。藥物制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知潤滑劑的用量一般在I %以內(nèi)，但是已有鹽酸氨溴索制備和結(jié)晶方法得到鹽酸氨溴索晶型流動性不好，如果硬脂酸鎂的用量在I %以內(nèi)，會由于原料的流動性不好而導致壓成片劑的片重均勻度不合格。在得到本發(fā)明的鹽酸氨溴索新晶型后，我們將原有處方中硬脂酸鎂的用量降低了一倍為l.Og。這樣作為潤滑劑的硬脂酸鎂的用量為0.7%。因此本發(fā)明鹽酸氨溴索新晶型降低了作為潤滑劑的藥用輔料用量，從而提高了片重的均勻度，降低了片重和成本，更提高了用藥的安全性。除此以外，該鹽酸氨溴索新晶型還可以用于制備膠囊、口服液、小水針注射液、凍干粉針以及鹽酸氨溴索大輸液劑。為了驗證本發(fā)明得到的鹽酸氨溴索晶型不同于已有產(chǎn)品，我們在大量檢索文獻的基礎(chǔ)上逐一進行試驗。已經(jīng)查閱到的有關(guān)鹽酸氨溴索合成或重結(jié)晶的方法有CN102516096、CN102557967、CN102153482。有關(guān)合成與鹽酸氨溴索相類似的鹽，例如酒石酸氨溴索合成或重結(jié)晶的方法專利有CN02111561. 3、CN200410053450. 3等等。不管是采用已有制備鹽酸氨溴索的方法制得的鹽酸氨溴索還是采用制備氨溴索其他酸根的鹽的方法得到的鹽酸氨溴索，其試驗結(jié)果都表明，由上述現(xiàn)有技術(shù)制得的鹽酸氨溴索晶型采用粉末X射線測定，在以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6. 9° ,7. 2° ,12.8° ,15.6° ,17. 5°，20° ,21° ,22° ,24°處顯示出特征衍射峰。見說明書附I。追究其原因我們發(fā)現(xiàn)，已有制備鹽酸氨溴索的方法都是在極性溶劑中得到鹽酸氨溴索結(jié)晶，例如在乙腈、乙醇或水或其他極性有機溶劑或他們當中多種有機溶劑的混合溶液，總之都為極性有機溶劑，而本發(fā)明采用甲苯或二甲苯作為有機溶劑屬于非極性溶劑。這可能是形成不同晶型的原因之
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發(fā)明內(nèi)容
為了提高鹽酸氨溴索的收率，發(fā)明人在合成路線的最后一步采用以下所述方法取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量10 15倍體積的非極性溶劑，加熱到100 145°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中緩慢通入HCl氣體，通入HCl的重量為氨溴索重量的9% 15%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，得到鹽酸氨溴索結(jié)晶。僅此過程使得鹽酸氨溴索的收率提高了將近10%。通過本方法得到的鹽酸氨溴索的新晶型為用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6. 9°，7.2。, 10. 2° , 12. 5° , 15. 8° ,20. 2° ,29° ,32° ,35. 2° 處顯示出特征衍射峰。見說明書附2。由上述鹽酸氨溴索新晶型按照如下片劑配方制得鹽酸氨溴索片劑鹽酸氨溴索30. Og、乳糖70. Og、微晶纖維素20. Og、羧甲淀粉鈉10. Og、橙味香精2. Og、阿司帕坦2. 0g、2%羥丙甲纖維素溶液40ml、硬脂酸鎂I. Og制得1000片。該處方潤滑劑硬脂酸鎂的用量占片重的0. 7%，僅為原來的一半。除此以外，該鹽酸氨溴索新晶型還可以用于制備膠囊、口服液、注射液、凍干粉針以及鹽酸氨溴索大輸液劑。


圖I現(xiàn)有鹽酸氨溴索化合物X射線粉末衍射圖譜圖2本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物X射線粉末衍射圖譜
具體實施例實施例I取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量10倍體積的非極性溶劑，加熱到100 145°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中緩慢通入HCl氣體，通入HCl的重量為氨溴索重量的9%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，得到鹽酸氨溴索。收率為98%
實施例2取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量13倍體積的非極性溶劑，加熱到110 130°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中緩慢通入HCl氣體，通入HCl的重量為氨溴索重量的15%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，得到鹽酸氨溴索。收率為99%。實施例3取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量15倍體積的非極性溶劑，加熱到100 145°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的甲苯或二甲苯溶液中緩慢通入HCl氣體，通入HCl的重量為氨溴索重量的12%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，得到鹽酸氨溴索。收率為99%。對以上實施例所得鹽酸氨溴索用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6. 9°，7. 2° ,10. 2° ,12. 5° ,15.8° ,20. 2° ,29°，32° ,35.2°處顯示出特征衍射峰。見說明書附2。以上實施例所得鹽酸氨溴索新晶型化合物的應(yīng)用例應(yīng)用例I鹽酸氨溴索片劑稱取鹽酸氨溴索30. Og、乳糖70. Og、微晶纖維素20. Og、羧甲淀粉鈉10. Og、橙味香精2. Og、阿司帕坦2. 0g、2%羥丙甲纖維素溶液40ml、硬脂酸鎂I. Og至I. 3g制得鹽酸氨溴索片1000片。應(yīng)用例2鹽酸氨溴索膠囊由上述鹽酸氨溴索新晶型按照下述膠囊劑配方和工藝制得鹽酸氨溴索膠囊處方
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索化合物，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索在以2 0 ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 6. 9° ,7. 2° ,10. 2° ,12. 5° ,15.8° ,20. 2°，29°，32°，35.2°處顯示出特征衍射峰。
2.一種制備如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物的方法，其特征在于，取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量10 15倍體積的甲苯或二甲苯，加熱到100 145°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的非極性溶液中緩慢通入HCl氣體，通A HCl的重量為氨溴索重量的9% 15%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，即得鹽酸氨溴索結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備鹽酸氨溴索化合物的方法，其特征在于，取氨溴索粗品，加入體積為氨溴索重量13倍體積的甲苯或二甲苯，加熱到110 130°C使其溶解，然后降到20 25°C，在控制溫度的情況下，向氨溴索的非極性溶液中緩慢通入HCl氣體，通入HCl的重量為氨溴索重量的12%。通完HCl氣體，將該混合物加熱到50 80°C，保持溫度攪拌5 8小時。趁熱過濾，得到的產(chǎn)品在真空下干燥，即得鹽酸氨溴索結(jié)晶。
4.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索片，其特征在于，鹽酸氨溴索30. 0g、乳糖70. 0g、微晶纖維素20. 0g、羧甲淀粉鈉10. 0g、橙味香精2. 0g、阿司帕坦2.0g、2%羥丙甲纖維素溶液40ml、硬脂酸鎂的用量在1.0 1.3g，制得1000片。
5.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索膠囊，其特征在于，鹽酸氨溴索30. 0g、乳糖70. 0g、微晶纖維素20. 0g、羧甲淀粉鈉10. 0g、2%羥丙甲纖維素溶液40ml、硬脂酸鎂的用量在2. 0g，制得1000粒。
6.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索口服液，其特征在于，鹽酸氨溴索30. 0g、鹿糖1000g、橙味香精I. 0g、薄荷醇10. 0g、丙二醇2500ml、甘油500ml、苯甲酸50. 0g、純化水至10L，制成1000支。
7.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索注射液，其特征在于，鹽酸氨溴索30. 0g、純化水10L，制成1000瓶。
8.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索凍干粉針劑，其特征在于，鹽酸氨溴索30. 0g、甘露醇60g、注射用水2500ml,制成1000支。
9.如權(quán)利要求I所述的鹽酸氨溴索化合物用于制備鹽酸氨溴索輸液劑，其特征在于，鹽酸氨溴索15g、葡萄糖5000g或氯化鈉900g、注射用水至100L,制成1000瓶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明制備出的鹽酸氨溴索晶型收率高，流動性好，將原處方中潤滑劑的量降為原來的一半就可以使片重均勻度符合規(guī)定。
文檔編號A61K31/137GK102964257SQ20121051312
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月24日
發(fā)明者劉暢, 徐雷, 黃牧童, 楊秀偉 申請人:沈陽新馬藥業(yè)有限公司, 西藏林芝百盛藥業(yè)有限公司