專利名稱：能提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的凝膠緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物技術領域，具體涉及一種溫敏水凝膠緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
臨床實踐證明，傳統(tǒng)化療方式治療腫瘤往往副作用大，藥物達到腫瘤局部的有效濃度偏低，從而化療效果不佳。提高藥物在腫瘤部位的局部濃度，進而增強化療效果是當下研究的熱點。其中，腫瘤局部給藥可以人為被動靶向到腫瘤部位，從而提高了有效治療濃度。水凝膠因其與組織的相似性，具有良好的生物相容性，是構筑局部給藥系統(tǒng)的優(yōu)良材料。喜樹堿及其衍生物是拓撲異構酶I的抑制劑。拓撲異構酶I可誘導DNA單鏈可逆性斷裂，拓撲替康與拓撲異構酶I及DNA可形成穩(wěn)定的三元復合物，阻止單股斷鏈的重新鏈接，從而使細胞凋亡。拓撲異構酶I僅存在于細胞分裂過程的S期，即DNA合成期。喜樹堿及其衍生物是S期細胞周期的特異性藥物。在同一時間點，據報導僅有約10-15%左右的細胞處于S期，故喜樹堿及其衍生物的長效釋放更有助提高藥效。喜樹堿及其衍生物的E環(huán)具有閉環(huán)和開環(huán)兩種形式，且閉環(huán)形式才為活性形式。 在中性和堿性條件下，內酯環(huán)開環(huán)，造成抗癌活性的喪失；在pH7. 4、37°C的生理條件下，大部分喜樹堿及其衍生物的閉環(huán)率不足10%。如何提高喜樹堿及其衍生物的閉環(huán)率，是一個重要的問題。藥物植入劑是一種重要的緩釋系統(tǒng)。與腫瘤治療相對應的局部化療系統(tǒng)在控制藥物釋放的同時，具有“物理靶向”的效果，藥物在特定位點的局部濃度很高?？勺⑸湫运z因為其良好的生物相容性和水的高滲透性，無需手術移植而受到廣泛關注。然而，傳統(tǒng)的水凝膠如PEG水凝膠，很難控制小分子親水藥物的釋放，藥物很快釋放完全；也很難將疏水性藥物載入其中。本發(fā)明針對喜樹堿及其衍生物的如上特點，將喜樹堿及其衍生物溶于兩親性嵌段共聚物組成的溫敏性聚合物水溶液中，制備成其凝膠制劑。兩親性嵌段共聚物在水中可自發(fā)形成膠束，溫度升高時膠束發(fā)生逾滲現象，形成凝膠。這種膠束組成的凝膠，具有天然的 “雙相”結構，既可以對疏水性藥物有效載藥，又可以控制親水性小分子藥物的釋放。這種制劑在常溫下為溶液狀，具備可注射性，可在設備輔助下注射于腫瘤內部或瘤周，也可以在術后瘤腔內給藥，在體溫下原位形成凝膠后，可緩慢釋放喜樹堿及其衍生物藥物。同時我們所制備的兩親性嵌段共聚物水凝膠能夠提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率。當嵌段共聚物的末端接有功能性端基時，其對喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的提高有特別顯著的作用。例如，我們發(fā)現當嵌段共聚物水凝膠中為端羧基的聚合物比例占1-99%時，均能顯著提高拓撲替康的內酯環(huán)比例。這可能是因為末端端基與拓撲替康相互作用，使其進入PLGA疏水區(qū)，增強了其相互作用，使之不易開環(huán)。閉環(huán)率的提高、腫瘤部位局部藥物濃度的提高和藥物的長時間持續(xù)釋放，共同增強了喜樹堿及其衍生物制劑的化療效果。我們首次發(fā)現了這種雙親性高分子組成的凝膠提高了喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)，增強了藥物的活性，并推斷出藥物與雙親性高分子的疏水相互作用，抬高了開環(huán)后羧基的電離常數，使平衡向閉環(huán)活性成分移動，是其主要原因。這對于設計新型喜樹堿類載體材料，具有開創(chuàng)性的指導意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提出一種能有效提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的凝膠緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明提出的凝膠緩釋制劑，以聚乙二醇為親水嵌段、聚酯為疏水嵌段組成的嵌段共聚物為凝膠載體材料，喜樹堿及其衍生物為所載藥物，水為主體的分散介質為溶媒，三者共同構成；并且這一凝膠緩釋制劑能夠有效提高所載的喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率，增強藥物的活性。本發(fā)明的凝膠制劑具備可注射性，其在室溫或低于室溫時處于溶液狀態(tài)，在人體溫度時能夠轉變成為凝膠狀態(tài)。本發(fā)明的凝膠制劑的溶膠一凝膠轉變溫度介于4-37 ° C之間。本發(fā)明的嵌段共聚物中
(1)親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至50000，含量為10-90wt %，記為A聚合物嵌段；
(2)疏水性的聚酯含量為90-10wt %，記為B聚合物嵌段。本發(fā)明的嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、 A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物。其中A為聚乙二醇，B為脂
肪族聚酯。本發(fā)明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基可以是親水的氨基、 羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基、氨基酸、糖基、核酸中的任何一種；也可以是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。本發(fā)明的聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚 ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類脂肪族聚酯的任何形式的共聚物。本發(fā)明的嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上嵌段共聚物的混合物。本發(fā)明的嵌段聚合物中含有接有功能端基的嵌段共聚物，其中接有功能端基的嵌段共聚物在嵌段聚合物中的重量百分含量介于1_99%，優(yōu)選為5-95%，最優(yōu)選為15-85%。本發(fā)明的嵌段共聚物在制劑中的重量百分含量介于3-40%。本發(fā)明的藥物選自喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康、魯比替康、依喜替康、貝羅替康、Karenitecin、吉咪替康、吉馬替康之一種，或其中幾種的組合。本發(fā)明的溶媒可以為純水、緩沖溶液、體液、組織培養(yǎng)液或其他不以有機溶劑為主體的溶劑介質。本發(fā)明的凝膠制劑的pH介于2. 5-8. 0之間。本發(fā)明的藥物的重量百分比介于0.01-40 wt%之間。
本發(fā)明的凝膠載體材料能夠提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率，喜樹堿及其衍生物在制劑中的閉環(huán)比率達到15% — 95%。本發(fā)明的凝膠材料對喜樹堿及其衍生物具有緩釋作用，緩釋周期可達3 — 1200小時。本發(fā)明的上述凝膠緩釋制劑的制備方法，可選自下列之一種
(1)先用溶媒配制嵌段共聚物水溶液，然后加入一定量的藥物，溶解混勻后成為凝膠緩釋制劑，在-20°C或以下儲存?zhèn)溆?，使用前復溶、體內注射；
(2)分別配制嵌段共聚物水溶液和藥物制劑，單獨分裝儲存，注射前將嵌段共聚物水溶液和藥物制劑充分混勻后制成凝膠緩釋制劑；
(3)先配制得到藥物注射液，然后與一定量的嵌段共聚物混合成為凝膠緩釋制劑， 在-20°C或以下儲存?zhèn)溆?，使用前復溶、體內注射；
(4)將一定量的嵌段共聚物與一定量的藥物混合，然后加溶媒制成凝膠緩釋制劑。儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用。上述方法中，凝膠制劑具備可注射性，其在室溫或低于室溫時處于溶液狀態(tài)，在人體溫度時能夠轉變成為凝膠狀態(tài)。上述方法中，凝膠制劑的溶膠一凝膠轉變溫度介于4-37 ° C之間。上述方法中，嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物。其中A為聚乙二醇，B為脂肪族聚酯。上述方法中，嵌段共聚物包括
(1)10-90wt %的含有具有400至50000的平均分子量的聚乙二醇的親水性A聚合物嵌段；
(2)90-10wt %的疏水性B聚合物嵌段。上述方法中，聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚 ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種或者上述各類脂肪族聚酯的任何形式的共聚物。上述方法中，嵌段聚合物末端可接有功能端基，端基可以是親水的氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；也可以是疏水的烷基、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。上述方法中，嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上嵌段共聚物的混合物。上述方法中，嵌段聚合物中含有接有功能端基的嵌段共聚物，其中接有功能端基的嵌段共聚物在嵌段聚合物中的重量百分含量介于1_99%，優(yōu)選為5-95%，最優(yōu)選為 15-85%。上述方法中，嵌段共聚物在制劑中的重量百分含量介于3_40%。上述方法中，藥物選自喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康、魯比替康、依喜替康、貝羅替康、 Karenitecin、吉咪替康、吉馬替康之一種，或其中幾種的組合。上述方法中，溶媒可以為純水、緩沖溶液、體液、組織培養(yǎng)液或其他不以有機溶劑為主體的溶劑介質。上述方法中，凝膠制劑的pH介于2. 5-8. 0之間。上述方法中，藥物的重量百分比介于0.01-40 wt%之間。上述方法中，凝膠載體材料能夠提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率，喜樹堿及其衍生物在制劑中的閉環(huán)比率達到15% — 95%。上述方法中，凝膠材料對喜樹堿及其衍生物具有緩釋作用，緩釋周期達3 - 1200 小時。本發(fā)明的一種能有效提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的凝膠緩釋制劑可以用于治療腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、頭頸部癌等原發(fā)或繼發(fā)的腫瘤。本發(fā)明所制備的凝膠制劑能夠有效提高所載的喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率，增強藥物的活性，并且制劑在室溫或低于室溫時處于溶液狀態(tài)，在人體溫度時能夠轉變成為凝膠狀態(tài)，因而凝膠制劑可以通過注射方式給藥，制劑在體內原位凝膠化之后，包裹的藥物可以緩慢釋放，釋藥周期可以從數小時到數周。這種負載有喜樹堿及其衍生物的可注射性溫敏性水凝膠制劑能夠增強藥物的活性，明顯減少所需的藥物劑量，可以在瘤內或瘤周注射，也可以在術后瘤腔內給藥，具有被動靶向的功能，能夠有效降低藥物的全身反應， 可用于不同階段的腫瘤治療。


圖1聚合物凝膠溫度與沉淀溫度與濃度關系。圖2凝膠溫度與混合凝膠材料中羧基聚合物比例的關系。圖3拓撲替康開環(huán)閉環(huán)轉換。圖4沒有凝膠以及有凝膠的情況下(初始pH呈酸性)將制劑放入大量pH 7. 4的中性緩沖溶液后，托普替康閉環(huán)率隨時間的變化，可以看出水凝膠能夠有效提高藥物內酯環(huán)的閉環(huán)率。圖5拓撲替康從凝膠中釋放曲線。圖6聚合物相對峰值分子量(#p/#pC1)及分子量分布(MM)與降解時間的關系。圖7羥基喜樹堿從凝膠中釋放曲線。圖8凝膠中羥基喜樹堿的閉環(huán)率與時間的關系。
具體實施例方式
下面通過實例進一步描述本發(fā)明，但不限于這些實施例。實施例1 在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯60g，乙交酯15g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °C抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝膠材料。實施例2在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯48gJ6mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °〇抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀。取上述材料15g，加入4g 丁二酸酐，2mL吡啶，共溶解于IOOmL 二氯甲烷中，回流48 小時。懸蒸除去絕大部分二氯甲烷和吡啶，用80° C熱水(加幾滴鹽酸)洗滌，除去吡啶及二氯甲烷，冷凍干燥，得端基為羧基的凝膠材料。實施例3在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯34g，己內酯34g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °C抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝膠材料。實施例4在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入己內酯70 g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °〇抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝膠材料。實施例5 在500 ml三口燒瓶中加入30g單甲氧基聚乙二醇(750)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯60 g，乙交酯20 g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °C抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得所需凝膠材料。實施例6 在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯60g，乙交酯15g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °C抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得高分子材料Pl。高分子材料Pl在三頸瓶中120 °(抽真空除水四個小時。通氬氣保護冷卻后用注射器加入50mL無水乙腈，成溶液。抽真空-置換氬氣反復操作三次后，在氬氣氣氛下加入燒瓶中相對Pl羥基4倍摩爾量的⑶I，加入60mL乙腈，攪拌溶解。將Pl乙腈溶液慢慢滴加入⑶I溶液，滴加約持續(xù)4小時以上。滴加完畢，繼續(xù)攪拌一夜。得Pl-⑶I溶液。三頸瓶抽真空-置換氬氣三次后，在氬氣氣氛下加入乙二胺50 mL, Pl-⑶I溶慢慢滴加入乙二胺中，滴加約4h，滴加完畢繼續(xù)攪拌4h。得Pl-NH2溶液。懸蒸，透析，凍干，得端基為氨基的凝膠材料。實施例7在500 ml三口燒瓶中加入30g雙羥基聚乙二醇(1500)，130 °C真空除水4小時，通氬氣冷卻至70 °C，加入丙交酯40g，26mg辛酸亞錫(含少量甲苯)，100 °〇抽真空30分鐘，通氬氣，升溫至130 °C反應12小時。反應完畢，趁熱將產物倒出，冷卻后把產物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得高分子材料P2。高分子材料P2在三頸瓶中120 °(抽真空除水四個小時。通氬氣保護冷卻后用注射器加入IOOmL無水二氯甲烷，成溶液。抽真空-置換氬氣反復操作三次后，在氬氣氣氛下加入燒瓶中相對Pl羥基1. 5倍摩爾量的膽酸，1. 5倍摩爾量1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDOHC1 )，1. 8倍摩爾量的4-二甲氨基嘧啶(DMAP)，常溫下反應48小時。懸蒸除去部分溶劑，用乙醚沉淀，進一步用80 °C洗滌，除去殘余的未反應物和催化劑， 冷凍干燥，得端基為固醇類的凝膠材料。實施例8 將實施例1所得的凝膠材料配成一系列濃度的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)PH成2. 5-8之間，按倒管法測試凝膠溫度，所得凝膠溫度和沉淀溫度與聚合物濃度之間關系如圖1所示。實施例9 將實施例3所得的材料配成15 wt%的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)pH成 2. 5-8之間，其凝膠溫度在35 ° C左右。實施例10 將實施例5所得的材料配成15 wt%的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)pH成 2. 5-8之間，其凝膠溫度在36 ° C左右。實施例11將實施例1所得的材料和實施例2所得的材料分別配成15 wt%的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)PH成2. 5-8之間，將上述2種溶液按一定比例混合，按倒管法測試凝膠溫度，所得凝膠溫度與凝膠溫度調節(jié)劑比例關系如圖2所示。實施例12將實施例3所得的材料和實施例6所得的材料分別配成15 wt%的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)PH成2. 5-8之間，將上述2種溶液按一定比例混合，按倒管法測試凝膠溫度。當端氨基材料比例為3%時，其凝膠溫度為35 ° C左右。實施例13將實施例4所得的材料和實施例7所得的材料分別配成15 wt%的磷酸鹽緩沖溶液，調節(jié)PH成2. 5-8之間，將上述2種溶液按一定比例混合，按倒管法測試凝膠溫度。當端基膽固醇材料比例為3%時，其凝膠溫度為33 ° C左右。實施例14 取實施例11所述混合凝膠(15 wt%)，取20 mg拓撲替康加入IOg實施例11中所述混合凝膠(羧基聚合物占聚合物的1%)，混合，調PH至微酸性使拓撲替康完全溶解，后將凝膠置于透析袋中，浸沒于PH 7.4的緩沖液(300 mL)。拓撲替康存在開環(huán)閉環(huán)行為，如圖3所示。閉環(huán)率結果如圖4所示。實施例15 取實施例12所述混合凝膠(15 wt%)，取20 mg拓撲替康加入IOg實施例12中所述混合凝膠(端氨基聚合物占聚合物的3%)，混合，調pH至微酸性使拓撲替康完全溶解，后將凝膠置于透析袋中，浸沒于PH 7. 4的緩沖液(300 mL)。72小時平衡后測得閉環(huán)率為85%。實施例16 取實施例13所述混合凝膠(15 wt%)，取20 mg拓撲替康加入IOg實施例13中所述混合凝膠(端膽固醇聚合物占聚合物的3%)，混合，調pH至微酸性使拓撲替康完全溶解，后將凝膠置于透析袋中，浸沒于PH 7. 4的緩沖液(300 mL)。72小時平衡后測得閉環(huán)率為83%。 實施例17取實施例9所述混合凝膠(15 wt%)，取IOmg拓撲替康加入IOg凝膠， 混合，調PH至微酸性使拓撲替康完全溶解，后調pH至中性。取Ig上述載藥凝膠載入試管中，加10 mL釋放介質。定期取點測吸光度。所得釋放曲線如圖5所示。實施例18凝膠降解實驗如下每只試管中加入1 mL凝膠，上部加入7 mL磷酸鹽緩沖液(PH 7. 4)，每隔一定時間，換液，取1只試管將凝膠取出，做凝膠滲透色譜，分析分子量變化，如圖6所示。實施例19 取生長良好的7-11天的S180瘤種，將瘤組織制成1 一 2X 107ml細胞懸液，小鼠右側腋部皮下接種0. 2ml/只。接種M小時后隨機分籠，拓撲替康凝膠組與單純拓撲替康第1、6天瘤旁注射給藥2次，每次每鼠0. 1ml。TPT靜脈注射組于腫瘤接種后第 1、3、5、7、9天靜脈給藥5次，每次每鼠0. Iml0第十一天處死動物，稱體重、瘤重，計算各組平均瘤重，按下列公式求出腫瘤抑制率并進行t檢驗。
空白利SSIE平均_.靈++++冶./T種平均· '
空_對照組平均_靈療效評價標準腫瘤抑制率<40%為無效；腫瘤抑制率> 40,并經統(tǒng)計學處理 p<0.05為有效。所得結果見表1?？梢娡葎┝肯拢z包藥治療組比單純藥物皮下注射和單純藥物靜脈注射治療效果要好。實施例20將5 mg羥基喜樹堿與1 g實施例1中所述混合凝膠材料共溶于氯仿中，懸干成膜，再加入水介質4g分散，得到聚合物濃度為20 wt%,載藥量為1 mg/g的溶液。 取1 g溶液置于內徑為0.6cm的試管中，于37 ° C保溫10 min，成凝膠。上面加入7 mL 預熱到37 ° C的磷酸鹽緩沖液，按設定時間取樣，測其吸光度，所得釋放曲線如圖7所示。實施例21 將載有羥基喜樹堿的凝膠浸沒于磷酸鹽緩沖液中，隔一定時間，取一定量載藥凝膠與N，N-二甲基甲酰胺混合溶解，進HPLC檢測。檢測條件為熒光檢測器(入射波長380 nm,激發(fā)波長MO nm),流動相為乙腈醋酸銨緩沖液(pH 6. 4)25 75，流速0. 8 ml/min,內酯環(huán)峰在3. 7min處，羧酸形式峰在2. 8min處。閉環(huán)率與時間關系見圖8.
實施例22 取實施例11所述混合凝膠(15 wt%)，取20 mg伊立替康加入IOg實施例 5中所述混合凝膠(羧基聚合物占聚合物的3%)，混合，調pH至微酸性使拓撲替康完全溶解， 后將凝膠置于透析袋中，浸沒于PH 7.4的緩沖液(300 mL)。平衡7 后測得伊立替康的閉環(huán)率為70%。 表1.瘤旁注射對小鼠S180肉瘤的實驗治療作用
權利要求
1.一種能提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的凝膠緩釋制劑，其特征在于，以聚乙二醇為親水嵌段、聚酯為疏水嵌段組成的嵌段共聚物為凝膠載體材料，以喜樹堿或其衍生物為所載藥物，以水為主體的分散介質為溶媒，三者共同構成；該凝膠緩釋制劑具備可注射性，其在低溫時處于溶液狀態(tài)，在人體溫度時能夠轉變成為凝膠狀態(tài)。
2.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，凝膠制劑的溶膠一凝膠轉變溫度介于4-37 ° C之間。
3.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，所述嵌段共聚物中(1)聚乙二醇的平均分子量為400至50000，含量為10-90wt % ；記為A聚合物嵌段；(2)聚酯的含量為90-10wt % ；記為B聚合物嵌段；(3)所述嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A_g_B 或B-g-A型的接枝共聚物，以及(AB)n型多嵌段共聚物；(4)所述聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚S-戊內酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一種或者上述各類脂肪族聚酯的任何形式的共聚物；(5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是親水的氨基、羧基、咪唑基、 醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
4.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，所述嵌段共聚物在凝膠緩釋制劑中的重量百分含量為3-40%。
5.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，所載藥物選自喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康、魯比替康、依喜替康、貝羅替康、Karenitecin、吉咪替康、吉馬替康之一種，或其中幾種的組合。
6.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，溶媒為純水、緩沖溶液、體液、組織培養(yǎng)液或其他不以有機溶劑為主體的溶劑介質。
7.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，凝膠制劑的PH介于2.5-8. 0之間。
8.根據權利要求1所述的凝膠緩釋制劑，其特征在于，所載藥物為凝膠緩釋制劑重量的 0.01-40 wt%0
9.一種如權利要求1一8之一所述的凝膠緩釋制劑的制備方法，其特征在于選自下列之一(1)先用溶媒配制嵌段共聚物水溶液，然后加入藥物，溶解混勻后成為凝膠緩釋制劑， 在-20 ！或以下儲存?zhèn)溆?；使用前復溶、體內注射；(2)分別配制嵌段共聚物水溶液和藥物制劑，單獨分裝儲存，注射前將嵌段共聚物水溶液和藥物制劑充分混勻后制成凝膠緩釋制劑；(3)先配制得到藥物注射液，然后與嵌段共聚物混合成為凝膠緩釋制劑，在-20°C或以下儲存?zhèn)溆?；使用前復溶、體內注射；(4)將嵌段共聚物與藥物混合，然后加溶媒制成凝膠緩釋制劑；儲存在低溫或冷凍狀態(tài)，使用前升溫復溶后使用。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物技術領域，具體為一種能提高喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)閉環(huán)率的凝膠緩釋制劑。凝膠緩釋制劑由兩親性嵌段共聚物，有效量的抗腫瘤藥物和溶媒組成；其中兩親性嵌段共聚物由聚乙二醇為親水嵌段、聚酯為疏水嵌段構成，嵌段聚合物末端可接有功能端基；抗腫瘤藥物選自喜樹堿或其衍生物。本發(fā)明所制備的凝膠制劑能夠有效提高所載的喜樹堿及其衍生物內酯環(huán)的閉環(huán)率。該制劑可通過注射方式給藥，制劑在體內原位凝膠化之后，包裹的藥物可以緩慢釋放。這種溫敏性水凝膠制劑能夠增強藥物的活性，明顯減少所需的藥物劑量，可以在瘤內或瘤周注射，也可以在術后瘤腔內給藥，具有被動靶向的功能，能夠有效降低藥物的全身反應，可用于不同階段的腫瘤治療。
文檔編號A61K31/4745GK102210647SQ201110151650
公開日2011年10月12日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權日2011年6月8日
發(fā)明者丁建東, 俞麟, 常廣濤, 慈天元 申請人:復旦大學