專利名稱：(3r，5r)－3－羥基－5－氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法。
背景技術(shù)：
他汀類藥物具有共同的藥用機(jī)理，是膽固醇合成限速步驟催化酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)的競爭抑制劑，具有降血脂活性。(3R，5R)-3-羥基-5-胺乙基環(huán)戊內(nèi)酯是合成Mevastatin(Compatatin)，Pavastatin，Lovastatin(Mevinolin)，Simvastatin(Synvinolin)，F(xiàn)luvastatin及Atorvastatin等他汀類藥物的重要中間體。
幾條代表性的路線如下1.1985年，Sletzinger，Thomas和Philip(Tetrahedron.Lett.1985，26，2951；US4611067，1987；Tetrahedron.Lett.1992，33，2279；)均曾報道過利用異VC酸制備(3R，5R)-3，5-二羥基-6-取代己酸化合物的反應(yīng)。其中，Philip的報道最具典型性和代表性首先，將異VC酸分解成3-羥基-4-溴-丁酸酯，羥基保護(hù)、氰基化反應(yīng)后的產(chǎn)物再經(jīng)四步反應(yīng)，由二乙基甲氧基硼烷定向還原制得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物光學(xué)純度較高 該路線存在起始原料異VC價格高，反應(yīng)路線長，總收率低等缺點。
2.1990年，Günther等(US 4970313，1990)申請了利用L-蘋果酸合成(3R，5R)-3，5-二羥基-6-取代己酸化合物的新專利將L-蘋果酸酯化后，得到雙酯結(jié)構(gòu)化合物，由于其2-位羥基對1-位和4-位酯基的空間定位效應(yīng)不同，使得用硼氫化鈉還原時優(yōu)先生成(3R)-3，4-二醇丁酸酯；化合物因5-位手性羥基對用硼烷還原具有定向誘導(dǎo)作用，結(jié)果生成的產(chǎn)物具有絕對優(yōu)勢構(gòu)型。

該路線存在著起始原料L-蘋果酸售價高和總收率低等缺點。
3.Susumi等(Tetrahedron.Lett.1993，46，7425)將對稱性原料Sharpless環(huán)氧化以84％的收率得到手性環(huán)氧化物，再經(jīng)選擇性開環(huán)后氧化得內(nèi)酯 該路線存在起始原料合成困難的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法。
方法的步驟如下1)將摩爾比為1∶0.1-1.5的3-溴丙醛與D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶解于非極性溶劑中，在-120-30℃下，反應(yīng)0.5-24小時，用碳酸鈉或乙酸鈉的甲醇、乙醇或水溶液淬滅反應(yīng)，過濾，反應(yīng)脫下來的手性配體經(jīng)混合溶劑結(jié)晶回收再利用；濾液水洗干燥后，濃縮得(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯；2)將摩爾比1∶1-10的(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯與二甲基亞砜或Jones試劑或吡啶氧化物溫和氧化劑混合，在60-140℃下，反應(yīng)3-18小時，萃取后有機(jī)相濃縮得(4S)-4-羥基-5-烯-己醛，加入摩爾比的1-9倍氧化劑1，在65-140℃下，氧化反應(yīng)1-16小時后，萃取，有機(jī)相濃縮得(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸；3)將(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯加入到PH為9-13的堿液中，在40-100℃下，水解反應(yīng)3-12小時后，稀酸調(diào)節(jié)PH至7，經(jīng)無水乙醚萃取后濃縮得(4S)-1，4-二羥基-5-己烯，用烴類溶劑溶解后加入磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀緩沖劑調(diào)節(jié)PH至10-13，加入摩爾百分比為0.05-12％的催化劑鹵代鹽和0.5-5倍摩爾量的氧化劑2，在35-140℃下，氧化反應(yīng)2-18小時，得(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸；4)在(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸的無水乙醚溶液中加入0.5-3倍摩爾量的碘或N-碘代琥珀酰亞胺，加堿調(diào)節(jié)PH為9-12，在-100-30℃下，反應(yīng)2-8小時，水洗后干燥濃縮得(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯；
5)在(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯的溶液中加入等摩爾量的氰化鈉或氰化鉀，在30-80℃下，反應(yīng)1-8小時后水洗，有機(jī)相中加入0.8-3倍摩爾量的醇鈉，在-100-20℃下，反應(yīng)2-10小時，轉(zhuǎn)變其構(gòu)型，產(chǎn)物中加入0.0005-0.05倍摩爾量的10％Pd/C，通入氫氣，在0-60℃下，反應(yīng)0.5-6小時，反應(yīng)后過濾，母液濃縮得終產(chǎn)物(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯；6)D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯的合成首先將摩爾比為1∶2-4的D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸酯與芳香胺，在60-140℃下反應(yīng)2-14小時，得到的手性配體經(jīng)過濾后混合溶劑結(jié)晶提純，干燥后的手性配體與等摩爾量的三烯丙基硼烷-10-40℃反應(yīng)3-18小時，減壓濃縮得D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
本發(fā)明與原來的工藝相比，區(qū)別在于變換了起始原料，以非手性化合物3-溴丙醛為原料，經(jīng)手性輔基控制的不對稱烯丙基化反應(yīng)得到手性中心和易于衍生化的烯丙基結(jié)構(gòu)。新工藝有以下優(yōu)點1.反應(yīng)原料價廉易得；2.合成路線簡單；3.產(chǎn)物光學(xué)收率較高且每步反應(yīng)收率高；4.手性配體可高收率回收再利用；5.適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
本發(fā)明的D-(-)-酒石酸酯是指D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二異丙酯。芳香胺是指二苯胺、鄰氯苯胺、鄰甲苯胺、對氯苯胺、對甲苯胺、間硝基苯胺或甲萘胺?；旌先軇┦侵杆?、甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙腈的混合溶劑。結(jié)晶過程是指，將固體用混合溶劑60-100℃熱溶0.5-3小時，以10-30℃/小時的降溫速率降至-20-15℃，結(jié)晶3-18小時。非極性溶劑是指石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。氧化劑1是指氧化銀、氧化銀-氧化亞銅、雙氧水、過甲酸、過乙酸、過氧特丁醇或二氧化錳。鹵代鹽是指氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀。氧化劑2是指次氯酸鉀、次氯酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、高氯酸鉀或高氯酸鈉。醇鈉是指甲醇鈉、乙醇鈉、芐醇鈉。
本發(fā)明利用3-溴丙醛為原料，經(jīng)不對稱烯丙基化反應(yīng)、氧化或水解后氧化、加成內(nèi)酯化反應(yīng)得到含兩個手性中心的(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯，再經(jīng)取代、強(qiáng)堿條件下構(gòu)型轉(zhuǎn)變和催化加氫還原后得終產(chǎn)物(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯
R1、R2為H或芳香族取代基，所指芳香族取代基為二苯胺、鄰氯苯基、鄰甲苯基、對氯苯基、對甲苯基、間硝基苯基、甲萘基。
本發(fā)明所用原料3-溴丙醛由丙烯醛一定條件與溴化氫加成得到(具體操作方法見Wang，G.W.；Yuan，X.Y.；Liu，Y.C.et al.J.Am.Oil Chem.Soc.1995，77(1)，83.)；加成過程用指示劑確定反應(yīng)終點，指示劑的合成由肉桂醛與丙酮縮合得到(具體操作步驟見Gillspie，R.J.；Leisten，J.A.J.Chem.Soc.1954，1.)。
本發(fā)明所用手性配體由D-(-)-酒石酸(酯)經(jīng)胺解反應(yīng)得到。對于較小位阻的胺，直接與酒石酸反應(yīng)2-14小時，反應(yīng)溫度60-140℃，優(yōu)選溫度70-120℃，優(yōu)選時間3-10小時；對于較大位阻的胺，可選擇酒石酸酯與胺反應(yīng)，60-180℃反應(yīng)2-8小時，優(yōu)選溫度70-110℃，優(yōu)選時間3-7小時。
本發(fā)明所用制備或回收的手性配體D-(-)-酒石酰胺用結(jié)晶的方法純化，因手性配體微溶于極性溶劑，熱溶數(shù)小時使其完全溶解，以一定降溫速率降至結(jié)晶溫度；降溫速率10-30℃/小時，優(yōu)選15-25℃，結(jié)晶溫度-20-15℃，優(yōu)選-20-5℃。
本發(fā)明利用三烯丙基硼烷(由烯丙基溴-鎂格試劑與三氟化硼乙醚絡(luò)合物制備得到，具體操作見Mikhailov，B.M.Organomet.Chem.Rev.Sec.A 1972，8，1；Brown，H.C.；Racherla，U.S.J.Org.Chem.1986，51，427.)與D-(-)-酒石酰胺手性配體制備VI時，在-10-40℃下，反應(yīng)3-18小時，優(yōu)選溫度-5-30℃，優(yōu)選時間4-10小時。
本發(fā)明使用3-溴丙醛與VI進(jìn)行不對稱烯丙基化反應(yīng)，硼原子空軌道與醛基氧配位，形成六元環(huán)過渡態(tài)，同時，具有較大空間效應(yīng)的手性配體誘導(dǎo)反應(yīng)向有利于生成R構(gòu)型產(chǎn)物的方向進(jìn)行。反應(yīng)-120-30℃攪拌0.5-24小時，用碳酸鈉或乙酸鈉的甲醇或乙醇液淬滅反應(yīng)，體系經(jīng)過濾，結(jié)晶回收手性配體，分出母液有機(jī)層，經(jīng)濃縮得I，優(yōu)選溫度-100-0℃。
本發(fā)明使用I經(jīng)二甲基亞砜、Jones試劑或吡啶氧化物選擇性氧化成醛II而仲羥基不被氧化。反應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行緩慢，升高溫度導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)溫度60-140℃，優(yōu)選溫度60-120℃。
本發(fā)明使用氧化劑1將醛II選擇性氧化成羧酸III而對仲羥基沒有影響，氧化劑1用量與為底物II的摩爾比為1-1∶9，優(yōu)選1-1∶7，氧化溫度為65-140℃，優(yōu)選65-110℃。
本發(fā)明將I堿性條件下水解成手性二醇II’，堿性過強(qiáng)會發(fā)生消旋反應(yīng)，堿性過弱水解收率太低，因此PH的控制至關(guān)重要，PH范圍為9-13，優(yōu)選9.5-12.5，水解溫度40-100℃，優(yōu)選60-100℃。
本發(fā)明將II’氧化成III時，所選氧化劑2尤其重要。因伯羥基較仲羥基易氧化，所以選擇的氧化劑必須具有較好的化學(xué)選擇性，氧化過程中用鹵代鹽做催化劑，其用量與底物II’用量的摩爾比為0.0005-0.12∶1，優(yōu)選0.001-0.05∶1。氧化過程需嚴(yán)格控制體系堿性，使用磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀緩沖劑調(diào)節(jié)PH至10-13，優(yōu)選10-12.5，反應(yīng)溫度35-150℃，優(yōu)選50-120℃。
本發(fā)明利用碘試劑對底物III親核加成內(nèi)酯化生成IV，反應(yīng)時底物中手性羥基對產(chǎn)物具有較大空間立體效應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)物優(yōu)先生成(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯(如圖) 本發(fā)明利用氰化鈉或氰化鉀與IV反應(yīng)制備得(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯，反應(yīng)溫度為30-80℃，優(yōu)選40-70℃，反應(yīng)時間1-8小時，優(yōu)選2-7小時。
本發(fā)明利用(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯強(qiáng)堿條件下轉(zhuǎn)變其構(gòu)型得(3R，5S)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯，再催化加氫制備得終產(chǎn)物(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯。構(gòu)型轉(zhuǎn)變時強(qiáng)堿用量(摩爾量)為底物IV用量的0.8-3倍，優(yōu)選1.0-2.0倍；反應(yīng)溫度為-100-20℃，優(yōu)選為-60～-20℃；反應(yīng)時間為2-10小時，優(yōu)選3-8小時。還原過程以10％Pd/C為催化劑，其用量與底物(3R，5S)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的摩爾比為0.0005-0.05∶1，優(yōu)選0.0008-0.03∶1；反應(yīng)溫度為0-60℃，優(yōu)選20-50℃；反應(yīng)時間0.5-6小時，優(yōu)選1-4小時。
實施例1D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成將15.0克D-(-)-酒石酸與25.5克鄰氯苯胺溶解于100毫升二甲苯中，140℃反應(yīng)2小時后，冷卻至室溫，過濾，用150毫升90％乙酸-水溶液100℃熱溶3小時，以30℃/小時的降溫速率降至15℃，結(jié)晶18小時，過濾，真空干燥得32.9克產(chǎn)物D-(-)-N，N’-二鄰氯苯基酒石酰胺，產(chǎn)物收率89％；再與11.9克三烯丙基硼烷在甲基叔丁基醚中40℃反應(yīng)3小時，減壓除溶劑得36.8克產(chǎn)物VI，收率98.5％。
實施例2D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成將17.8克D-(-)-酒石酸二甲酯與50.7克二苯胺60℃反應(yīng)14小時后，冷卻至室溫，過濾，用250毫升50％甲醇-水溶液60℃熱溶0.5小時，以20℃/小時的降溫速率降至0℃，結(jié)晶10小時，過濾，真空干燥得38.4克產(chǎn)物D-(-)-N，N’-四苯基酒石酰胺，產(chǎn)物收率85％；再與11.4克三烯丙基硼烷在乙醚中-10℃反應(yīng)18小時，減壓除溶劑得39.7克產(chǎn)物VI，收率93％。
實施例3D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯(VI)的合成將20.6克D-(-)-酒石酸二乙酯與42.8克對甲苯胺90℃反應(yīng)2小時后，冷卻至室溫，過濾，用200毫升95％乙醇-水溶液80℃熱溶0.5小時，以10℃/小時的降溫速率降至-20℃，結(jié)晶3小時，過濾，真空干燥得26.9克產(chǎn)物D-(-)-N，N’-二對甲苯基酒石酰胺，產(chǎn)物收率82％；再與11.0克三烯丙基硼烷在正庚烷中0℃反應(yīng)6小時，減壓除溶劑得29.1克產(chǎn)物VI，收率94％。
實施例4(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯(I)的合成將1.36克3-溴丙醛與0.45克D-(-)-N，N’-二甲萘基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶于60ml甲苯中，-78℃攪拌反應(yīng)24小時，加入4摩爾/升的乙酸鈉的乙醇溶液50毫升，攪拌，過濾，固體經(jīng)90％乙腈-水溶液60℃熱溶3小時，以30℃/小時的降溫速率降至15℃，結(jié)晶18小時，過濾，真空干燥得0.34克回收的手性配體D-(-)-N，N’-二甲萘基酒石酰胺，回收率85％；有機(jī)層經(jīng)濃縮得1.77克淡黃色半粘稠狀液體I，收率99％，％e.e.＞95％。
實施例5(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯(I)的合成將1.36克3-溴丙醛與5.02克D-(-)-N，N’-四苯基烯丙基硼酒石酰胺溶于四氫呋喃中，-120℃攪拌反應(yīng)1.5小時，加入4摩爾/升的碳酸鈉的甲醇溶液50毫升，攪拌，過濾，固體經(jīng)50％甲醇-水溶液65℃熱溶0.5小時，以10℃/小時的降溫速率降至0℃，結(jié)晶3小時，過濾，真空干燥得3.66克回收的手性配體D-(-)-N，N-四苯基酒石酰胺，回收率81％；分出母液有機(jī)層經(jīng)減壓除溶劑得1.73克淡黃色半粘稠狀液體I，收率97％，％e.e.＞98％。
實施例6(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯(I)的合成將1.36克3-溴丙醛與5.67克D-(-)-N，N’-二鄰甲苯基烯丙基硼酒石酰胺酯溶于正辛烷中，30℃攪拌反應(yīng)0.5小時，加入4摩爾/升的乙酸鈉的水溶液50毫升，攪拌，過濾，經(jīng)80％乙醇-乙腈混合溶劑78℃熱溶2小時，以10℃/小時的降溫速率降至-10℃，結(jié)晶10小時，過濾，真空干燥得4.13克回收的手性配體D-(-)-N，N’-二鄰甲苯基酒石酰胺，回收率84％；有機(jī)層濃縮得1.60克淡黃色半粘稠狀液體I，收率90％，％e.e.＝85％。
實施例7(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升正己烷中，加入7.1毫升二甲基亞砜，60℃氧化反應(yīng)18小時后，用300毫升水稀釋，氯仿萃取(50毫升×3)，合并有機(jī)層，減壓除溶劑得1.00gII，收率88％；將其溶解于80毫升異丙醚中，加入2.04克氧化銀，65℃反應(yīng)16小時，水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得產(chǎn)物III1.11克，收率97％。
實施例8(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升二甲苯中，加入5.2克Jones試劑，140℃氧化反應(yīng)3小時后，其他操作同實施例7，減壓除溶劑得1.01克產(chǎn)物II，收率89％；將其溶解于60毫升鄰二甲苯中，加入7.0克二氧化錳，回流反應(yīng)1小時，其他操作同實施例7，減壓濃縮，減壓除溶劑得1.24克產(chǎn)物III，收率98％。
實施例9(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升正庚烷中，加入9.5克吡啶氧化胺，回流反應(yīng)8小時，其他操作同實施例7，減壓除溶劑得1.00克產(chǎn)物II，收率88％；將其溶解于60毫升無水乙醇中，加入4克過氧特丁醇，78℃反應(yīng)6小時，其他操作同實施例7，減壓濃縮得1.20克產(chǎn)品III，收率96％。
實施例10(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升水中，加入氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH至13，40℃反應(yīng)12小時，稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至中性，無水乙醚萃取(30毫升×3)，合并有機(jī)層，減壓濃縮得1.1克產(chǎn)品II’，收率95％；將其溶解于60毫升二氯甲烷，加入磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)PH至13，加入5.6毫克溴化鉀和3.5克次氯酸鈉，35℃反應(yīng)18小時后，加100毫升水稀釋，分出有機(jī)層，水層經(jīng)氯仿萃取(30毫升×3)，合并有機(jī)相，水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得1.19克產(chǎn)品III，收率96％。
實施例11(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升水中，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至11，90℃反應(yīng)6小時，其它操作同實施例10，濃縮得1.14克產(chǎn)品II’，收率98％；將其溶解于80毫升正庚烷，加入磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)PH至11，加入0.194克碘化鉀和2.10克氯酸鉀，98℃反應(yīng)10小時后，其它操作同實施例10，減壓濃縮得1.26克產(chǎn)品III，收率99％。
實施例12(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸(III)的合成將1.78克I溶解于50毫升水中，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)PH至9，100℃反應(yīng)3小時，其它操作同示例10，濃縮得1.125克產(chǎn)品II’，收率97％；將其溶解于80毫升二甲苯中，加入磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)PH至10，加入0.36毫克氯化鉀和0.67克高氯酸鉀，140℃反應(yīng)2小時后，后續(xù)操作同10，減壓濃縮得1.23克產(chǎn)品III，收率98％。
實施例13(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯(IV)的合成將6.5克III溶解于80毫升PH為9的碳酸鈉水溶液，加入5.6gN-碘代琥珀酰亞胺(NIS)，30℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)畢，用無水乙醚萃取(30毫升×3)，合并有機(jī)相，水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得11.78克產(chǎn)物IV，收率92％，d.r.(Diastereoisomeric Ratio，非對映體含量比值)＝12∶1。
實施例14(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯(IV)的合成將6.5克III溶解于60毫升PH為11的碳酸鈉乙醇溶液，加入20.3克I2，-60℃反應(yīng)3小時，其它操作同實施例13，濃縮得12.16克產(chǎn)物IV，收率95％，d.r.＝20∶1。
實施例15(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯(IV)的合成將6.5克III溶解于60毫升PH為12的碳酸鈉乙醇溶液，加入6.35克I2，-100℃反應(yīng)8小時，后續(xù)操作同13，減壓濃縮得12.67克產(chǎn)物IV，收率99％，d.r.＞991。
實施例16(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的合成在5.14克IV的乙醚溶液中加入1克氰化鈉，30℃反應(yīng)8小時，加入50毫升水洗滌，分層，水層用二氯甲烷萃取(20毫升×3)，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除溶劑，得2.94克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯，收率95.4％。
實施例17(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的合成在5.14克IV的苯溶液中加入1.33克氰化鉀，80℃反應(yīng)1小時，其它操作同實施例16，減壓濃縮得2.98克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯，收率96.7％。
實施例18(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的合成在5.14克IV的四氫呋喃溶液中加入1.0克氰化鈉，65℃反應(yīng)3小時，其它操作同16，減壓除溶劑得3.02克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯，收率98.2％。
實施例19(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯(V)的合成在2.31克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的50毫升乙醚溶液中滴加2.4克甲醇鈉的30毫升乙醚溶液，10℃反應(yīng)2小時，加入飽和氯化銨水溶液50毫升淬滅反應(yīng)，分成有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除溶劑，得(3R，5S)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯；將其溶解于40毫升四氫呋喃中，加入0.75毫摩爾的10％Pd/C，通入H2，0℃攪拌6小時，過濾出催化劑，母液經(jīng)減壓濃縮得2.31克產(chǎn)物V，收率97％。
實施例20(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯(V)的合成將2.31克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的50毫升無水四氫呋喃溶液滴加入1.56克芐醇鈉的30毫升甲苯溶液，-78℃反應(yīng)8小時，其它操作同19，減壓濃縮得(3R，5S)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯；將其溶解于40毫升乙醚中，加入0.0075毫摩爾的10％Pd/C，通入H2，60℃攪拌0.5小時，過濾出催化劑，母液經(jīng)減壓濃縮得2.22克終產(chǎn)物V，收率93.2％。
實施例21(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯(V)的合成將2.31克(3R，5R)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯的50毫升無水四氫呋喃溶液滴加入2.5克乙醇鈉的30毫升乙醇溶液，-100℃反應(yīng)10小時，其它操作同19，減壓濃縮得(3R，5S)-3-羥基-5-氰甲基環(huán)戊內(nèi)酯；將其溶解于40毫升乙醚中，加入0.075毫摩爾的10％Pd/C，通入H2，40℃攪拌5小時，過濾出催化劑，母液經(jīng)減壓濃縮得2.37克終產(chǎn)物V，收率99.3％。
權(quán)利要求
1.一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于，方法的步驟如下1)將摩爾比為1∶0.1-1.5的3-溴丙醛與D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯溶解于非極性溶劑中，在-120-30℃下，反應(yīng)0.5-24小時，用碳酸鈉或乙酸鈉的甲醇、乙醇或水溶液淬滅反應(yīng)，過濾，反應(yīng)脫下來的手性配體經(jīng)混合溶劑結(jié)晶回收再利用；濾液水洗干燥后，濃縮得(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯；2)將摩爾比1∶1-10的(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯與二甲基亞砜或Jones試劑或吡啶氧化物溫和氧化劑混合，在60-140℃下，反應(yīng)3-18小時，萃取后有機(jī)相濃縮得(4S)-4-羥基-5-烯-己醛，加入摩爾比的1-9倍氧化劑1，在65-140℃下，氧化反應(yīng)1-16小時后，萃取，有機(jī)相濃縮得(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸；3)將(4S)-4-羥基-6-溴-1-己烯加入到PH為9-13的堿液中，在40-100℃下，水解反應(yīng)3-12小時后，稀酸調(diào)節(jié)PH至7，經(jīng)無水乙醚萃取后濃縮得(4S)-1，4-二羥基-5-己烯，用烴類溶劑溶解后加入磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀緩沖劑調(diào)節(jié)PH至10-13，加入摩爾百分比為0.05-12％的催化劑鹵代鹽和0.5-5倍摩爾量的氧化劑2，在35-140℃下，氧化反應(yīng)2-18小時，得(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸；4)在(3R)-3-羥基-5-烯-1-戊酸的無水乙醚溶液中加入0.5-3倍摩爾量的碘或N-碘代琥珀酰亞胺，加堿調(diào)節(jié)PH為9-12，在-100-30℃下，反應(yīng)2-8小時，水洗后干燥濃縮得(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯；5)在(3R，5R)-3-羥基-5-碘甲基環(huán)戊內(nèi)酯的溶液中加入等摩爾量的氰化鈉或氰化鉀，在30-80℃下，反應(yīng)1-8小時后水洗，有機(jī)相中加入0.8-3倍摩爾量的醇鈉，在-100-20℃下，反應(yīng)2-10小時，轉(zhuǎn)變其構(gòu)型，產(chǎn)物中加入0.0005-0.05倍摩爾量的10％Pd/C，通入氫氣，在0-60℃下，反應(yīng)0.5-6小時，反應(yīng)后過濾，母液濃縮得終產(chǎn)物(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯；6)D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯的合成首先將摩爾比為1∶2-4的D-(-)-酒石酸或D-(-)-酒石酸酯與芳香胺，在60-140℃下反應(yīng)2-14小時，得到的手性配體經(jīng)過濾后混合溶劑結(jié)晶提純，干燥后的手性配體與等摩爾量的三烯丙基硼烷-10-40℃反應(yīng)3-18小時，減壓濃縮得D-(-)-N，N’-芳基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的D-(-)-酒石酸酯為D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯或D-(-)-酒石酸二異丙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的芳香胺為二苯胺、鄰氯苯胺、鄰甲苯胺、對氯苯胺、對甲苯胺、間硝基苯胺或甲萘胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的混合溶劑為水、甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙腈的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的結(jié)晶過程將固體用混合溶劑60-100℃熱溶0.5-3小時，以10-30℃/小時的降溫速率降至-20-15℃，結(jié)晶3-18小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的非極性溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的氧化劑1為氧化銀、氧化銀-氧化亞銅、雙氧水、過甲酸、過乙酸、過氧特丁醇或二氧化錳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的鹵代鹽為氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氯化鉀、溴化鉀或碘化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的氧化劑2為次氯酸鉀、次氯酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、高氯酸鉀或高氯酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(3R，5R)-3-羥基-5-氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所述的醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或芐醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(3R，5R)－3－羥基－5－氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯的合成方法。3－溴丙醛與手性烯丙基硼酒石酰胺衍生物(VI)反應(yīng)，堿液淬滅，過濾的副產(chǎn)物手性配體經(jīng)混合溶劑結(jié)晶回收，母液濃縮后得到I，堿性條件下氧化得II，將II繼續(xù)氧化得III；或?qū)先堿性水解成II’，再催化氧化制備III，III經(jīng)加成內(nèi)酯化得IV，與氰化物取代后強(qiáng)堿條件下低溫構(gòu)型轉(zhuǎn)變，還原得到產(chǎn)物(3R，5R)－3－羥基－5－氨乙基環(huán)戊內(nèi)酯(V)，其中，VI由三烯丙基硼烷與手性配體反應(yīng)得到，手性配體由D－(－)－酒石酸(或酯)胺解反應(yīng)后經(jīng)混合溶劑結(jié)晶提純得到。本發(fā)明原料來源廣泛，合成路線簡單，容易操作，反應(yīng)收率高，終產(chǎn)物光學(xué)純度高，且反應(yīng)后的手性配體可回收再利用，合成成本低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D309/00GK1634908SQ200410067468
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日
發(fā)明者陳萬鎖, 陳志榮 申請人:浙江大學(xué)