一類苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物、它們的 制備方法及其作為一類新的抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤先導(dǎo)化合物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB)是一種節(jié)后交感神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎性惡性腫 瘤，是目前威脅兒童生命的主要腫瘤之一。有調(diào)查顯示，15歲以下的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率 占所有兒童癌癥病例的10%，而死亡率占所有兒童癌癥病例的15%，是年紀(jì)較小的兒童中 最常見(jiàn)的惡性腫瘤。因此，發(fā)現(xiàn)并研究新的能有效治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的化合物或者生物制 劑等具有重要的科學(xué)理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0003] 查爾酮類化合物是一類存在于甘草（Glycyrrhlza)、紅花（Carthamus)等藥用植 物中的天然有機(jī)化合物，其基本結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙烯酮，能與多種受體結(jié)合，在抗腫瘤、 抗菌、抗氧化等方面具有廣泛的生物活性。同時(shí)，查爾酮類化合物是合成黃酮類化合物的重 要中間體，在有機(jī)合成中有著重要的用途。因此，制備新型的苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物并研 究其抗腫瘤方面的應(yīng)用具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一類新型苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在 于提供一種簡(jiǎn)單高效，綠色環(huán)保的合成苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物的方法。本發(fā)明的再一個(gè) 目的在于提供所述化合物在制備抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤藥物中的應(yīng)用。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的技術(shù)方案如下：所述苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通 式：
[0006]
[0007] 1^為鹵素或甲氧基，優(yōu)選4-氟、4-氯、4-溴或2,4,6-三甲氧基。
[0008] 私為N-甲基哌嗪、嗎啉、咪唑、四氫吡咯、哌啶。
[0009] X為鹵素或H，鹵素優(yōu)選F。
[0010] 所述苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍生物優(yōu)選式（1-1)~（1-12)所示化合物：
[0011]
[0012] 本發(fā)明所述新型含硫雜環(huán)查爾酮衍生物主要通過(guò)下列步驟制得：
[0013]
[0014] (1)化合物（III)的制備方法：
[0015] 溶劑中，將雜環(huán)胺在堿性條件下和對(duì)氟苯甲醛或3,4_二氟苯甲醛（II)反應(yīng)得到 化合物III，所用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、磷酸 鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種；所用的溶劑為乙醇、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞 砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)中之一或其中任意兩種的混合物；反應(yīng)在0_90°C之間進(jìn)行。
[0016] (2)通式⑴的制備方法：
[0017] 溶劑中，化合物（III)與取代苯乙酮在堿性條件下反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，冷凝，析 出固體，抽濾即得到通式（I)化合物；所用的溶劑為丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、蒸餾水 中之一或其中任意兩種或三種的混合物；反應(yīng)在0-90°C之間進(jìn)行。
[0018] 所述的取代苯乙酮選鹵代苯乙酮或甲氧基苯乙酮，優(yōu)選4-氟苯乙酮、4-氯苯乙 酮、4-溴苯乙酮或2,4,6_三甲氧基苯乙酮。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：將含氮雜環(huán)與查爾酮母核骨架拼接，合成苯聯(lián)氮雜環(huán)查爾酮衍 生物，方法簡(jiǎn)單高效，綠色環(huán)保。該類化合物體外抗癌活性試驗(yàn)表明對(duì)人神經(jīng)母瘤細(xì)胞株 (SK-N-SH)具有一定的抑制作用，可作為進(jìn)一步開發(fā)的候選或者先導(dǎo)化合物，應(yīng)用于制備抗 人神經(jīng)母瘤藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1化合物（III)的制備
[0021] 將4-氟苯甲醛（lOmmol)和相應(yīng)的雜環(huán)胺（20mmol)置于容器中，然后加入30mL 的DMS0溶解，100°C反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向體系中加入碳酸氫鈉 飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取4次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，減壓蒸餾 得粗品。粗品柱層析，氯仿/甲醇=20:1洗脫，得固態(tài)純產(chǎn)物。
[0022] 實(shí)施例2通式⑴的制備
[0023]將化合物（III) (5mmol)和取代苯乙酮（6mmol)，溶解于30mL乙醇，加入氫氧化鈉 (7. 5mmol)和3mL的蒸餾水，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸餾除去溶劑乙醇，殘留物用乙酸乙酯萃 取，用水洗，并用飽和食鹽水反萃乙酸乙酯相，最后有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去硫 酸鎂，減壓濃縮得粗品。粗品柱層析，氯仿/甲醇=8:1洗脫，得最終目標(biāo)產(chǎn)物查爾酮。
[0024] I-1:黃色固體，總收率54 %;m.p.:166-169°C?IR(KBr) cm::1650, 1576.:HNMR(400MHz,CDC13): 87. 93 (d,J=7. 6Hz, 2H), 7. 78 (d,J=15. 5Hz, 1H), 7. 56 (d,J=9. 5Hz, 2H), 7. 47 (d,J=9. 3Hz, 2H), 7. 34 (d,J= 15.5Hz，lH)，6.90(d，J= 7.6Hz，2H)，3.86(t，4H)，3.24(t，4H).13C匪R(101MHz，CDC13) :8189. 2, 152. 9, 145. 5, 138. 8, 137. 1, 130. 3, 129. 8, 128. 8, 125. 6, 118. 1, 114. 6, 66. 6, 47. 9.
[0025] I-2:黃色固體，總收率 68 %;m.p.: 123-124°C?IR(KBr) cm:: 1655, 1590.:HNMR(400MHz,CDC13) : 8 7. 96 (d,J= 8. 4Hz, 2H),7. 73 (d,J= 15. 5Hz, 1H), 7. 48(d,J= 8. 4Hz, 2H),7. 34 (d,J= 15. 5Hz, 1H),7. 32 (m, 2H), 6. 93 (t,J =8. 8Hz, 1H),3. 23 (t, 4H),2. 61 (t, 4H),2. 37 (s, 3H).13CNMR(101MHz,CDC13) :8188. 9, 156. 3, 153. 9, 144. 2, 139. 1, 136. 7, 129. 8, 128. 9, 126. 2, 119. 8, 118. 6, 115. 3, 11 5. 1, 55. 0, 50. 0, 49. 9, 46. 1.
[0026] I-3:橘黃色固體，總收率 67 % ;m.p. :140-143°C?IR(KBr)cm卜比彳一，1576. 4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.95(d，J= 8. 4Hz，2H), 7.73 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.46 (d，J= 8. 4Hz, 2H),7. 30 (d,J= 15. 5Hz, 1H),7. 25 (m, 2H), 6. 59 (t,J= 8. 8Hz, 1H),3. 52 (m, 4H),1. 9 8(m，4H).13CNMR(101MHz，CDCl3):Sl88.9，152.3，149.9，145.2，138.6，137.2，129.7，128. 8, 127. 0, 117. 1, 115. 5, 115. 3, 114. 6, 49. 7, 25. 4.
[0027] I-4:黃色固體，總收率 71 % ;m.p. :118-119°C?IR(KBr)cmhieSQ, 1594. 4 NMR(400MHz，CDCl3):S7.96(d，J=8. 6Hz，2H), 7.73 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.48 (d，J= 8. 6Hz, 2H), 7. 39 - 7. 31 (m, 3H), 6. 93(t,J=8. 7Hz, 1H), 3. 93 - 3. 86 (m, 4H), 3. 24 -3. 15(m, 4H).13CNMR(101MHz,CDC13) :S188. 8, 156. 4, 153. 9, 144. 0, 139. 1，136. 6, 129. 8， 128. 9, 126. 2, 120. 1, 118. 3, 115. 4, 115. 2, 66. 8, 50. 4.
[0028] I-5:橘黃色固體，總收率51 % ;m.p. :157-158°C?IR(KBr)cmhieSS, 1588. 4 匪R(400MHz,CDC13): 5 7.95 (d，J= 8. 5Hz，2H), 7.78 (d，J= 15.5Hz, 1H), 7.56 (d，J =8. 8Hz, 2H), 7. 46 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 33 (d,J=15. 5Hz, 1H), 6. 91 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 3. 39 - 3. 31 (m, 4H), 2. 61 - 2. 55(m, 4H), 2. 36(s, 3H).13C匪R(101MHz,CDC13) :8 189. 3, 152. 8, 145. 7, 138. 7, 137. 1, 130. 3, 129. 8, 128. 8, 125. 1, 117. 7, 114. 8, 54. 8, 47. 6, 46. 1.
[0029] I -6:橘黃色固體，總收率56 % ;m. p. :151-152°C ? IR(KBr)cm丨：比彳了，1575. 4 匪R (400MHz, CDC13): 5 7.95 (d，J = 8. 5Hz，2H), 7.78 (d，J = 15.5Hz, 1H), 7.54 (d，J =8. 8Hz, 2H) , 7. 46 (d, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 30 (d, J = 15. 5Hz, 1H) , 6. 89 (d, J =8. 8Hz, 2H) , 3. 37 - 3. 2 9 (m, 4H) , 1. 67 (m, 6H) . 13C NMR (1 0 1 MHz，CDC 13) :8 189. 3, 153. 3, 146. 0, 138. 6, 137. 3, 130. 4, 129. 8, 128. 8, 124. 1, 117. 1, 114. 7, 48. 9, 25. 4, 24. 3.
[0030] I -7:橘黃色固體，總收率69 % ;m. p. :158-1