專利名稱：一種呫噸酮類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類生物活性化合物及其用途，具體地說是一種具有使淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)物成像以及抑制淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)作用的咕噸酮類衍生物。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’ s Disease,AD)是一種主要的神經(jīng)退行性疾病。隨著人口老齡化，發(fā)病率逐年增高，不僅嚴(yán)重危害著老年人的健康，而且給家庭、社會帶來了巨大的經(jīng)濟和人力負擔(dān)。AD常隱匿起病，逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認知功能障礙、精神行為異常等癥狀，最終死于感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。病因是多源性的，在出現(xiàn)癥狀之前尚缺乏確診手段，只能靠死后尸檢。神經(jīng)元細胞外￠-淀粉樣蛋白(0-Amyloid, AP )聚集形成的老年斑(Senile Plaques，SPs，也稱淀粉樣斑塊)和細胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(Tau)形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neuro Fibrillary Tangles, NFTs)是AD病理學(xué)上的兩個重要特征。淀粉樣蛋白沉積物構(gòu)成的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)作為AD的兩個標(biāo)志物，也是臨床尸檢或活檢診斷AD的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，淀粉樣蛋白沉積物的檢測方法主要是活組織檢查和尸檢材料的組織學(xué)分析等。這兩種方法都有明顯的缺陷活組織檢查有較大的創(chuàng)傷和風(fēng)險， 尸檢僅能用于死后診斷。因此，一種簡單有效且非侵入性的方法將對相關(guān)疾病尤其是阿爾茨海默病的診斷和治療很有用。由于腦內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積物與正常腦組織具有許多相同的物理性質(zhì)(例如密度和水分含量)，使用磁共振成像(MRI)和計算機X射線斷層掃描(CT)直接成像(不使用探針)，效果難以令人滿意。一些突光染料，如剛果紅(Congo Red, CR)、硫黃素S(Thioflavin S)或硫黃素 T (Thioflavin T)等能在體外高度特異性地結(jié)合淀粉樣蛋白沉積物(老年斑)，但由于帶有電荷或極性過大而難以通過血腦屏障。如果將這些高親和力的配體改造并使用放射性同位素或超順磁性物質(zhì)標(biāo)記，若這些標(biāo)記好的配體能順利進入腦組織，那就可以采用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)、單光子發(fā)射計算體層攝影術(shù)(SPECT)或磁共振成像(MRI)技術(shù)來對 AD患者老年斑進行分布、定量等在體可視化檢測，從而提高診斷的準(zhǔn)確性，同時也可以為抗
的藥物研究和治療提供直觀的評價。目前比較有潛力的幾個配體，大都是基于剛果紅、硫黃素(T和S)的結(jié)構(gòu)改造，例如[11ClPIB (Mathis, Wang et al. 2003. 46 :2740-54 ；ffang, Klunk et al. 2004. 24 :55-62 ； Klunk, Lopresti et al. 2005. 25 10598-606.) > [123I] IMPY (Zhuang, Kung et al. 2003. 46 237-43. ;Cai，Chin et al. 2004. 47 :2208-18.), [123I] IBOX (Zhuang, Kung et al. 2001. 28 887-94.)、[18F]FDDNP (Shoghi-Jadid, Small et al. 2002. 10 :24-35. ；Nordberg 2004. 3 519-27.), [11C] SB-13 (Verhoeff, Wilson et al. 2004. 12 :584-595. ；Zhang, Oya etal. 2005. 48 :5980-8.)、[11C] -BF-227 (Okamura, Suemoto et al. 2005. 25 10857-62 ；Kudo, Okamura et al. 2007. 48 :553-61.)，其中[18F]FDDNP、[11C]PIB、[nC]SB_13、[11C]-BF-227 等已進入臨床研究(Shoghi-Jadid, Small et al. 2002. 10 :24-35. ；Klunk, ff. E.，H. Engler, et al. (2004). 55(3) :306-19. ；Verhoeff, N. P. L. G. , A. A. Wilson, et al. (2004). 12(6) 584-595. ；Kudo, Okamura et al. 2007. 48 :553-61. ；Nordberg, A. 2007. 20 :398-402.)。將已有的靶向配體按照與淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合位點的不同大致分為以下幾類I、剛果紅和柯胺G的類似物
權(quán)利要求
1. 一種咕噸酮類衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由以下通式(I)表示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的咕噸酮類衍生物，其特征在于由以下通式(2)-(12)表示的化合物
3.—種如權(quán)利要求I所述的咕噸酮類衍生物的用途，其特征是在制備預(yù)防和治療 β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)疾病藥物中的應(yīng)用。
4.一種如權(quán)利要求I所述的咕噸酮類衍生物的用途，其特征是用放射性同位素標(biāo)記后在制備研究治療β_淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)疾病藥物中作為顯像劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種呫噸酮類衍生物或其藥用可接受的鹽，對β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)具有抑制和顯像作用。當(dāng)作為顯像劑使用時，需使用合適的放射性同位素或適用于磁共振檢測的造影劑對其進行標(biāo)記。該化合物的用途是在制備預(yù)防和治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的藥物中的應(yīng)用，也是制備研究治療包括該病在內(nèi)的藥物中作為顯像劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/352GK102584774SQ201110434209
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者周琳, 汪昊曙, 潘見, 甘昌勝 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)