專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物在抑制ndm-1活性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
2010 年 8 月，Walsh TR 等(Lancet Infect Dis. 2010，10 (9)，597-602)報(bào)道了一例對(duì)所有￠-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥、對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感、僅對(duì)粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)編碼的一種新型金屬￠-內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬￠-內(nèi)酰胺酶(NDM-1, New Delhi metallo-3-lactamase-l)。攜帶NDM-I的主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌,其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacter freundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等。這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)大陸、香港、臺(tái)灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。由于攜帶NDM-I基因的細(xì)菌蔓延十分迅速，對(duì)于治療由其引發(fā)的感染的基礎(chǔ)研究很少。目前已經(jīng)闡明NDM-I蛋白屬于B類(lèi)￠-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，通過(guò)對(duì)NDM-I蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)的解析，表明在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱(chēng)為金屬￠-內(nèi)酰胺酶(Guo Y et al. Protein Cell. 2011，2 (5)，384-394)。金屬 3 -內(nèi)酰胺酶的水解底物包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)等，表現(xiàn)為攜帶該酶的細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類(lèi)￠-內(nèi)酰胺酶相比，NDM-I蛋白具有能夠水解幾乎所有的￠-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，且耐受大多數(shù)￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點(diǎn)。NDM-I蛋白的存在是導(dǎo)致攜帶NDM-I基因的細(xì)菌幾乎對(duì)所有￠-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎(chǔ)，同時(shí)由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等抗生素也多耐藥，目前只對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。NDM-I基因能輕易地通過(guò)“基因水平轉(zhuǎn)移”的機(jī)制在不同種類(lèi)的細(xì)菌間傳遞，從一種細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一種上面，科學(xué)家憂(yōu)慮NDM-I跟危險(xiǎn)性細(xì)菌接合將變成無(wú)法醫(yī)治的人傳人細(xì)菌，并且NDM-I可導(dǎo)致多重抗藥性，一旦在全球散播，抗生素作廢的時(shí)期將拉開(kāi)序幕，因此開(kāi)發(fā)能夠抑制NDM-I活性的藥物迫在眉睫?？s氨基硫脲類(lèi)具有很廣泛的生物活性，專(zhuān)利CN101835470A中報(bào)道縮氨基硫脲具有抗炎效果，專(zhuān)利CN101755801A中報(bào)道縮氨基硫脲類(lèi)可作為昆蟲(chóng)酪氨酸酶達(dá)到除蟲(chóng)效果，專(zhuān)利CN102219769A中報(bào)道縮氨基硫脲類(lèi)化合物具有抑制尖孢鐮刀菌等土傳真菌的效果，專(zhuān)利CN1890701A中報(bào)道了縮氨基硫脲類(lèi)化合物的抗腫瘤活性。吲哚滿(mǎn)二酮類(lèi)也具有廣泛的生物活性，表現(xiàn)在抗衰老、抗老年性震顫麻痹、降血月旨、抗氧化、維持腦血管正常功能、抗癌活性、殺菌抗炎等方面(Pandeva, S. N. , et al. ActaPharm.，2005, 55, 27-46 ；Varma, R. S.，et al. Def. Sci. J.，1978, 28 (4)，191-201 ； JoaquimF. M. S.，et al. J. Braz. Chem. Soc.，2001,12 (3)，273-324)。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?01010534629. 6)報(bào)道了吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)的效果。到目前為止尚未見(jiàn)到吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物在抑制NDM-I活性方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決由NDM-I蛋白引起的細(xì)菌耐藥性，本發(fā)明提供了具有下列通式⑴的吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物的應(yīng)用，具體而言，提供了其在制備抑制NDM-I蛋白活性的藥物中的應(yīng)用
S
T^Vr1式(I)
°
R2 R3其中，R1選自氫、或C5-Cici芳烷基；R2選自氫、C1-C4燒基、或鹵素；以及R3選自氫或C1-C4烷基。本文所述C5-Cltl芳烷基是指單環(huán)或雙環(huán)的、含有5-10個(gè)碳原子的芳環(huán)烷基，優(yōu)選含有6-10個(gè)碳原子，例如苯基、萘基等。C5-Cltl芳烷基優(yōu)選為苯基。本文所述鹵素是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選溴和碘。本文所述C1-C4烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族鏈及其異構(gòu)體，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、和叔丁基等。C1-C4燒基優(yōu)選為甲基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明所述吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物具有上述通式⑴，其中R1選自氫、或苯基；R2選自氫、甲基、或鹵素；以及R3選自氫或甲基。在最優(yōu)選的一些實(shí)施方式中，所述吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物為以下化合物化合物 I化合物 2 ;
IBr
權(quán)利要求
1.吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物在制備抑制新德里金屬3-內(nèi)酰胺酶(NDM-I)活性的藥物中的應(yīng)用，所述吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物具有下列通式(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中，所述C5-Cltl芳烷基為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中，所述C1-C4烷基為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中，所述吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物為下列化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其中所述藥物包含所述吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，所述藥物還包含一種或多種￠-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述￠-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素選自青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、頭霉素類(lèi)、硫霉素類(lèi)、單環(huán)￠-內(nèi)酰胺類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有下列通式(I)的吲哚滿(mǎn)二酮縮氨基硫脲類(lèi)化合物在制備抑制NDM-1活性的藥物中的應(yīng)用式(I)其中，R1選自氫、或C5-C10芳烷基；R2選自氫、C1-C4烷基、或鹵素；以及R3選自氫或C1-C4烷基。該類(lèi)化合物能夠顯著地抑制NDM-1的活性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102626408SQ20121008221
公開(kāi)日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月26日
發(fā)明者商建麗, 李正名, 楊誠(chéng), 王偉民, 王建國(guó), 王靜, 郭宇, 饒子和 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué), 天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院