專利名稱：制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物微?；I(lǐng)域，更具體地，涉及水不溶性藥物的超細(xì)顆?；貏e是納米化領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國(guó)藥典中有三分之一以上的藥物為難溶性藥物，新藥開(kāi)發(fā)中有40%以上的工作量是為了提高難溶性藥物的溶解度以及改善生物利用度，目前至少有40%的藥物因溶解度問(wèn)題而使其使用受到限制。因此，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是藥劑學(xué)研究的主要工作內(nèi)容之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用混合溶劑或加入增溶劑、助溶劑等表面活性劑的經(jīng)典方法可以在一定程度上改善藥物的溶解度，但部分表面活性劑的加入會(huì) 影響制劑的吸收和生理活性，增加制劑的刺激性或毒性。也有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)制成脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物等方法提高藥物溶解度，但是用這些方法制得的藥物制劑通常會(huì)有很大的毒副作用，例如環(huán)糊精可對(duì)人的腎臟造成傷害并增大患胰腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)這些制劑也存在載藥量低、制備工藝復(fù)雜、穩(wěn)定性及重現(xiàn)性差等問(wèn)題。近幾年來(lái)，隨著納米技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)，納米技術(shù)與藥學(xué)相結(jié)合日益緊密和深化，衍生出了納米藥物，即藥物與輔料制成的粒徑I 1000 nm的載藥粒子(如納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳)或納米藥物晶體。由于納米藥物制劑具有獨(dú)特的小尺寸效應(yīng)和一定的表面效應(yīng)等特性，因而表現(xiàn)出許多優(yōu)異的性能和全新的功能比如藥物溶解度增大、口服藥物吸收良好、生物利用度增強(qiáng)、藥物靶向作用增強(qiáng)等。鑒于納米藥物的良好性能，研發(fā)人員對(duì)藥物的納米化的方法和技術(shù)進(jìn)行了大量的研究。目前開(kāi)發(fā)的藥物納米化制備技術(shù)可分為兩大類一類是通過(guò)機(jī)械的方法將大塊固體粉碎至亞微米級(jí)或納米級(jí)的“自上而下”技術(shù)(top-down technologies),如氣流粉碎法、Nanosystems公司開(kāi)發(fā)的介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法等；另一類是將原子或分子態(tài)的物質(zhì)凝聚成所需要的超細(xì)顆粒的“自下而上”技術(shù)(bottom-up technologies),如、超臨界法、噴霧干燥法、噴霧廬冷凍干燥法等。機(jī)械粉碎法是目前藥廠廣泛使用的藥物微粉化方法，但粉碎法存在能耗大、效率低、產(chǎn)品粒度分布寬等缺點(diǎn)；超臨界流體技術(shù)是一種被廣為研究的先進(jìn)技術(shù)，可以制備出粒徑分布較窄的藥物納米顆粒，但普遍都以實(shí)驗(yàn)室研究為主，設(shè)備投資大、產(chǎn)量普遍偏低，且較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。張海霞等在《液相可控沉淀技術(shù)制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆?！?C/EST/oaraai Vol. 61No. 7 July勿20:27%-77忽)中論述熱了液相沉淀法制備納微藥物的的原理、方法以及應(yīng)用，并具體描述了吉非羅齊、琥珀酸舒馬普坦、布地耐德、潑尼松龍、頭孢呋辛酯、頭孢拉定等納微結(jié)構(gòu)的藥物顆粒的制備方法和結(jié)果表征。液相沉淀法制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒，其過(guò)程雖然具有工藝簡(jiǎn)單、操作彈性大、設(shè)備投資小的特點(diǎn)，但是這種方法不能實(shí)現(xiàn)對(duì)對(duì)藥物顆粒的粒徑做到較為精確的控制，這對(duì)提高生物利用度和藥效的發(fā)揮具有不利的影響
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)單、成本較低、能夠精確控制顆粒粒徑的藥物超細(xì)顆粒的制備方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供康唑類抗真菌藥物特別是伊曲康唑和泊沙康唑的納米顆粒的制備方法。本發(fā)明還提供伊曲康唑或泊沙康唑納米顆粒在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述的技術(shù)方案
首先，本發(fā)明提供一種制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，該方法包括將水難溶或不溶的藥物溶解于可溶該藥物的溶劑中，制得藥物溶液；藥物溶液在壓力的作用下，透過(guò)分散膜上的微孔，進(jìn)入溶有穩(wěn)定劑的水溶液，生成超細(xì)藥物顆粒的懸浮混合液，對(duì)懸浮有超細(xì)藥物顆粒的混合液進(jìn)行干燥處理，得到干燥的超細(xì)藥物顆粒。上述干燥處理的方式主要是冷凍干燥處理和噴霧干燥處理。較好地，在生成超細(xì)藥物顆粒的懸浮溶液后，可先用過(guò)濾膜濾去其中的較大顆粒，再進(jìn)行干燥處理。一般來(lái)說(shuō)，超細(xì)顆粒是指直徑小于10 μ m的顆粒，生物醫(yī)學(xué)上的納米顆粒泛指粒徑小于I IOOOnm的顆粒；水難溶或不溶的藥物是指，在20°C時(shí)溶解度小于O. Olg的藥 物。難溶或不溶于水的藥物，一般可溶于一些有機(jī)溶劑，諸如甲醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，或其混合溶劑。進(jìn)一步地，上述制備方法中的分散膜為高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜；穩(wěn)定劑為纖維素醚類穩(wěn)定劑、乙烯基類均聚物和共聚物穩(wěn)定劑、磷脂類穩(wěn)定劑、丙烯酸類均聚物和共聚物類穩(wěn)定劑、環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物類穩(wěn)定劑、生物降解聚合物類穩(wěn)定劑、脂肪酸甘油酯類穩(wěn)定劑、多元醇類穩(wěn)定劑、抗氧劑類穩(wěn)定劑、肽或蛋白類穩(wěn)定劑、其他類穩(wěn)定劑以及上述穩(wěn)定劑中兩種或以上的混合穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為5 5000nm ;較優(yōu)地，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為10 IOOOnm ;更優(yōu)地，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為50 200nm。一般地，上述的高分子膜常采用穩(wěn)定性較好的聚四氟乙烯(PTFE)中空纖維膜或聚偏二氟乙烯(PVDF)纖維膜。優(yōu)選地，所述的穩(wěn)定劑為為羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂，卡波姆，聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆，聚乳酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酯、聚酰胺類的改性蛋白和白蛋白、2-氰基丙烯酸酯，單硬脂酸甘油酯，蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、司盤(pán)、吐溫，維生素C、維生素E、乙二胺四乙酸及其衍生物、亞硫酸鹽類，白蛋白、免疫球蛋白或修飾的免疫球蛋白、聚氨基酸，阿拉伯膠、瓜爾豆膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、苯扎氯銨、苯扎溴銨，以及上述穩(wěn)定劑中兩種或以上的混合穩(wěn)定劑。進(jìn)一步地，所述的藥物包括康唑類藥物、紫杉烷類藥物、他汀類藥物、貝特類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物，以及其他類水難溶或不溶的藥物。這些藥物一般難溶或是不溶于水，但是可溶于甲醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，或其混合溶劑。優(yōu)選地，所述的康唑類藥物包括伊曲康唑(Itraconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、氣康唑(Fluconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)、麗康唑(Ketoconazole)、特康唑(Triaconazole)，或其混合物。優(yōu)選地,所述的紫杉燒類藥物包括紫杉醇(Paclitaxel)、多烯他賽(Docetaxel)、卡巴他賽(Cabazitaxel),或其混合物。
優(yōu)選地,所述的他汀類藥物包括阿托伐他汀I丐(Atorvastatin calcium)、匹伐他汀隹丐(Pitavastatin Calcium)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin),或其混合物。優(yōu)選地，所述的貝特類藥物包括氯貝特(Clofibrate)、利貝特(Lifibrate)、苯扎貝特(Bezafibrate)、非諾貝特(Fenofibrate)或吉非貝齊(Gemf ibrozil),或其混合物。優(yōu)選地，所述的糖皮質(zhì)激素類藥物包括可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、潑尼松(Prednisone)、潑尼松龍(Prednisolone)、甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)、倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)、曲安西龍(Triamcinolone)、布地奈德(Budesonide),或其混合物。本發(fā)明還進(jìn)一步地提供利用上述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法制備伊曲康唑或泊沙康唑藥物納米顆粒的方法，該方法包括
(1)將伊曲康唑或泊沙康唑藥物溶于甲醇與四氫呋喃混合溶劑中，震蕩至完全溶解，得溶液A;
(2)將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖維素溶于水，混合均勻，得溶液B；
(3)在攪拌下，將原料溶液A，通過(guò)無(wú)機(jī)陶瓷膜管壓入溶液B中，生成超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌使反應(yīng)均勻；
(4)使用濾膜過(guò)濾所得的懸浮液，去除較大的顆粒；
(5)對(duì)產(chǎn)生顆粒的漿料分別進(jìn)行冷凍干燥處理或噴霧干燥處理，即得到干燥的伊曲康唑或泊沙康唑的粉體。本發(fā)明還提供利用上述的方法制備的伊曲康唑或泊沙康唑超細(xì)顆粒在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。由于采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下的有益效果
(O.由于制得的藥物超細(xì)顆粒特別是納米顆粒的粒徑主要由分化膜的微孔的孔徑和沉淀溶液的攪拌速度所決定，因此，通過(guò)控制微孔的孔徑和攪拌速度就能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)成粒粒徑的范圍進(jìn)行較為精確控制，制得的超細(xì)顆粒均勻并且穩(wěn)定，這對(duì)提高水溶性差的藥物的溶解度和生物利用度具有十分重要的作用；
(2).該方法采用的技術(shù)方案無(wú)需復(fù)雜昂貴的設(shè)備，并且不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，因此具有工藝簡(jiǎn)單、成本較低、環(huán)境友好的特點(diǎn)；
(3).經(jīng)過(guò)超細(xì)顆?；绕涫羌{米化的藥物，大大提高了其溶解度和生物利用度，并且會(huì)增大藥物的靶向性，從而提高了藥效、降低藥物的毒副作用。
圖I實(shí)施例I制得ITA/HPMC納米粒冷凍干燥后的SEM照片，呈球形，粒徑為
O.2 I. O μ m
圖2實(shí)施例I制得的ITA/HPMC納米粒冷凍干燥后分散在水中的SEM照片，呈球形，粒徑為O. I O. 4 μ m
圖3實(shí)施例I制得的ITA/HPMC納米粒進(jìn)行冷凍干燥，分散在水中使用DLS檢測(cè)粒徑照片，平均粒徑130nm
圖4 實(shí)施例I制得的ITA/HPMC納米粒進(jìn)行噴霧干燥后，分散在水中使用DLS檢測(cè)粒徑圖，平均粒徑410 nm
圖5 實(shí)施例2制得的ITA/PVP微粒的SEM照片，顆粒呈球形，表面上有小孔，粒徑為O. 5-2. Oym
圖6實(shí)施例2制得的ITA/PVP微粒噴霧干燥后重新分散在水中，使用DLS表征的粒徑圖，平均粒徑190nm
圖7實(shí)施例3中用GC頂空進(jìn)樣法檢測(cè)ITA/HPMC和ITA/PVP中四氫呋喃/甲醇的殘留測(cè)試結(jié)果圖。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
主要裝置或設(shè)備蠕動(dòng)泵及軟管、PTFE中空纖維素膜、單通道陶瓷膜管、磁力攪拌器、燒杯、離心機(jī)、冷凍干燥儀和噴霧干燥儀、掃描電子顯微鏡(SEM)、動(dòng)態(tài)光散射粒徑儀(DLS)、GC頂空氣相色譜儀
實(shí)施例I羥丙甲基纖維素(HPMC)分散伊曲康嗶(ITA)制備其超細(xì)顆粒首先將O. 5g的伊曲康唑(ITA)溶于50ml的甲醇/四氫呋喃(I :1)混合溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A1 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B1 ;然后，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A1通過(guò)平均孔徑為IOOnm的單通道PTFE膜(住友電工的POREFLON系列，型號(hào)FP-010_60)壓入溶液B1中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用I. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最后再對(duì)產(chǎn)生超細(xì)顆粒的漿料分別進(jìn)行冷凍干燥處理或噴霧干燥處理。冷凍干燥的處理過(guò)程如下將漿料在SOOOrpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置48小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。ITA/HPMC納米顆粒凍干燥后的SEM照片顯示，顆粒呈球形，粒徑在O. 2 I. O μ m之間；ITA/HPMC納米粒冷凍干燥后分散在H2O中的SEM照片顯示，藥物顆粒呈球形，粒徑在O. I O. 4 μ m之間；ITA/HPMC納米粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為130nm。噴霧干燥的處理如下漿料通過(guò)噴霧干燥的入口溫度為140°C、出口溫度為70°C、進(jìn)料速度為20ml/min及壓力為O. 5MPa的條件下干燥，得到干燥的ITA粉體。將ITA/HPMC超細(xì)顆粒進(jìn)行噴霧干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為410nm。實(shí)施例2聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分散伊曲康唑(ITA)制得其超細(xì)顆粒 首先將O. 5g的伊曲康唑(ITA)溶于50ml的甲醇/四氫呋喃(I :1)混合溶劑中，震蕩
IOmin左右，使之完全溶解得溶液A2 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的PVP水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B2 ;再次，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A2,通過(guò)平均孔徑為IOOnm的單通道PTFE膜(住友電工的POREFLON系列，型號(hào)FP-010_60)壓入溶液B2中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用I. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最后再對(duì)產(chǎn)生顆粒的漿料分別進(jìn)行冷凍干燥處理或噴霧干燥處理。冷凍干燥的處理過(guò)程如下將漿料在SOOOrpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置48小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。ITA/PVP納米顆粒凍干燥后的SEM照片顯示，顆粒呈球形，表面上有溶劑揮發(fā)時(shí)形成的小孔，顆粒的粒徑O. 5 2. Oym之間。噴霧干燥的處理如下漿料通過(guò)噴霧干燥的入口溫度為140°C、出口溫度為70°C、進(jìn)料速度為20ml/min及壓力為O. 5MPa的條件下干燥，得到干燥的ITA粉體。將ITA/PVP超細(xì)顆粒噴霧干燥后重新分散在水中，使用DLS表征的粒徑為190nm。實(shí)施例3 GC頂空進(jìn)樣法檢測(cè)ITA復(fù)合納米粒中四氫呋喃和甲醇的殘留
運(yùn)用GC頂空進(jìn)樣法檢測(cè)實(shí)施I和實(shí)施例2所獲得的ITA復(fù)合納米粒中的溶劑殘留，結(jié)果顯示ITA/HPMC中四氫呋喃含量約為llppm，ITA/PVP中四氫呋喃含量約為23. 7ppm,甲醇均未檢出。 運(yùn)用GC頂空進(jìn)樣法檢測(cè)ITA/HPMC經(jīng)不同方法干燥處理后，四氫呋喃和甲醇的殘留，其中甲醇峰表示lOOOppm，四氫呋喃峰表示500ppm，結(jié)果表示兩種溶劑的殘留量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典規(guī)定的上限濃度。通過(guò)上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，可知選擇HPMC作為分散劑和冷凍干燥作為條件較為合適，而且有機(jī)溶劑殘留遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典規(guī)定的上限。實(shí)施例4羥丙甲基纖維素(HPMC)分散泊沙康嗶制備其超細(xì)顆粒
首先將O. 5g的泊沙康唑溶于50ml的四氫呋喃溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A3 ;然后再配制750ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B3 ；再次，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A3,通過(guò)平均孔徑為50nm的單通道陶瓷膜管(南京天亞膜分離技術(shù)有限公司生產(chǎn))壓入溶液B3中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用I. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；然后將漿料在5000rpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置45小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將泊沙康唑/HPMC超細(xì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為80nm。實(shí)施例5羥基卵磷脂分散多烯他賽制備其超細(xì)顆粒
首先將O. 6g的多烯他塞溶于50ml的乙酸乙酯溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A4;然后再配制800ml的7. O mg/ml的羥基卵磷脂水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B4 ;再次，在700rpm的攪拌速率下，將原料溶液A4，通過(guò)平均孔徑為200nm的單通道陶瓷膜管(南京天亞膜分離技術(shù)有限公司生產(chǎn))壓入溶液比中，生成乳懸液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用I. Ομπι濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最后將漿料在IOOOOrpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置40小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將多烯他賽/氫基卵磷脂的超細(xì)粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為270nm。實(shí)施例6羥丙甲基纖維素(HPMC)分散紫杉醇制備其超細(xì)顆粒
首先將O. 6g的紫杉醇溶于50ml的丙酮溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A5 ;然后再配制800ml的8. O mg/ml的HP MC水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B5 ;再次，在700rpm的攪拌速率下，將原料溶液A5,通過(guò)平均孔徑為200nm的單通道陶瓷膜管(南京天亞膜分離技術(shù)有限公司生產(chǎn))壓入溶液B5中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用I. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最后將漿料在IOOOOrpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置45小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將紫杉醇/HPMC超細(xì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為290nm。實(shí)施例7聚乙二醇-400 (PEG-400)分散阿托伐他汀鈣制備其超細(xì)顆粒 首先將I. Og的阿托伐他汀鈣溶于IOOml的甲醇溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶
解得溶液A6 ;然后再配制IOOOml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B6 ;再次，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A5,通過(guò)平均孔徑為450nm單通道PTFE膜(住友電工的POREFLON系列，型號(hào)FP-045-80)壓入溶液B6中，生成大量白色的超細(xì)顆粒懸浮 液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用2. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最將漿料在8000rpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置40小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將阿托伐他汀鈣/ PEG-400超細(xì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為570nm。實(shí)施例8泊洛沙姆-188分散瑞舒伐他汀鈣制備其超細(xì)顆粒
首先將0. 8g的瑞舒伐他汀鈣溶于IOOml的甲醇溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A7 ;然后再配制1000ml的8. Omg/ml的泊洛沙姆-188水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B7 ;再次，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A7,通過(guò)平均孔徑為500nm的單通道陶瓷膜管(南京天亞膜分離技術(shù)有限公司生產(chǎn))壓入溶液B7中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用2. Oym濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒；最將漿料在8000rpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置45小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將瑞舒伐他汀鈣/泊洛沙姆-188超細(xì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為630nm。實(shí)施例9羥丙甲基纖維素(HPMC)分散布地奈德制備其超細(xì)顆粒
首先將0. 3g的布地奈德溶于IOOml的乙酸乙酯溶劑中，震蕩IOmin左右，使之完全溶解得溶液A8 ;然后再配制500ml的8. Omg/ml的HPMC水溶液，攪拌使之混合均勻，得溶液B8 ；再次，在500rpm的攪拌速率下，將原料溶液A8,通過(guò)平均孔徑為I μ m的單通道PTFE膜(住友電工的POREFLON系列，型號(hào)FP-100-100)壓入溶液B8中，生成白色的超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌2min使反應(yīng)均勻；然后再使用2. O μ m濾膜過(guò)濾所得的沉淀，去除較大的顆粒 ’最將漿料在IOOOOrpm下離心lOmin，收集沉淀，將沉淀重懸于IOml的水中，混合均勻，放入冰箱中冷凍3小時(shí)，使之完全凝固，然后放置在已經(jīng)預(yù)冷的真空冷凍干燥儀中，放置40小時(shí)左右，待其中的水分和殘留的溶劑揮發(fā)完全。將布地奈德/HPMC超細(xì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥后分散在水中，使用DLS檢測(cè)粒徑，平均粒徑為I. 25 μ m。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，該方法包括將水難溶或不溶的藥物溶解于可溶解該藥物的溶劑中，制得藥物溶液；藥物溶液在壓力的作用下，透過(guò)分散膜上的微孔，進(jìn)入溶有穩(wěn)定劑的水溶液，形成懸浮有超細(xì)藥物顆粒的混合液，對(duì)懸浮有超細(xì)藥物顆粒的混合液進(jìn)行干燥處理，得到干燥的超細(xì)藥物顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的分散膜為高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜；穩(wěn)定劑為纖維素醚類穩(wěn)定劑、乙烯基類均聚物和共聚物穩(wěn)定劑、磷脂類穩(wěn)定劑、丙烯酸類均聚物和共聚物類穩(wěn)定劑、環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物類穩(wěn)定劑、生物降解聚合物類穩(wěn)定劑、脂肪酸甘油酯類穩(wěn)定劑、多元醇類穩(wěn)定劑、抗氧劑類穩(wěn)定劑、肽或蛋白類穩(wěn)定劑、其他類穩(wěn)定劑以及上述穩(wěn)定劑中兩種或以上的混合穩(wěn)定劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑可以為羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂，卡波姆，聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆，聚乳酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酯、聚酰胺類的改性蛋白和白蛋白、2-氰基丙烯酸酯，單硬脂酸甘油酯，蔗糖、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、司盤(pán)、吐溫，維生素C、維生素E、乙二胺四乙酸及其衍生物、亞硫酸鹽類，白蛋白、免疫球蛋白或修飾的免疫球蛋白、聚氨基酸，阿拉伯膠、瓜爾豆膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、苯扎氯銨、苯扎溴銨，以及上述穩(wěn)定劑中兩種或以上的混合穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為5 5000nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為10 lOOOnm。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的高分子膜、無(wú)機(jī)陶瓷膜或金屬膜上的微孔孔徑為50 200nm。
7.根據(jù)I 6任一權(quán)利要求所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的藥物包括康唑類藥物、紫杉烷類藥物、他汀類藥物、貝特類藥物或糖皮質(zhì)激素類藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的康唑類藥物包括伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑、雷夫康唑、酮康唑、特康唑，或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的紫杉烷類藥物包括紫杉醇、多烯他賽、卡巴他賽，或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的他汀類藥物包括阿托伐他汀鈣、匹伐他汀鈣、洛伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀，或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的貝特類藥物包括氯貝特、利貝特、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊，或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法，其特征在于，所述的糖皮質(zhì)激素類藥物為可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、地塞米松、曲安西龍、布地奈德，或其混合物。
13.一種利用權(quán)利要求8所述的制備水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的方法制備伊曲康唑或泊沙康唑藥物納米顆粒的方法，其特征在于，該方法包括 (1)將伊曲康唑或泊沙康唑藥物溶于甲醇與四氫呋喃混合溶劑中，震蕩至完全溶解，得溶液A ; (2)將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖維素溶于水，混合均勻，得溶液B； (3)在攪拌下，將原料溶液A，通過(guò)無(wú)機(jī)陶瓷膜管壓入溶液B中，生成超細(xì)顆粒懸浮液，繼續(xù)攪拌使反應(yīng)均勻； (4)使用濾膜過(guò)濾所得的懸浮液，去除較大的顆粒； (5)對(duì)產(chǎn)生顆粒的漿料分別進(jìn)行冷凍干燥處理或噴霧干燥處理，即得到干燥的伊曲康唑或泊沙康唑的粉體。
14.利用權(quán)利要求13所述的方法制備的伊曲康唑或泊沙康唑超細(xì)顆粒在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了水難溶或不溶藥物的超細(xì)顆粒的制備方法，該方法主要包括將水難溶或不溶的藥物溶解于其他溶劑中，制得藥物溶液；藥物溶液透過(guò)分散膜，進(jìn)入溶有穩(wěn)定劑的水溶液，形成懸浮有超細(xì)藥物顆粒的溶液，對(duì)懸浮有超細(xì)藥物顆粒的溶液進(jìn)行干燥處理，即得。該發(fā)明還公開(kāi)了利用上述方法制得的超細(xì)藥物顆粒，在該藥物的適應(yīng)癥中的應(yīng)用。采用上述方法制備藥物的超細(xì)顆粒，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物顆粒的粒徑的范圍進(jìn)行較為精準(zhǔn)的控制，并且該方法還具有工藝簡(jiǎn)單、成本較低、環(huán)境友好的特點(diǎn)，十分貼合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102836128SQ20111017364
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月25日
發(fā)明者袁建棟 申請(qǐng)人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司