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一種頭孢地尼活性新酯的制備方法

文檔序號:9410129閱讀:515來源:國知局
一種頭孢地尼活性新酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領域,涉及醫(yī)藥中間體的制備,尤其涉及一種頭孢地尼活性 新酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢地尼是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一,具有殺菌力強,抗 菌譜廣,不易產(chǎn)生耐藥性的特點,在臨床上得到了廣泛應用,是目前市場上最新的口服頭孢 類藥物之一。目前一般采用7-AVCA用活性酯法合成得到,活性酯較多使用巰基苯并噻唑修 飾的頭孢菌素側鏈。在頭孢地尼原料藥的生產(chǎn)中,頭孢地尼活性新酯是其重要的醫(yī)藥中間 體,它的產(chǎn)品活性直接影響頭孢地尼的合成收率和質量。前幾年國內(nèi)大部分采用頭孢地尼 活性酯,而國外基本采用頭孢地尼活性新酯,最近一兩年國內(nèi)逐步采用活性新酯工藝,促使 活性新酯發(fā)展很快。頭孢地尼活性新酯的結構式為:
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述問題,本發(fā)明目的在于提供一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,該方法 具有操作簡單、能夠制備高純度頭孢地尼活性新酯。
[0005] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是:
[0006] -種頭孢地尼活性新酯的制備方法,其特征在于,其具體步驟如下:
[0007] (1)將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應瓶中,升溫至30°C,滴加已配制好的 堿液,升溫至45°C,保溫反應2h,然后降至室溫,滴加醋酸酐,滴加已配制好的堿液調節(jié)pH 至中性,加完,保溫反應lh,反應結束后降溫至0°C,過濾,用水和丙酮打漿沖洗,得濾餅;
[0008] (2)將濾餅投入裝有丙酮的反應瓶中,加熱回流,回流結束,降溫,過濾,抽干得濾 餅,將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應瓶中,再加入二硫化二苯并噻唑,加熱回流反應,降溫 至室溫,加入三苯基磷和三乙基胺,反應2h,反應結束后,過濾抽干,濾餅用二氯甲烷打漿沖 洗,最終過濾抽干,取出物料,進行干燥,得目標產(chǎn)物。
[0009] 進一步,步驟(1)中的堿液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
[0010] 進一步,步驟⑴中堿液的質量分數(shù)為30%。
[0011] 進一步,步驟(2)中濾餅:二硫化二苯并噻唑:三苯基磷:三乙基胺投料重量比為 1:1. 9:1. 5:0. 5〇
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)點在于:本發(fā)明提供頭孢地尼活性新酯的制備方法,該方法具有操作 簡單、重現(xiàn)性強,制備出的頭孢地尼活性新酯具有高含量和高純度的特點,通過改變頭孢地 尼側鏈基團,提高了側鏈的反應活性。
【具體實施方式】
[0013] 實施例1
[0014] (1)將30g去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應瓶中,升溫至30°C,滴加已配制好 的30%氫氧化鈉溶液,升溫至45°C,保溫反應2h,然后降至室溫,滴加醋酸酐,滴加已配制 好的30%氫氧化鈉溶液,調節(jié)pH至中性,加完,保溫反應lh,反應結束后降溫至0°C,過濾, 用水和丙酮打漿沖洗,得濾餅;
[0015] (2)將濾餅投入裝有丙酮的反應瓶中,加熱回流,回流結束,降溫,過濾,抽干得濾 餅,將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應瓶中,再加入二硫化二苯并噻唑,加熱回流反應,降溫 至室溫,加入三苯基磷和三乙基胺,反應2h,反應結束后,過濾抽干,濾餅用二氯甲烷打漿沖 洗,最終過濾抽干,取出物料,進行干燥,得目標產(chǎn)物頭孢地尼活性新酯。在60°C、90kPa下, 真空干燥1. 5h,得到產(chǎn)品34. 50g,HPLC檢測產(chǎn)品含量彡98.5%,水份彡0.3%。
[0016] 以上所述,僅是本發(fā)明的較佳實施例而已,并非對本發(fā)明的技術方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修 飾,均仍屬于本發(fā)明的技術方案的范圍內(nèi)。
【主權項】
1. 一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,其特征在于,其具體步驟如下: (1) 將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應瓶中,升溫至30°C,滴加已配制好的堿液, 升溫至45°C,保溫反應2h,然后降至室溫,滴加醋酸酐,滴加已配制好的堿液調節(jié)pH至中 性,加完,保溫反應lh,反應結束后降溫至O tC,過濾,用水和丙酮打漿沖洗,得濾餅; (2) 將濾餅投入裝有丙酮的反應瓶中,加熱回流,回流結束,降溫,過濾,抽干得濾餅, 將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應瓶中,再加入二硫化二苯并噻唑,加熱回流反應,降溫至室 溫,加入三苯基磷和三乙基胺,反應2h,反應結束后,過濾抽干,濾餅用二氯甲烷打漿沖洗, 最終過濾抽干,取出物料,進行干燥,得目標產(chǎn)物。2. 根據(jù)權利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,其特征在于,步驟⑴中的 堿液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。3. 根據(jù)權利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,其特征在于,步驟⑴中堿 液的質量分數(shù)為30%。4. 根據(jù)權利要求1所述一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,其特征在于,步驟⑵中濾 餅:二硫化二苯并噻唑:三苯基磷:三乙基胺投料重量比為1:1. 9:1. 5:0. 5。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種頭孢地尼活性新酯的制備方法,將去甲胺噻肟酸酯投入到裝有水的反應瓶中,升溫至30℃,滴加已配制好的堿液,升溫至45℃,保溫反應2h,然后降至室溫,滴加醋酸酐,滴加已配制好的堿液調節(jié)pH至中性,保溫反應1h,反應結束后降溫至0℃,過濾,用水和丙酮打漿沖洗,得濾餅;將濾餅投入裝有丙酮的反應瓶中,加熱回流,降溫,過濾,抽干得濾餅,將濾餅投入裝有二氯甲烷的反應瓶中,再加入二硫化二苯并噻唑,回流,降溫至室溫,加入三苯基磷和三乙基胺,反應2h,過濾抽干,濾餅用二氯甲烷打漿沖洗,過濾抽干,干燥,得目標產(chǎn)物。該方法具有操作簡單、重現(xiàn)性強,通過改變頭孢地尼側鏈基團,提高了側鏈的反應活性。
【IPC分類】C07D277/74
【公開號】CN105130925
【申請?zhí)枴緾N201510452590
【發(fā)明人】萬軍, 王笑玉, 李靜, 楊渤, 魏晨曦
【申請人】天津醫(yī)藥集團津康制藥有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年7月28日
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