專(zhuān)利名稱(chēng)：：普拉二烯內(nèi)酯b和普拉二烯內(nèi)酯d的全合成的制作方法普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的全合成[
技術(shù)領(lǐng)域：
I本發(fā)明涉及一種用于具有優(yōu)異抗腫瘤活性的普拉二烯內(nèi)酯(pladieno-lide)B和普拉二烯內(nèi)酯D的全合成的方法以及上述方法的中間體。[
背景技術(shù)：
由通式(l')表示的普拉二烯內(nèi)酯B:[化學(xué)式1是由Sakai等人在培養(yǎng)鏈霉菌(Streptomycessp.)Mer-11107變體時(shí)發(fā)現(xiàn)的12元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物，并且公知具有優(yōu)異的抗肺瘤活性(參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。然而，迄今為止還沒(méi)有關(guān)于普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D全合成的報(bào)道，將上述培養(yǎng)物純化是獲得普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的唯一方法。另外，存在的問(wèn)題是，通過(guò)由本身是發(fā)酵產(chǎn)物的普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D化學(xué)轉(zhuǎn)化獲得的衍生物在結(jié)構(gòu)變化上是有限的。此外，和由通式(2')表示的普拉二烯內(nèi)酯D:[化學(xué)式21仍沒(méi)有確定普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的絕對(duì)構(gòu)型(參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，并且其確定已經(jīng)成為要解決的問(wèn)題。因此，鑒于以下原因，強(qiáng)烈需要建立一種用于普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的全合成的方法(l)通過(guò)化學(xué)合成供應(yīng)普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D,(2)各種普拉二烯內(nèi)酯衍生物的合成和(3)普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D絕對(duì)構(gòu)型的確定。同時(shí)，盡管結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的化合物公開(kāi)在專(zhuān)利文獻(xiàn)l-5中，然而這些化合物的全合成沒(méi)有在任何文件中公開(kāi)。[專(zhuān)利文獻(xiàn)1WO02/60890小冊(cè)子[專(zhuān)利文獻(xiàn)2IJP-A-04-352783[專(zhuān)利文獻(xiàn)3WO03/099813小冊(cè)子[專(zhuān)利文獻(xiàn)41WO2004/011459小冊(cè)子[專(zhuān)利文獻(xiàn)5IWO2004/011661小冊(cè)子[
發(fā)明內(nèi)容][本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供一種用于具有優(yōu)異抗腫瘤活性的普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的全合成的有效方法，并提供上述方法中的有用中間體。[解決問(wèn)題的方法鑒于以上情況，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種用于普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D的全合成的有效的方法，以及上述方法中的有用中間體，并從而完成了本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明提供，[1一種制備由通式(l)表示的化合物的方法[化學(xué)式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中P表示氫原子或羥基保護(hù)基；W表示氫原子或羥基，該方法特征在于包括在堿存在下，將通式(2)表示的化合物與乙?；瘎┓磻?yīng)[化學(xué)式3其中^和W如上定義；[2根據(jù)[1的制備方法，其中乙?；瘎┦且宜狒籟3根據(jù)[1或[2的制備方法，其中所述堿是三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的結(jié)合；[41根據(jù)[ll-31的任一所述的制備方法，其中由其中^和W是氫原子的通式(2)表示的化合物是如下獲得的由通式(6)表示的化合物在3-和21-位去除羥基保護(hù)基[化學(xué)式5其中P2表示羥基保護(hù)基；ps表示羥基保護(hù)基；和W表示可以具有取代基的苯基，以獲得通式(5)表示的化合物[化學(xué)式61其中R2具有如上述相同的定義，隨后保護(hù)在化合物(5)的3-和21-位上的羥基，以獲得通式(4)表示的化合物[化學(xué)式7R2(4)其中P"和ps表示羥基保護(hù)基；W具有如上述相同的定義，隨后去除化合物(4)>-R"上6-和7-位上的羥基保護(hù)基，以獲得通式(3)表示的化合物:[化學(xué)式8OH(3)其中？4和ps具有如上述相同的定義，并隨后去除化合物(3)上3-和21-位的保護(hù)基；[5一種用于制備由通式(6)表示的化合物的方法[化學(xué)式llR2其中P2,3和112具有如上述相同的定義，該方法特征在于包括在堿存在下使由通式(7)表示的化合物與由通式(8)表示的化合物反應(yīng)[化學(xué)式9(7)其中P3表示羥基保護(hù)基；Het表示l-苯基-lH-四唑-5-基:[結(jié)構(gòu)式10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中pz表示羥基保護(hù)基；R2表示可以具有取代基的苯基；二氯(O-異丙氧基苯基亞甲基)釕；的制備方法，其中催化劑是[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕或三環(huán)己基膦[l,3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基[芐叉基1釕(IV)二氯化物；[節(jié)叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(b))，1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯基亞曱基)釕(下面通式(c))，[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(2-異丙氧基-3-苯基苯基亞甲基)釕(下面通式(d)),[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基1二氯(2，2，-二異丙氧基畫(huà)1，1,-聯(lián)二萘-3-基亞甲基)釕(下面通式(e)),[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-甲氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(f))，1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(g))，三環(huán)己基膦[l，3-雙(2,4,6-三曱基苯基)-2,3-二氫咪唑-2-亞基1[芐叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(h))，雙三環(huán)己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-l-亞基釕(IV)二氯化物(下面通式(i)),和雙[3-溴吡啶jU，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)陽(yáng)2畫(huà)亞咪唑烷基節(jié)叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(j))，優(yōu)選是[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(a))?；瘜W(xué)式33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>用于由化合物(12)和化合物(13)制備化合物(11)以及用于由化合物(12')和化合物(13)制備化合物(ll，)的"催化劑"包括1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(a)),三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基][芐叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(b))，1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-異丙氧基誦5漏硝基苯基亞甲基)釕(下面通式(c))，[1，3-雙-(2,4,6-三曱基苯基)-2誦亞咪唑烷基二氯(2-異丙氧基-3-苯基苯基亞曱基)釕(下面通式(d))，1，3-雙-(2，4，6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2，2，-二異丙氧基-1，1，-聯(lián)二萘-3-基亞曱基)釕(下面通式(e))，[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-甲氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(i))，[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2，4，5-三甲氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(g))，三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三曱基苯基)-2，3-二氫咪唑-2-亞基[節(jié)叉基H了(iv)二氯化物(下面通式(h))，雙三環(huán)己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-l-亞基]釕(IV)二氯化物(下面通式(i))，雙P-溴吡啶][1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基[千叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(j))，雙三環(huán)己基膦[節(jié)叉基釕(IV)二氯化物(下面通式(k))，和2，6-二異丙基苯基亞氨基亞新苯基(neophylidene)鉬雙(六氟4又丁醇鹽)(下面通式(1)，并優(yōu)選是1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(O-異丙氧基苯基亞甲基)釕(下面通式(a))和三環(huán)己基膦l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基[千叉基H了(IV)二氯化物(下面通式(b))。[化學(xué)式34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>如本說(shuō)明書(shū)中使用的"羥基保護(hù)基"沒(méi)有特別的限制，只要它是有機(jī)合成中通常使用的羥基保護(hù)基即可，其具體實(shí)例包括曱硅烷基型保護(hù)基，如叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基曱硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，二乙基異丙基曱硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，三甲基曱硅烷基乙氧基曱基和三甲基甲硅烷基乙基；烷氧基烷基型保護(hù)基，如曱氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，1-曱基-i-甲氧基乙基和四氫吡喃基；芐基型保護(hù)基，如芐基，4-甲氧基芐基，3，4-二曱氧基節(jié)基，2，5-二曱氧基千基，2，3，4-三甲氧基千基，3，4，5-三曱氧基節(jié)基，2-硝基節(jié)基，4-硝基節(jié)基，4-氯節(jié)基，2，6-二氯千基，4-氰基節(jié)基，二苯甲基和三苯甲基；乙?；捅Ｗo(hù)基，如乙?；?，氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；?，氟乙酰基，二氟乙?；?，三氟乙?；逡阴；?，三溴乙?；瑫跹趸阴；?，新戊?；捅郊柞；?；烷氧基羰基型保護(hù)基，如甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基和芐氧基羰基。在P1和P11中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二甲基曱硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基曱硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基曱硅烷基，二甲基異丙基曱硅烷基，曱氧基甲基，1-乙氧基乙基，四氫吡喃基，節(jié)基，苯曱酰基等，更優(yōu)選是叔丁基二曱基曱硅烷基和三乙基甲硅烷基。在P2、P21和P211中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二曱基曱硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，1-乙氧基乙基等，更優(yōu)選是叔-丁基二甲基曱硅烷基。在ps中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基曱硅烷基，二曱基異丙基甲硅烷基等，更優(yōu)選是叔-丁基二曱基曱硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基和二曱基異丙基甲硅烷基，和再更優(yōu)選是二乙基異丙基曱硅烷基。在P^和P5中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；阴；阴；?，三氟乙?；?，溴乙酰基，三溴乙?；?，并更優(yōu)選是二氯乙?；Ｔ赑241中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二甲基曱硅烷基，叔-丁基二苯基曱硅烷基，三乙基曱硅烷基，三異丙基曱硅烷基，二乙基異丙基曱硅烷基，二甲基異丙基曱硅烷基，氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；阴；?，二氟乙酰基，三氟乙?；逡阴；?，三溴乙?；?，更優(yōu)選是叔-丁基二甲基甲硅烷基和二氯乙?；?。在P351中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二曱基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基曱硅烷基，二甲基異丙基曱硅烷基，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；?，氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，溴乙酰基和三溴乙?；?，和更優(yōu)選它是叔-丁基二甲基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二氯乙?；?，并再更優(yōu)選是二乙基異丙基曱硅烷基和二氯乙?；Ｔ赑6、P61和P6"中"羥基保護(hù)基，，的優(yōu)選的實(shí)例包括4-甲氧基千基，3，4-二曱氧基節(jié)基，2，5-二曱氧基千基，2，3，4-三曱氧基千基，3，4，5-三甲氧基芐基等，和更優(yōu)選是4-甲氧芐基。在P7、P71、pm和P^中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二曱基甲硅烷基，叔-丁基二苯基甲硅烷基，三異丙基曱硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二曱基異丙基曱硅烷基，三乙基甲硅烷基等，和更優(yōu)選是4又-丁基二甲基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基和二甲基異丙基曱硅烷基和更優(yōu)選是二乙基異丙基曱硅烷基。在P8、P81和P811中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基，叔-丁基二苯基曱硅烷基，三乙基曱硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基曱硅烷基，曱氧基甲基，1-乙氧基乙基，四氫吡喃基，千基，苯甲酰基等。在P9、pM和P川中"羥基保護(hù)基"的優(yōu)選的實(shí)例包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基等。在W和R5中"可以具有卣素原子的苯基，，具體實(shí)例包括苯基，4-氯苯基，4-溴苯基等，并優(yōu)選是苯基。在R"和R51中"可以具有取代基的苯基"的具體實(shí)例包括苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基等，并優(yōu)選是苯基。在I^中"線性CM0烷基"的具體實(shí)例包括甲基，乙基，l-丙基，l-丁基，l-戊基，l-己基，l-庚基，l-辛基，l-壬基，l-癸基等，并優(yōu)選是l-庚基。在R6中"取代基"的具體實(shí)例包括可以被保護(hù)的羥基，環(huán)氧基，橋氧基，甲基，曱氧基，苯基，可以具有甲基的四氫呋喃基或可以被保護(hù)的羥基等，并優(yōu)選是羥基，環(huán)氧基，甲基。在以上通式中"Het，，具體地說(shuō)是l-苯基-lH-四唑-5-基，但是此外，也可以是苯并噻唑-2-基等，并優(yōu)選是l-苯基-1H-四唑-5-基。用于本說(shuō)明書(shū)中的"鹽"沒(méi)有特別限制，只要它可以形成本發(fā)明化合物的鹽即可，例如，它包括與無(wú)積減形成的鹽，并且其中藥理學(xué)可接受的鹽是所希望的。與無(wú)枳"喊形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包4舌堿金屬鹽如鋰鹽，鈉鹽，和鉀鹽，堿土金屬鹽如釣鹽和鎂鹽，鋁鹽，和銨鹽。本發(fā)明的制備方法和實(shí)施例在下面詳細(xì)進(jìn)行描述。制備方法和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)顯示如下。<縮寫(xiě)列表>Bn:千基Et:乙基DEIPS:二乙基異丙基甲硅烷基DME:1，2-二甲氧基乙烷DMF:N，N-二甲基曱酰胺Me:甲基Ph:苯基PMB:對(duì)甲氧基千基；4-曱氧基爺基TBS:叔丁基二甲基曱硅烷基TES:三乙基甲硅烷基THF:四氫呋喃Ts:對(duì)-曱^?；苽浞椒?:使用由烯烴易位的環(huán)化反應(yīng)制備化合物(9)的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>化學(xué)式35P60(10)(9)該步驟是在溶劑中在催化劑存在下在存在或不存在化學(xué)試劑的條件下通過(guò)在化合物(10)中閉環(huán)制備化合物(9)的步驟。該步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(HandbookofMetathesis(^在義^手浙)Vol.l畫(huà)3，Grubbs，R.H.Ed.，WILEY-VCH，2003)等中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考下述實(shí)施例的[步驟8描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。該反應(yīng)可以惰性在惰性氣體如氮?dú)夂蜌鍤獾臍饬髦谢驓夥障逻M(jìn)行。對(duì)于化合物(10)，可以使用在如下所述實(shí)施例中描述的化合物(P16)或至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，例如，可以使用芳族經(jīng)溶劑如苯，甲苯，二曱苯，氯苯和二氯苯，卣代烴溶劑如二氯曱烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，優(yōu)選使用芳族烴溶劑如苯，甲苯，二甲苯，氯苯和二氯苯。上述催化劑是[l，3-雙-0，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙基苯基亞甲基)釕，三環(huán)己基膦[l，3-雙(2，4，6-三曱基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基I[芐叉基釕(IV)二氯化物，[1，3-雙-(2，4，6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基I二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯基亞甲基)釕，[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(2-異丙氧基-3-苯基苯基亞甲基)釕，[1，3-雙-(2,4,6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2，2'-二異丙氧基-l，l'-聯(lián)二萘-3-基亞曱基)釕，1,3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-甲氧基苯基亞曱基)釕，[1,3-雙-(2,4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基I二氯(2，4，5國(guó)三曱氧基苯基亞甲基)釕，三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4,6-三甲基苯基)-2，3-二氫咪唑-2-亞基1[節(jié)叉基I釕(IV)二氯化物，雙三環(huán)己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-l-亞基釕(IV)二氯化物，和雙[3-溴吡啶l[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基]千叉基]釕(IV)二氯化物等，但優(yōu)選是[l，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕。上述催化劑可以相對(duì)于化合物(10)為0.001~1倍的摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選可以0.01~1摩爾當(dāng)量使用。上述化學(xué)試劑表示2，6-二-叔丁基-4-曱基苯酚(BHT)、1，4-苯職、三異丙醇鈥等。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，并優(yōu)選是40。C回流溫度(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，更優(yōu)選是80'C回流溫度(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)和再更優(yōu)選是回流溫度(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.5~48小時(shí)，更優(yōu)選攪拌18小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約5小時(shí)。制備方法2:使用Julia偶聯(lián)制備化合物(6)的方法[化學(xué)式36該步驟是通過(guò)在堿存在下于溶劑中使化合物(7)和化合物(8)反應(yīng)制備化合物(6)的步驟。該步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(Blakemore，P.R.;Cole，W.J.;Kociensky，P.J.;Morley，A.，Synlett，1998，26-28)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考下述實(shí)施例的步驟17I描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣體如氮?dú)夂蜌鍤獾臍饬髦谢驓夥障逻M(jìn)行。對(duì)于化合物(7),可以使用在如下所述的實(shí)施例中描述的化合物(P35)或可以由市購(gòu)化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法容易制備的化合物。對(duì)于化合物(8),可以使用在如下所述實(shí)施例中描述的化合物(P19)或可化合物(8)可以相對(duì)化合物(7)以1~3倍的摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選可以1~2摩爾當(dāng)量使用，更優(yōu)選以1.5摩爾當(dāng)量使用。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如可以使用醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃，1,2-二曱氧基乙烷和二乙醚，芳族烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，酰胺溶劑如N，N-二曱基甲酰胺或上述溶劑與六甲基辨酰胺(HMPA)或N，N，-二甲基亞丙基脲(DMPU)的混合溶劑，并優(yōu)選醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二乙醚。上述堿表示雙(三曱基甲硅烷基)氨基化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，雙(三曱基甲硅烷基)氨基化鋰，二異丙基氨基化鋰等，和優(yōu)選是雙(三曱基曱硅烷基)氨基化鉀。上ii^可以相對(duì)于化合物(7)以1~10倍摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選以1~3摩爾當(dāng)量使用，更優(yōu)選以2摩爾當(dāng)量使用。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選是-78。C-60。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，并更優(yōu)選是-78'C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.5~12小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約l小時(shí)。制備方法3:由化合物(6)向化合物(2)的轉(zhuǎn)化(該情況下P1和R1是氬原子)(a)由化合物(6)向化合物(5)的轉(zhuǎn)化[化學(xué)式37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>該步驟是在化學(xué)試劑存在下于溶劑中去除化合物(6)的3-和21-位上的羥基保護(hù)基以制備化合物(5)的步驟。i亥步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(^"歡合^^^保護(hù)差)第3版，Green，T.W.;Wuts，P.G.M"Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考下面實(shí)施例的[步驟17描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如可以使用醚類(lèi)溶劑如四氬呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二乙醚，醇溶劑如甲醇和乙醇，乙腈，水等，優(yōu)選醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃，1，2-二曱氧基乙烷和二乙醚。至于上述化學(xué)試劑，例如，可以使用無(wú)機(jī)酸如氫氯酸，硫酸，氫氟酸和高氯酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，吡咬鏞對(duì)-甲苯磺酸鹽(PPTS),三氟曱烷磺酸，甲磺酸，乙酸和三氟乙酸，氟化物離子型化學(xué)試劑如四正丁基氟化銨，氟化鉀，氟化鈰，氟化氫，氟化氫-吡啶，優(yōu)選是氟化物離子型化學(xué)試劑如四正丁基氟化銨，氟化鉀，氟化鈰，氟化氫和氟化氫-吡啶。上述化學(xué)試劑可以相對(duì)于化合物(6)以210摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選它以2~5摩爾當(dāng)量4吏用。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選-20。C50。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，更優(yōu)選0。C40。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，并再更優(yōu)選是室溫(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.5~48小時(shí)，更優(yōu)選攪拌0.5~12小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約l小時(shí)。(b)由化合物(5)向化合物(4)的轉(zhuǎn)化化學(xué)式381該步驟是在化學(xué)試劑和堿存在下于溶劑中保護(hù)化合物(5)的3-和21-位上的羥基以制備化合物(4)的步驟。該步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4'9^^^護(hù)差)第3版，Green,T.W.;Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考下面實(shí)施例的[步驟18中描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如，可以使用醚類(lèi)溶劑如四氬呋喃，1，2-二曱氧基乙烷，二乙醚，叔丁基甲基醚和環(huán)戊基甲基醚，面代烴溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿等，優(yōu)選囟代烴溶劑如二氯曱烷，1，2-二氯乙烷和氯仿。至于上述化學(xué)試劑，例如，可以使用氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，二氟乙酸酐，三氟乙酸酐，溴乙酸酐，氯乙酰氯，二氯乙酰氯，三氯乙酰氯，氟乙酰氯，二氟乙酰氯，三氟乙酰氯，溴乙酰氯，優(yōu)選使用二氯乙酸酐。上述化學(xué)試劑可以相對(duì)于化合物(5)以2~10摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選它以2~5摩爾當(dāng)JM吏用。上述堿表示有枳"喊如三乙胺，二異丙基乙胺和吡咬或以上有枳減與4-二甲基氨基吡啶的結(jié)合，并優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶與4-二曱基氨基吡啶結(jié)合，更優(yōu)選三乙胺與4-二甲基氨基吡啶結(jié)合。上M可以相對(duì)于化合物(5)以210摩爾當(dāng)量使用(當(dāng)使用4-二曱基氨基吡啶時(shí)，4-二甲基氨基吡咬相對(duì)于化合物(5)為0.01~1摩爾當(dāng)量)，并優(yōu)選以2~3摩爾當(dāng)量使用(當(dāng)使用4-二曱基氨基吡啶時(shí)為0.01~0.1摩爾當(dāng)反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選為-20t:-50。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，更優(yōu)選O'C40'C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，并再更優(yōu)選是室溫(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始,原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于以上反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液5分鐘~24小時(shí)，更優(yōu)選攪拌0.5~3小時(shí)，更優(yōu)選攪拌1~2小時(shí)。(c)由化合物(4)向化合物(3)的轉(zhuǎn)化[化學(xué)式39j該步驟是在化學(xué)試劑存在下于溶劑中將化合物(4)的6-和7-位上的羥基保護(hù)基去除以制備化合物(3)的步驟。it步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(^f在合^*#保#差)第3版，Green，T.W.;Wuts，P.G.M.，Wiley-interscience，1999)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考以下實(shí)施例的[步驟18中描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如可以使用醇溶劑如曱醇和乙醇，水等，優(yōu)選是醇溶劑如甲醇和乙醇。至于上述化學(xué)試劑，例如，可以使用無(wú)機(jī)酸如氬氯酸，硫酸，氫氟酸和高氯酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，吡咬錯(cuò)對(duì)-甲笨璜酸鹽(PPTS)，三氟甲烷磺酸，曱磺酸，乙酸和三氟乙酸等，優(yōu)選是吡吱錄對(duì)-甲苯磺酸鹽(PPTS)。上述化學(xué)試劑可以相對(duì)于化合物(4)以0.05~20倍的摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選以0.110摩爾當(dāng)量使用，更優(yōu)選以12摩爾當(dāng)量使用。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選是o'c5ot:(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，和更優(yōu)選是室溫(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.5~96小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約48小時(shí)。(d)由化合物(3)向化合物(2)的轉(zhuǎn)化(該情況下P1和R1是氫原子)[化學(xué)式40(3)(2)該步驟是在化學(xué)試劑存在下于溶劑中將化合物(3)的3-和21-位上的羥基保護(hù)基去除以制備化合物(2)的步驟(該情況下^和W是氫原子)。該步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis^^^^#差)第3版，Green,T.W.;Wuts，P.G.M"Wiley隱interscience，1999)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考以下實(shí)施例的[步驟18描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如，可以使用醇溶劑如甲醇和乙醇，水等，優(yōu)選是醇溶劑如曱醇和乙醇。至于上述化學(xué)試劑，例如，可以使用無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀，碳酸鈉和碳酸銫，有機(jī)堿如曱醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉和叔丁醇鉀，優(yōu)選是無(wú)^>喊如碳酸鉀，碳酸鈉和碳酸銫。上述化學(xué)試劑可以相對(duì)于化合物(3)以0.0110摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選以0.1~2摩爾當(dāng)量使用，和更優(yōu)選以1~1.5摩爾當(dāng)量使用。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選為-20。C70。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，更優(yōu)選0。C50。C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，和再更優(yōu)選是室溫(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于以上反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液5分鐘24小時(shí)，更優(yōu)選攪拌10分鐘~12小時(shí)。制備方法4:使用乙?；磻?yīng)制備化合物(l)的方法[化學(xué)式41(2)(1)該步驟是在乙?；瘎┖蛪A存在下于溶劑中通過(guò)將化合物(2)的7-位上的羥基乙酰化制備化合物(l)的步驟。該步驟可以通過(guò)常用的方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考在下述實(shí)施例的步驟191中描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣體如氮?dú)夂蜌鍤獾臍饬髦谢驓夥障逻M(jìn)行。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，例如，可以使用醚類(lèi)溶劑如四氫吹喃，1，2-二甲氧基乙烷，二乙醚，叔丁基甲基醚和環(huán)戊基甲基醚，卣代烴溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿舉，優(yōu)選卣代烴溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿。上述乙酰化劑表示乙酸酐和乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。上述乙?；瘎┛梢韵鄬?duì)于化合物(2)以1~5摩爾當(dāng)量4吏用，優(yōu)選以0.5~1.5摩爾當(dāng)量使用，和更優(yōu)選以0.8~1.2摩爾當(dāng)量使用。上述堿表示有積J威如三乙胺，二異丙基乙胺和吡咬或以上有機(jī)堿與4-二曱基氨基吡啶的結(jié)合，和優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶與4-二甲基氨基吡啶結(jié)合，更優(yōu)選三乙胺與4-二甲基氨基吡啶結(jié)合。上ii^可以相對(duì)于化合物(2)以0.5~IO摩爾當(dāng)量使用(當(dāng)使用4-二曱基氨基吡啶時(shí)，4-二甲基氨基吡咬相對(duì)于化合物(2)為0.01~1摩爾當(dāng)量)，優(yōu)選以0.5~5摩爾當(dāng)量使用(寧使用4-二甲基氨基吡啶時(shí)為0.1~1摩爾當(dāng)量)，更優(yōu)選以0.8~1.2摩爾當(dāng)量使用(當(dāng)使用4-二曱基氨基吡啶時(shí)為0.1~0.5摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選為-20'C~室溫(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，和更優(yōu)選為大約O'C(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.5~24小時(shí)，更優(yōu)選攪拌0.5~8小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約l小時(shí)。制備方法5:使用交叉偶聯(lián)反應(yīng)通過(guò)烯烴易位制備化合物(ll)和化合物(ll，)的方法[化學(xué)式42該步驟是通過(guò)在催化劑存在下于溶劑中使化合物(12)或化合物(12')與化合物(13)反應(yīng)以制備化合物(11)或化合物(11，)的步驟。該步驟可以通過(guò)文獻(xiàn)(HandbookofMetathesis^^辨手毋)第1-3巻，Grubbs，R.H.Ed.，WILEY-VCH，2003)中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，該步驟可以參考以下實(shí)施例的[步驟D6中描述的反應(yīng)條件、處理程序和純化方法進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣體如氮?dú)夂蜌鍤獾臍饬髦谢驓夥障逻M(jìn)行。對(duì)于化合物(12)，可以使用如下所述實(shí)施例中描述的化合物(Q9)或可以由市購(gòu)化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法容易制備的化合物。對(duì)于化合物(12')，可以使用如下所述實(shí)施例中描述的化合物(Q14)或可以由市購(gòu)化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法容易制備的化合物。對(duì)于化合物(13)，可以使用如下所述實(shí)施例中描述的化合物(Q12)或可以由市購(gòu)化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法容易制備的化合物?；衔?12)或化合物(12，)可以相對(duì)于化合物(13)以1~10摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選以1.54摩爾當(dāng)量使用，和更優(yōu)選以2~3摩爾當(dāng)量使用。至于上述溶劑，沒(méi)有特殊的限制，只要它可以在一定程度上溶解起始原料并且不妨礙反應(yīng)即可，但例如可以使用芳族烴溶劑如苯，曱苯，二曱苯，氯苯和二氯苯，卣代烴溶劑如二氯曱烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，水，曱醇等，優(yōu)選卣代烴溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳。上述催化劑是指[l，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕，三環(huán)己基膦l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[節(jié)叉基釕(IV)二氯化物，[1，3-雙-(2，4，6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-異丙氧基-5-硝基苯基亞甲基)釕，[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2畫(huà)異丙氧基-3-苯基苯基亞甲基)釕，[1，3-雙-(2，4，6畫(huà)三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基1二氯(2，2，-二異丙氧基-1，1，-聯(lián)二萘-3-基亞曱基)釕，[1，3-雙-(2,4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(2-甲氧基苯基亞曱基)釕，[1，3-雙-(2，4，6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基]二氯(2，4，5-三曱氧基苯基亞曱基)釕，三環(huán)己基膦[l，3-雙(2，4，6-三曱基苯基)-2,3-二氫咪唑-2-亞基I[千叉基I釕(IV)二氯化物，雙三環(huán)己基膦[3，3-二苯基丙-2-烯-l-亞基]釕(IV)二氯化物，雙[3-溴吡啶[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基[千叉基釕(IV)二氯化物，雙三環(huán)己基膦[節(jié)叉基1釕(IV)二氯化物，和2,6-二異丙基苯基亞氨基新苯亞基鉬雙(六氟叔丁醇鹽)等，但優(yōu)選[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基I二氯(O-異丙氧基苯基亞曱基)釕和三環(huán)己基膦[l，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基節(jié)叉基釕(IV)二氯化物。以上催化劑可以相對(duì)于化合物(13)以0.001~1摩爾當(dāng)量使用，優(yōu)選以0.01~0.3摩爾當(dāng)量使用。反應(yīng)溫度通常根據(jù)起始原料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑而變化，優(yōu)選為20°C~回流溫度(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)，和更優(yōu)選為回流溫度(反應(yīng)容器內(nèi)部溫度)。反應(yīng)時(shí)間通常根據(jù)起始源料、溶劑和反應(yīng)中使用的其它化學(xué)試劑及反應(yīng)溫度而變化，優(yōu)選在加入化學(xué)試劑后于上述反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)溶液0.1~96小時(shí)，更優(yōu)選攪拌0.5~12小時(shí)，更優(yōu)選攪拌約l小時(shí)。在完成上述每一步反應(yīng)后，上述每一步驟的目標(biāo)化合物可以通過(guò)常見(jiàn)的方式從反應(yīng)混合物中取出。[實(shí)施例下面，對(duì)實(shí)施例進(jìn)行描述以便于理解本發(fā)明，但無(wú)需多說(shuō)，本發(fā)明并不是局限于此。[普拉二烯內(nèi)酯B的絕對(duì)構(gòu)型的確定試驗(yàn)實(shí)施例1.由NMft確定普拉二烯內(nèi)酯B的相對(duì)構(gòu)型[方法NMR信息(111」11耦合常數(shù)，，H"C遠(yuǎn)程耦合常數(shù)和NOE相關(guān)性)是在下列條件下獲得的，這對(duì)于確定相對(duì)構(gòu)型是必需的。使用的裝置UnityINOVA500MHz(Varian的產(chǎn)品)和JNMa600MHz(JEOL的產(chǎn)品)溶劑氖代吡啶測(cè)量溫度30°C樣品密度約20mg/mL測(cè)量方法iH畫(huà)NMR，13C-NMR，COSY,NOESY，HMQC，HMBC，HETLOC，J-分辨的-HMB(i:,iH-去耦[結(jié)果獲得了下面表1~表3中顯示的NMR信息。存在于普拉二烯內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)部分的五個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的相對(duì)構(gòu)型由iH」H耦合常數(shù)和NOE相關(guān)性確定為(3R、6R*，7S*，10S*，11S*)。至于存在于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)部分的五個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的相對(duì)構(gòu)型，基于^」H耦合常數(shù)、iH,C遠(yuǎn)程耦合常數(shù)和NOE相關(guān)性通過(guò)J-基構(gòu)型分析(N.Matsumori等，J.Org.Chem.，64，866-876，1999)進(jìn)行分析，并確定為(16S18R19R、20R、21S"。[化學(xué)式43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>[表1<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>[表2位置<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>[表31<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>在吡咬-d5中ii錄，30°C,C5D4HN(H3)=7.22ppm,C5D5N(C3)=123.9ppm承s:強(qiáng)；m:中等；w:弱；n:不能檢測(cè)；o:被重疊信號(hào)遮蔽試驗(yàn)實(shí)施例2.普拉二烯內(nèi)酯B的MTPA酯化反應(yīng)向普拉二烯內(nèi)酯B(8mg，14.9nmol)的吡啶溶液(3.0ml)中加入4-二曱基氨基外匕咬(lmg，8.1fimol)和(S)-MTPA氯化物(25mg，99.2pmol),室溫靜置12小時(shí)后，蒸發(fā)吡啶，然后加入水(10ml)，并將混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。獲得的有機(jī)層濃縮，然后通過(guò)制備的HPLC(J'sphereODSM-80,20mmI.D.x250mm，乙腈0.15%三氟乙酸水溶液=80:204100:09.0ml/分鐘)純化，并粗MTPA酯級(jí)分濃縮到1.5ml。將濃縮的級(jí)分通過(guò)制備的HPLC(JfsphereODSM-80，20mmI.D.x250mm,乙腈水=60:404100:0,10.0ml/分鐘)純化，獲得普拉二烯內(nèi)酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯(12.0mg，14.0inmol，94.0%)。以相同的方式，向普拉二烯內(nèi)酯B(8mg，14.9pmol)的吡啶溶液(3.0ml)中加入4-二甲基氨基吡咬(1mg，8.1jimol)和(R)-MTPA氯化物(25mg,99.2ILimoI)中，室溫靜置12小后，蒸發(fā)吡咬后，然后加入水(10ml)，并將混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取。濃縮獲得的有機(jī)層，然后通過(guò)制備的HPLC(J'sphereODSM-80，20mmI.D.x250mm,乙腈0.15%三氟乙酸水溶液=80:20分100:0，9.0ml/分鐘)純化，并將粗MTPA酯級(jí)分濃縮到1.5ml。將濃縮的級(jí)分通過(guò)制備的HPLC(J'sphereODSM-80,20mmI.D.x250mm，乙腈:水=60:40—100:0，10.0ml/分鐘)純化，獲得普拉二烯內(nèi)酯B的3，21-二畫(huà)(S)-MTPA酉旨(IO.Omg，11.6pmol,82.9%)。試驗(yàn)實(shí)施例3.通過(guò)改良的Mosher，s方法確定普拉二烯內(nèi)酯B的絕對(duì)構(gòu)型[方法I在下列條件下進(jìn)行普拉二烯內(nèi)酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯和3,21-二-(S)-MTPA酯的NMR測(cè)定使用的裝置JNMa600MHz(JEOL的產(chǎn)品)溶劑氘代氯仿測(cè)量溫度30'C試樣密度:約5mg/mL測(cè)量方法^-NMR，COSY[結(jié)果I獲得了下面表4中所示的普拉二烯內(nèi)酯B的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的'HNMR信號(hào)分配信息。作為由這些化學(xué)位移獲得的每一質(zhì)子信號(hào)的A5值(5s-5R)分析的結(jié)果，將3-位的不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型確定為R構(gòu)型，21-位的不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型確定為S構(gòu)型。由上述結(jié)果和試驗(yàn)實(shí)施例1確定的相對(duì)構(gòu)型的結(jié)果，確定存在于普拉二烯內(nèi)酯B中的十個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型為(3R,6R，7S，IOS，11S,16S,18R，19R，20R,21S)。化學(xué)式44在氯仿-d中記錄，30°C，CHCl3=7.27ppm432a2034a4|35a5)378910111314151617a2.642.685.121.711.541.71.75.085.655.692.525.056.046.225.582.431.462.682.85.081.641.51.461.75.045.635.682.525.066.056.225.562.411.412-CH316-CH320-CH,1.711.060.891.721.060,83-0.04-0.120.040.070.040.24±0.000.040.020.01±0.00-0.01-0.01±0.000.020.020.0633463535)438521-0.01±0.000.0617j31819202122ct22/3236-CH37-COCH310-CH,1,2.2.1.1.1.0.1.2.0.oo1o(,<(,:;;:ooo378717861-r41L5-LLo-1c4361425632756451768218[普拉二烯內(nèi)酯D的絕對(duì)構(gòu)型的確定試驗(yàn)實(shí)施例4.由NMR確定普拉二烯內(nèi)酯D的相對(duì)構(gòu)型[方法在下列條件下獲得NMR信息(111-111耦合常數(shù)和NOE相關(guān)性)，這對(duì)于確定相對(duì)構(gòu)型是必需的。使用的裝置AVANCE600MHz(Bruker的產(chǎn)品)溶劑氘代吡啶測(cè)量溫度30。C試樣密度約20mg/mL測(cè)量方法^-NMR，13C-NMR，COSY，NOESY，HMQC，HMBC獲得了下面表5~表6中所示的NMR信息。獲得的^」H耦合常數(shù)和NOE相關(guān)圖譜類(lèi)似于普拉二烯內(nèi)酯B的那些，因此普拉二烯內(nèi)酯D的相對(duì)構(gòu)型確定為(3R、6R*，7S*，10S*，11S*，16R*，18R*，19R*，20R*，21S*).[化學(xué)式45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>位置chJhh重?cái)?shù)，■7=HzNOESY*13131.46.45brd,11.1H10(n),Hll(w),H14(m),H15(n),10-CH3(w),12-CH3(w)14123.16.99dd,15.2,11.1Hll(n),H13(m)，H15(m),12-CH3(s),16-CH3(m)，15144.56.16d,15.2H13(n),Hl爭(zhēng))，HI7(n),HI7(n),H18(w),12-CH3(n),16-CH掘1672.3-1746.51.96dd,13.8,6.5HI5(n),HI7(s),H18(w)，H19(m),16-CH"m)172.25dd,13.8,5.2H15(n),H17(s),H18(m)，H19(m)，16-CH3(m)1855.33.38ddd,6.5,5.2，2.0H15(w)，H17(w),H17(m)，H19(w),H20(s),16-CH3(m),20-CH"m)1962.23.127,6，2.0H15(n),H17(m)，H17(m),H18(w)，訓(xùn)(w),H21(m)，16-CH3(n),20-CH3(s)2042,31.58mH17(n),H17(0),H18(s),H19(w),H21(s)，H22ab(o)'H23(s),20-CH3(s)2174.13.99mH18(n),H19(m),H20(s),H22ab(m),H23(s),20-CH3(w)22ab28.91.80mH19(n),腦(o)，H21(m)，1.66H23(s),20-CH加)2311.41.07t,7.4H20(s),H21(s),H22ab(s),20-CH3(o)6-CH325.21.46sH4(m),H4(n),H5(m),H5(n),H7(m),H8(n),7-COCH如)7-COCKU170.6---7-COC&21.51.96sH7(w),H8(n),H9(n),6-CH3(o)10-CH317.10.87《6.7H8(n),H9(m),H10(s)，Hll(s),H13(w),12-CH3(w)12-CH312.41.78brsH10(s)，Hll(w),H13(w),H14(s),H15(n),10-CH3(w)16-CH329.71.63sH14(m),H15(m),H16(s)，H17(m),H17(m),H18(m)20-CH310.61.17d,7.0H18(m),H19(s),H20(s),H21(w),H22ab(m)，H23(o)在吡咬-d5中記錄，30t,C5D4HN(H3)=7.22i)pm,C5D5N(C3)=123.9ppm*8:強(qiáng)；m:中等；w:弱；n:不能檢測(cè)；o:被重疊信號(hào)遮蔽試驗(yàn)實(shí)施例5.普拉二烯內(nèi)酯D的MTPA酯化反應(yīng)制備普拉二烯內(nèi)酯D(5.24mg，9.48nmol)的吡啶溶液(262iil)和4-二甲基氨基吡啶(82.2mg，0.67mmol)的二氯曱烷溶液(2.0ml)。取一部分普拉二烯內(nèi)酯D的吡啶溶液(IOO|Lil，3.62iumol)，并加入4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(100|al，33.5nmol)和(S)-MTPA氯化物(10mg，39.7nmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，進(jìn)一步加入4-二曱基氨基吡啶溶液(100|Lil，33.5nmol)和(S)-MTPA氯化物(IOmg，39.7|imol)，并室溫?cái)嚢?0分鐘。將二氯曱烷(2.0ml)和水(2.0ml)加入反應(yīng)混合物中，攪拌后，分離二氯甲烷層并濃縮。殘留物通過(guò)NH-硅膠柱色鐠純化(乙酸乙酯/己烷-3:1混合溶劑)，獲得的MTPA級(jí)分通過(guò)氮?dú)鈬婌F濃縮，然后進(jìn)一步在減壓下干燥，獲得普拉二烯內(nèi)酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯。以相同的方法，取一部分普拉二烯內(nèi)酯D的吡咬溶液(IOOpi,3.62iumol)，并加入4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(100pi,33.5pmol)和(R)-MTPA氯化物(IOmg,39.7iumol),室溫?cái)嚢?0分鐘后，進(jìn)一步加入4-二甲基氨基吡啶(IOO(J，33.5jxmol)和(R)-MTPA氯化物(10mg，39.7|imol)并室溫?cái)嚢?0分鐘。將二氯曱烷(2.0ml)和水(2.0ml)加入反應(yīng)混合物中，攪拌后，分離二氯甲烷層并濃縮。殘留物通過(guò)NH-硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷-3:1混合溶劑)，獲得的MTPA級(jí)分通過(guò)氮?dú)鈬婌F濃縮，并進(jìn)一步在減壓下干燥，獲得普拉二烯內(nèi)酯D的3，21—二(S)-MTPA酯。試驗(yàn)實(shí)施例6.由改良的Mosher方法確定普拉二烯內(nèi)酯D的絕對(duì)構(gòu)型[方法]普拉二烯內(nèi)酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的NMR測(cè)定在下列條件下進(jìn)行使用的裝置INOVA500MHz(Varian的產(chǎn)品)溶劑氘代乙腈測(cè)量溫度30°C測(cè)量方法iH-NMR，COSY,TOCSY，ROESY[結(jié)果獲得了如表7所示的普拉二烯內(nèi)酯D的3，21-二-(R)-MTPA酯和3，21-二-(S)-MTPA酯的iHNMR信號(hào)分配信息。作為由這些化學(xué)位移獲得的每一質(zhì)子信號(hào)的A5值(5s-5R)分析的結(jié)果，將3-位上的不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型確定為R構(gòu)型，21-位上的不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型確定為S構(gòu)型。由上述結(jié)果和試驗(yàn)實(shí)施例4確定的相對(duì)構(gòu)型的結(jié)果，確定存在于普拉二烯內(nèi)酯D中的十個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的絕對(duì)構(gòu)型為(3R，6R,7S，IOS，11S,16R，18R，19R，20R,21S)。[化學(xué)式46[表7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在乙腈W3中記錄，30°C,CHD2CN=1.93ppm[普拉二烯內(nèi)酯B的全合成l[步驟1(4Z)-6-[(4-甲氧基芐基)氧基-4-曱基己-4-烯醛]的合成[化學(xué)式47橙花醇ei(1)l-(U(2Z)-3，7-二曱基辛-2，6-二烯-l-基l氧基)甲基)-4-茴香醚(Pl)的合成室溫下，在氮?dú)夥障聦⒊然ù?150g，972mmol)逐滴加入氫化鈉(60。/。，38.9g，973mmol)的DMF(1.50l)懸浮液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至O'C。將四正丁基碘化銨(35.9g，97.2mmol)加入該反應(yīng)溶液中，逐滴加入4-甲氧基氯化千(148g,926mmo1)。將反應(yīng)溶液在O'C攪拌一小時(shí)，然后室溫下攪拌六小時(shí)。將水加入該反應(yīng)溶液，然后用正庚烷萃取。將獲得的有機(jī)層用水和鹽水(飽和的氯化鈉溶液)次序洗滌后，在無(wú)7JC硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(KantoChemical,商品名硅膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=1:0—30:1—25:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(246.7g),為無(wú)色油狀。400MHz力-畫(huà)R(CDC13)S(ppm)1.58(s,3H)，1.67(s，3H)，1.75(d，J=1.2Hz，3H)，2.00-2.12(m，4H)，3.80(s，3H)，3.97(dd，J=1.0，7.0Hz，1H),4.43(s，2H)，5.04-5.12(m，1H),5.40(dt，J=1.2，6.8Hz，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.25-7.28(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)17，49，23.36，25.56，26.59，32.13,55.06，65.96，71.62，113.59，121.82，123.79，129.24，130.55，131.69，140.31，159.00;IR(凈值)2964，2913，2855，1612，1512，1247，1093，1067，1037，819cm1;HRMSC18H2702(M+H+)理論值:275.2011，實(shí)際值275.2003。[化學(xué)式48ElEi(2)(4Z)-6-[(4-甲氧芐基)氧基l-4-甲基己-4-烯醛(P2)的合成將1-({[(22)-3，7-二曱基辛-2，6-二烯-1-基1氧基}曱基)-4-茴香醚(75.0g,273mmol)溶于二氯曱烷(1.131)和吡啶(11.3ml)中。將該反應(yīng)溶液冷卻至曙78°C，攪拌下向其中鼓入臭氧(流速2升/分，電壓90V)170分鐘。加入二曱基硫醚(80.3ml，1.09mol)后，將反應(yīng)溶液加溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(36.9g),為無(wú)色油狀，同時(shí)回收l(shuí)-(U(2Z)-3，7-二甲基辛_2，6-二烯-1-基]氧基}曱基)-4-茴香醚(14.1g)。400MHz^-NMR(CDC13)5(ppm)1.75(s，3H)，2.36(t，J=7.6Hz，2H)，2.47-2.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.98(d,J=6.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.46(brt，J=6.7Hz，1H)，6.86-6.卯(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，9.75(t，J=1.2Hz,1H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)22.99，24.34，42.11，55.09，65.61,71.82，113.62，122.97,129.29，130.25，138.43，159.04，201.63;IR(凈值)2935，2835，2727，1722，1612，1514，1249，1072，1035，819cm-l;HRMSC15H20NaO3(M+Na+)理論值271.1310，實(shí)際值271.1322[步驟2](3R，6Z)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基-8-(4-甲氧芐基)氧基卜6-甲基辛-6-烯酸曱酯[化學(xué)式49(1)(4議)-3-{(311，62)-3-羥基-8-[(4-曱氧節(jié)基)氧基1-6-曱基辛-6-烯酰}-4-異丙基-l，3-噁唑烷-2-酮的合成(P3)該步驟參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Fukuzawa,S.;Matsuzawa，H.;Yoshimitsu，S.;J.Org.Chem.，2000，65(6)，1702-1706.)。用于該步驟的(R)-N-溴乙?；?4-異丙基-2-噁唑烷酮也通過(guò)該文獻(xiàn)描述的方法制備。將就在使用前通過(guò)氫化鋰鋁剛剛蒸鎦的無(wú)水THF用于該步驟。在室溫下氮?dú)夥障?，將二碘曱?l,20ml，14.9mmol)加入釤粉末(45.0g，299mmol)的無(wú)水THF(200ml)懸浮液中之后，歷經(jīng)100分鐘逐滴加入二碘曱烷(21.0ml，261mmol)的無(wú)水THF(700ml)溶液。該加入完成之后，將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)并冷卻至-78。C。將(4Z)-6-[(4-甲氧爺基)氧基_4-甲基己-4-烯醛(28.4g，115mmol)和(R)-N-溴乙?；?4-異丙基-2-嗜、唑烷酮(30.1g，120mmol)的無(wú)水THF(280ml)溶液逐滴加入該反應(yīng)溶液，滴加的速率使得反應(yīng)溶液溫度保持在低于-72。C。將該反應(yīng)溶液在-78'C攪拌一小時(shí)之后，加溫至室溫。將0.5N鹽酸(300ml)加入到該反應(yīng)溶液中以終止反應(yīng)。加入0.5N鹽酸(700ml)之后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層用5。/。亞硫酸鈉水溶液、水和鹽水次序洗滌之后，在無(wú)7K硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色i普(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯)純化，獲得目標(biāo)化合物(43.4g，>98%de)純化，為黃色油狀。這里，用HPLC(DAICEL，商品名CHIRALCELOD;正己烷:異丙醇=4:1)測(cè)定光學(xué)純度。400MHz^-NMR(CDC13)5(ppm)0.87(d，J=7.2Hz，3H)，0.92(d,J=7.2Hz，3H)，1.56-1.64(m，2H)，1.76(s，3H)，2.08-2.18(m，1H),2.30-2.40(m，2H)，2.98(dd，J=9.2，16.9Hz，1H)，3.13(dd，J=2.9，16.9Hz，1H)，3.26(d，J=4.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.93(dd，J=7.2，10.8Hz,1H)，4.01-4.08(m，2H),4.21(dd，J=3.2，9.2Hz，1H)，4.27(t，J=9.2Hz，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.44(s，2H)，5.46(brt，J=6.6Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.26-7.29(m，2H);lOOMHz"C曙NMR(CDCh)5(ppm)14.55，17.79，23.09，27.73，28.34，34.38，42.58，55.10，58.25，63.37，65.59，66.76，71.75，113.59，122.02，129.39，130.26，140.64，153.95，159.01，172.18;IR(凈值)3455，2963，1781，1699，1514，1388，1303，1248，1207，1061，1034cm、HRMS(:231134]\2305(1\1+3+)理論值442.2206,實(shí)測(cè)值442.2197;[aID22-60.2(c1.06，CHC13)[化學(xué)式50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(2)(m，6Z)-3-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}-8-[(4-甲氧芐基)氧基-6-甲基辛-6-烯酸曱酯的合成(P4)在0'C，向(4R)-3國(guó)((3R，6Z)-3畫(huà)羥基-8-[(4-曱氧芐基)氧基I-6-甲基辛畫(huà)6畫(huà)烯酰}-4-異丙基-1，3-嗜、唑烷-2-酮(14.6g,34.8mmol)的THF(175ml)溶液中加入無(wú)水氫氧化鋰(2.50g，104mmol)的7K(43.0ml)溶液和30%的過(guò)氧化氬溶液(11.8ml)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌13小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中另外加入無(wú)水氫氧化鋰(3.75g，156mmol)的水(20.0ml)溶液和30。/。的過(guò)氧化氬溶液(17.7ml),并將該反應(yīng)溶液攪拌兩小時(shí)。在0。C將亞硫酸鈉(21.0g，165mmol)加入反應(yīng)溶液之后，室溫下攪拌五分鐘。將水加入到該反應(yīng)溶液中，并用氯仿洗滌。將2N鹽酸加入水層中以酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌，然后在無(wú)7JC硫酸鎂上千燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將獲得的殘留物溶于THF(220ml)-甲醇(22.0ml)的混合溶劑中，冷卻至OX:，并在攪拌下加入三曱基甲硅烷基重氮曱烷(22.6ml，45.1mmol)的2M正己烷溶液。反應(yīng)溶液在0。C攪拌40分鐘后，室溫下攪拌30分鐘。將乙酸(1.00ml)加入到反應(yīng)溶液中并在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)溶液在減壓下濃縮。將獲得的殘留物溶于DMF(80.0ml)中，隨后加入咪唑(7.09g，104mmol)和叔丁基二曱基甲硅烷基氯化物(7.85g，52.1mmol),并將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7jO危酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色i普(KantoChemical,商品名珪膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=6:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(12.9g)，為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDC13)S(ppm)0.03(s，3H)，0.06(s,3H)，0.87(s，9H)，1.51-1.58(m，2H)，1,74(brs，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，2.39(dd，J=5.6，14.1Hz，1H)，2.46(dd，J=7.2，14.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.80(s，3H)，3.96(d，J=6.8Hz，2H)，4.08-4.16(m，1H)，4.42(s，2H)，5.39(brt，J=6.8Hz，1H)，6.86-6.89(m，2H)，7.24-7.28(m，2H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)-4.95，-4.63，17.85，23.38，25.65，27.50，35.97，42.11，51.36，55.10，65.85，69.22，71.77，113.65，121.78,129.31，130.45，140.24，159.06，171.94;IR(凈值)2952，2930，2856，1740，1514，1250，1083，1038，836，776cm";HRMSC24H4105Si(M+H+)理論值437.2723，實(shí)測(cè)值437.2731;[ocD22-ll.l(c1.04，CHC13)。[步驟36，7-0-爺叉基-3-O-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]-2，4，5-三脫氧-6-C-曱基-L-阿糖基-辛酸甲酯的合成[化學(xué)式51](1)3-0-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基l-2，4，5-三脫氧-8-0-(4-曱氧節(jié)基)-6-C-曱基-L-阿糖基-辛酸曱酯的合成(P5)在0°C，向4又丁醇(700ml)-水(700ml)的混合溶液中加入AD-混合a(181g)和曱烷磺酰胺(12.4g，130mmo1)，并將該反應(yīng)溶液在O'C攪拌30分鐘。將(3R，6Z)-3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-8-[(4-甲氧芐基)氧基I-6-曱基辛-6-烯酸甲酯(56.8g，130mmol)的叔丁醇(150ml)-水(150ml)混合溶液加入反應(yīng)溶液中，并在0。C攪拌11小時(shí)。將亞硫酸鈉(197g，1.56mol)加入反應(yīng)溶液，并在室溫下攪拌。將反應(yīng)溶液用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;庚烷乙酸乙酯=3:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(56.3g，76%de)，為無(wú)色油狀。通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCELOD;正庚烷:異丙醇=95:5)測(cè)定光學(xué)純度。400MHzH-NMR(CDC13)(主要產(chǎn)物的數(shù)據(jù))S(ppm)0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s,9H)，1.17(s，3H)，1.24-1.40(m，1H)，1.46-1.68(m，3H),2.39(dd，J=5.6,14.8Hz，1H)，2.45(dd，J=6.8，14.8Hz，1H)，2.66(s，1H)，2.73(d，J=4.8Hz，1H),3.54-3.66(m，3H)，3.66(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，4.46(d，J=11.2Hz，1H)，4.50(d，J=11.2Hz，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.23-7.27(m，2H);lOOMHz"C畫(huà)NMR(CDC13)5(ppm)-4.99，-4.57，17.85，23.03,25.66，30.94，32.86,42.00，51.40，55.14，69.40，70.81，73.24，73.39，74.78，113.81，129.41，129.50，159.32，172.02;IR(凈值)3481，2953，2931，1739，1514，1251，1173，1084，1038，835,777cm";HRMSC24H42Na07Si(M+Na,理論值493.2598，實(shí)測(cè)值493.2556;[aD22-18.5(c2.22，CHC13)?；瘜W(xué)式52(2)6,7-0-節(jié)叉基-3-0-叔丁基(二甲基)甲硅烷基-2,4,5-三脫氧-8-0-(4-曱氧爺基)-6-<:-曱基-L-阿糖基-辛酸曱酯(P6)的合成向3-0-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基-2，4，5-三脫氧-8-0-(4-曱氧節(jié)基)-6-C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(5.00g，10.6mmol)的無(wú)水二氯甲烷(90ml)溶液中加入苯甲醛二甲縮醛(9.55ml，63.6mmol)和吡咬錯(cuò)對(duì)甲苯磺酸鹽(133mg，0.53mmo1)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌23小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，然后用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗涂后，在無(wú)7jO克酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色謙(KantoChemical,商品名珪膠601\,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;庚烷乙酸乙酯=5:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(5.92g)，為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDCb)(主要產(chǎn)物的數(shù)據(jù))5(ppm)0.00(s，3H)，0.01(s，3H)，0.85(s,9H)，1.19-1.38(m，1H)，1.35(s，3H)，1.56-1.73(m，3H)，2.30(dd，J=5.2，14.5Hz，1H)，2.4Q(dd，J=7.7，14.5Hz，1H)，3.58(dd，J=5.0，9.9Hz1H)，3.64(s，3H)，3.68(dd，J=7.1，9.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.06(dd，J=5.0，7.1Hz，1H)，4.07-4.13(m，1H)，4.46(d,J=11.4Hz，1H)，4.56(d，J=11.4Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.33-7.37(m，3H)，7.43-7.47(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)-5.04，-4.61，17.84，22.73，25.65，30.53，31.18，42.18，51.34，55.12，67.74，69.47，73.17，81.23，84.81，102.27，113.74，126.60，128.14，129.02，129.38，129.71,137.84，159.23，172.03;IR(凈值)2953，2930，2857，1739，1514，1250，1092,835，776cm";HRMSC31H46Na07Si(M+Na,理論值581.2911，實(shí)測(cè)值581.2卯5;[aD22+5.55(c1.35，CHC13)。[化學(xué)式53(3)6,7-0-千叉基-3-0-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1-2，4，5-三脫氧-6-C-曱基-L-阿糖基-辛酸曱酯(P7)的合成在0°C，向6,7-0曙千叉基-3-0誦叔丁基(二甲基)甲硅烷基陽(yáng)2，4，5-三脫氧一8-0-(4-甲氧芐基)-6-0甲基-L-阿糖基-辛酸曱酯(8.80g，15.7mmol)的二氯甲烷(176ml)-水(17.6ml)混合溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5,38g，23.7mmo1)。反應(yīng)溶液在O'C攪拌一小時(shí)之后，加入水(17.6ml)。反應(yīng)溶液攪拌2.5小時(shí)后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.70g，11.9mmol)。將反應(yīng)溶液在O'C進(jìn)一步攪拌三小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入碳酸氫鈉水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。將該有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7K硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=5:1—4:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(4.76g),為白色固體。通過(guò)從正己烷中重結(jié)晶獲得目標(biāo)化合物(4.44g)，為無(wú)色晶體。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.02(s，3H)，0.05(s,3H)，0.86(s，9H)，1.32-1.41(m，1H)，1.38(s，3H)，1.59-1.82(m，3H)，1.88(dd，J=4.0，8.4Hz，1H)，2.38(dd，J=5.6，14.6Hz，1H)，2.46(dd，J=7.2，14.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.73(dd，J=3.6，8.4，11.8Hz,1H),3.84(ddd,J=4.0，7.6，11.8Hz，1H)，3.98(dd，J=3.6，7.6Hz，1H),4.10-4.18(m，1H),5.91(s，1H),7.36-7.40(m，3H)，7.45-7.49(m,2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)-4.94,-4.56，17.91，22.66，25.71，30.71，31.38,42.25，51.47，61.42，69.40，81.33，86.38，102.20，126.60，128.36，129.29,137.69，172.07;IR(KBr)3489，2951，2856，1746，1087，1024，836，768，704cm1;HRMSC23H38Na06Si(M+Na+)理論值:461.2335，實(shí)測(cè)值461.2368;[aD22-4.31(c1.21，CHC13)。[步驟4](3R)-3-{叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基)-5-[(2S，4R，5S)-4-曱基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-'4-基戊酸的合成[化學(xué)式54(1)(3R)-3-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-5-[(28，411，58)-4-曱基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基戊酸曱酯(P8)的合成向6，7-0-節(jié)叉基-3-0-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]-2，4，5-三脫氧-6_C-甲基-L-阿糖基-辛酸甲酯(10.2g,23.3mmol)的二氯曱烷(300ml)溶液中，加入Dess-Martin試劑(12,8g，30.3mmol)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用醚稀釋?zhuān)⒂煤衼喠蛩徕c的飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水次序洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將獲得的殘留物溶于無(wú)水THF(50.0ml)中，并在-15'C將該溶液逐滴加入倒亞甲基三苯基正膦的無(wú)水THF(100ml)溶液中，該亞甲基三苯基正膦通過(guò)常規(guī)方法從曱基三苯基碘化鑄(10.4g，25.7mmol)和正丁基鋰(2.59M正己坑溶液9.94ml，25.7mmol)在氮?dú)夥障轮苽?。將該反?yīng)溶液在-15'C攪拌20分鐘后，在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7jO危酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色傳(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=19:1—9:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(7.91g)，為無(wú)色油狀。400MHz^畫(huà)匪R(CDC13)5(ppm)0.00(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，1.25-1.36(m，1H)，1.35(s,3H)，1.55-1.72(m，3H),2.34(dd，J=5.4，14.6Hz，1H),2.42(dd，J=7.4，14.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.06-4.14(m，1H)，4.28(ddd，J=1.2，1.2，6.8Hz，1H)，5.31(ddd，J=1.2，1.2，10.6Hz，1H)，5.42(ddd，J=1.2，1.2，17.2Hz，1H)，5.90(ddd，J=6.8，10.6，17.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.46-7.50(m，2H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)畫(huà)5.05,-4.66，17.81，22.36，25.63,31.30,31.93，42.23，51.28，69.50，82.1487.73，102.12，118.69，126.57，128.15，128.99，132.58，137.卯，171.98;IR(凈值)2954，2930，2857，1740，1255，10卯，1065，1006,836，776cm";HRMSC24H38Na05Si(M+Na+)理論值457.2386，實(shí)測(cè)值457.2394;[aD22-11.5(c2.26，CHC13)[化學(xué)式55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(2)(3R)-3-{叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-5-(28，41^，58)-4-曱基-2-苯基-S-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-參基1戊酸(P9)的合成將(311)-3-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-5-[(28，411，58)-4-曱基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基戊酸甲酯(14.6g,33.6mmol)溶于THF(140ml)-甲醇(140ml)-水(70.0ml)的混合溶液中，并加入無(wú)水氫氧化鋰(4.02g，168mmo1)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入0.5N鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=4:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(14.1g)，為無(wú)色油狀。400MHz!H-NMR(CDC13)5(ppm)0.05(s，6H)，0.87(s,9H)，1.26-1.34(m,1H)，1.35(s，3H)，1.50-1.68(m，2H)，1.73-1.79(m，1H)，2.44(dd，J=5.4，15.4Hz，1H)，2.48(dd，J=5.4，15.4Hz，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.29(ddd，J=1.2，1.2，6.8Hz,1H)，5.32(ddd,J=1.2，1.2，10.1Hz，1H)，5.44(ddd，J=1.2，1.2,17.2Hz，1H)，5.88(ddd，J=6.8，10.8，17.2Hz，IH)，5.93(s，IH)，7.35-7.38(m，3H)，7.47-7.49(m，2H);100MHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)畫(huà)5.00，-4.63，17.88，22.38，25.69，31.18，32.03，41.99，69.40，82.18，87.77，102.17，118.88,126.59，128.25，129.10，132.51，137.90，177.39;IR(凈值)3036，2956，2930，2886，2857，1712,1254，1090，1065，836，776cm1;HRMSC23H36NaOsSi(M+Na+)理論值443.2230，實(shí)測(cè)值443.2212;[otD22+4.00(c1.09，CHC13)。[步驟5(之E)4-(1甲氧千基)氧基-2-曱基丁-2-烯醛的合成[化學(xué)式561<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>丙酮醛二甲縮醛M(1)1-({(2￡)-4，4-二甲氧基-3-甲基丁-2-烯-1-基1氧基}甲基)-4-茴香醚(P10)的合成在0'C氮?dú)夥障聦浠c(60。/。，407mg，10.2mmol)加入到磷酰基乙酸三乙基酯(2.28g，10.2mmol)的無(wú)水THF(20.0ml)溶液中。將該反應(yīng)溶液在0。C攪拌15分鐘后，加入丙酮醛二曱縮醛(1.00g,8.47mmo1)。將該反應(yīng)溶液在0C攪拌30分鐘后，于室溫下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)溶液傾入水中，然后用正己烷萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。在氮?dú)夥障聦@得的殘留物溶于無(wú)水THF(32.0ml)中并冷卻至-78'C。將二異丁基氫化鋁的0.95M甲苯溶液(21.3ml，20.3mmol)逐滴加入到該溶液中。將該反應(yīng)溶液在-78X:攪拌10分鐘后，室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液冰冷卻后，隨后加入20%Rochelle鹽溶液，劇烈攪拌一小時(shí)，將其用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。在氮?dú)夥障聦@得的殘'留物溶于二曱氧基乙烷(12.0ml)中并冷卻至0。C。將氫化鈉(60%，394mg，9.85mmol)加入該溶液后，在0。C攪拌20分鐘，加入對(duì)-甲氧基氯化節(jié)(l.OOml,7.39mmol)和碘化鈉(1.11g，7.39mmol)。該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌45分鐘后，將其傾入水中，然后用正己烷萃取。將有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;庚烷乙酸乙酯=19:1—9:1—5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.52g)，為無(wú)色油狀。通過(guò)iH-NMR確定該目標(biāo)化合物為E:Z=18:7的混合物。400MHz!H-匪R(CDC13)S(ppm)1.62(d，J=0.8Hz，2.16H),1.74(d，J=1.2Hz，0.84H),3.30(s，1.68H),3.31(s，4.32H),3.81(s，2.16H)，3.82(s,OMe0.84H),4.09(d，J=6，0Hz，2H)，4.45(s,2H),4.49(s，0.72H)，4.87(s,0.28H),5.66(brt，J=6.6Hz，0.28H),5.78(brt，J=6.2Hz，0.72H),6.86-6,91(m，2H)，7.25-7.28(m，2H);IR(凈值)2934，2834，1514，1249，1112，1072，1036，820cm";HRMSC15H22Ag04(M+Ag+)理論值373.0569，實(shí)測(cè)值373.0552。[化學(xué)式5刀(2)(2E)-4-[(4-甲氧芐基)氧基-2-甲基丁-2-烯醛(？11)的合成將1-({[(2E)-4，4-二曱氧基-3-曱基丁-2-烯-1-基氧基}曱基)-4-茴香醚(1.52g，5.71mmol)溶于乙腈(16.0ml)中，隨后加入IN鹽酸(4.00ml)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。隨后，向該反應(yīng)溶液中加入2N鹽酸(4.00ml)，并進(jìn)一步攪拌四小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉的水溶液中，然后用二乙醚萃取。將該有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水AlL酸鎂上干燥。濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮，獲得目標(biāo)化合物(1.52g)，為無(wú)色油狀。400MHziH-醒R(CDC13)S(ppm)1.73(dt，J=1.2,1.2Hz,3H)，3.82(s，3H)，4.32(dq，J=1.2，5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，6.60(tq，J=1.2，5.6Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，9.44(s,1H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)9.20，54.94，66.17，72.45，113.63，129.24，129.32，139.04，149.47，159.18，194.10;IR(凈值)2837，1688，1612,1512，1249，1074，1033，820cm";HRMSC13H16Na03(M+Na+)理論值243.0997，實(shí)測(cè)值243.1044。[步驟6](1S，3R，4S，5E)-4-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-7-[(4-甲氧千基)氧基卜1，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-l-基苯甲酸酯的合成[化學(xué)式58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(1)(lS，3R，4S,5E)-4-羥基-7-[(4-曱氧芐基)氧基H，3，5-三曱基-2-氧代庚-5-烯-l-基苯曱酸酯(P12)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Paterson，I.;Wallac，D.;Cowden，C.J.;Synthesis,1998，639-652.)。用于該步驟的(S)-2-苯曱酰氧基戊-3-酮通過(guò)該文獻(xiàn)描述的方法制備。該步驟中使用就在使用之前通過(guò)使用氫化鋰鋁剛剛蒸鎦的無(wú)水二乙醚。將N，N-二甲基乙基胺(24.0ml，221mmol)加入到二環(huán)己基氯化硼(38.8ml，177mmol)的無(wú)水二乙醚(500ml)溶液中，該二環(huán)己基氯化硼通過(guò)在-78。C氮?dú)夥障掠梢韵挛墨I(xiàn)描述的方法(Paterson，I.;Temal-Laib，T.;Org.Lett"2002，4(15)，2473-2476.)由商品一氯化硼-曱硫醚絡(luò)合物制備，并將該反應(yīng)溶液-78。C下攪拌15分鐘。將(S)-2-苯甲酰氧基戊-3-酮(30.4g，148mmol)的無(wú)水二乙醚(400ml)溶液歷經(jīng)35分鐘逐滴加入到該反應(yīng)溶液中，并在-78'C下攪拌10分鐘，然后在O'C攪拌兩小時(shí)。將反應(yīng)溶液再次冷卻至刀8。C，并歷經(jīng)20分鐘逐滴加入PE》4-[(4-甲氧節(jié)基)氧基]-2-甲基丁-2-烯醛(27.0g,123mmol)的無(wú)水二乙醚(400ml)溶液，將其在-78。C攪拌兩小時(shí)，然后在-26'C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液加溫至0。C后，次序加入曱醇(400ml)、磷酸鹽緩沖液(pH-7，400ml)和30"/o的過(guò)氧化氫溶液(350ml)，并將該反應(yīng)溶液在0。C攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色語(yǔ)(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=4:1—2:1)純化。將獲得的白色固體重結(jié)晶(正己烷乙酸乙酯)，獲得目標(biāo)化合物(42.6g，>99%de)，為無(wú)色針狀。通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCELOD;正己烷:異丙醇=95:5)測(cè)定光學(xué)純度。400MHz且H畫(huà)NMR(CDC13)5(ppm)1.07(d，J=7.2Hz，3H),1.57(d，J=7.2Hz，3H),1.63(s，3H)，2.02(d，J=3.8Hz，1H)，3.04(dq，J=7.2，9.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80-4.10(m，2H)，4.24(dd，J=3.8，9.2Hz，1H)，4.44(s，2H)5.45(q,J=7.2Hz，1H)，5.65(brt，J=6.4Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.24-7.28(m,2H)，7.44-7.47(m,2H)，7.56-7.61(m，1H)，8.07-8.10(m,2H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)11.07，14.46，15.46，45.38，55.22，65.75，72.00，75.06，79.48，113.75，126.06，128.38，129.36，129.51，129.74，130.20，133.23，138.19，159.18，165.83，210.72;IR(KBr)3466，3050，2991，2967，2932，2871，2836，1731，1719，1513，1453,1301，1247，1121，1072，1038，996，711cmHRMSC25H30NaO6(M+Na+)理論值449.1940，實(shí)測(cè)值449.1951，[ocD25+30.3(c1.00，CHC13)。[化學(xué)式外P12P13(2)(1S，3R，4S，5E)-4-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-7-[(4-曱氧芐基)氧基-1，3，5-三曱基-2-氧代庚-5-烯-l-基苯曱酸酯(P13)的合成在-78。C氮?dú)夥障聦?,6-二曱基吡啶(38.2ml，328mmol)力口人至!J(1S，3R,4S，5E)-4-羥基-7-[(4-甲氧節(jié)基)氧基-l，3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-l-基苯曱酸酯(70.0g，164mmol)的無(wú)水二氯曱烷(1.00L)溶液中。將三氟甲烷磺酸叔丁基二曱基甲硅烷基酯(56.5ml，246mmol)歷經(jīng)10分鐘滴加到該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液在-78'C攪拌1.5小時(shí)后，在-78。C加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該反應(yīng)溶液加溫至室溫，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=8:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(89.0g),為無(wú)色油狀。400MHziH-NMR(CDC13)S(ppm)-0.02(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.82(s，9H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，1.54(d，J=7.2Hz，3H)，1.58(s，3H),3.00(dq，J=7.2，9.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.04(d，J=6.0Hz，2H)，4.28(d，J=9.6Hz，1H)，4.43(s，2H)，5.43(q，J=7.2Hz,1H)，5.59(brt，J=6.0Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)，8.07-8.09(m,2H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)誦5.17，-4.78，10.79，14.54，15.17，18.01，25.75，46.17，55.21，65.83，71.72，75.20，80.54，113.75，126.24，128.36，129.22，129.66，129.76，130.35，133.16，138.11，159.15，165.68，209.02;IR(凈值)2954，2931，2856，1721，1512，1453，1301，1250，1117，1070，1040，837,778，713cm";HRMSC31H44Na06Si(M+Na+)理論值563.2805，實(shí)測(cè)值563.2786;a]D25+12.6(c1.01，CHC13)。成[步驟7(3S，4S，5E)-7-[(4-甲氧節(jié)基)氧基-3，5-二曱基庚-1,5-二烯-4-醇的合[化學(xué)式60TBSO0PMB0、^5^^A^^A^yOBz-一PMBO(1)叔丁基(((lS，2E)-4-[(4-甲氧芐基)氧基j-2-曱基-1-[(18)-1-曱基丙畫(huà)2-烯-l-基]丁-2-烯-l-基)氧基)二甲基硅烷(P14)的合成在-78'C在氮?dú)夥障孪?1S，3R，4S，5E)-4-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-7-(4-甲氧芐基)氧基-1,3，5-三甲基-2-氧代庚-5-烯-1-基苯甲酸酯(1.00g,1.85mmol)的無(wú)水THF(IO.Oml)溶液中加入硼氬化鋰的2MTHF(18.5ml，37.0mmol)溶液。將該反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜，同時(shí)加溫至室溫。將該反應(yīng)溶液冰冷卻并向其中加入水后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7K硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑并將該有機(jī)層在減壓下濃縮，獲得白色固體(611mg)。將所得白色固體中的300mg溶于THF-水的混合溶劑(4:1，6.00ml)中。將高碘酸鈉(438mg，2.05mmol)加入該反應(yīng)溶液中。該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將其傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7jO克酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。將獲得的殘留物溶于無(wú)水THF(4.00ml)中并在-15匸氮?dú)夥障轮鸬渭尤氲玫絹喖谆交⒌臒o(wú)水THF(4.00ml)溶液中，該亞曱基三苯基正膦通過(guò)常規(guī)方法從甲基三苯基硪化磷(415mg，1.02mmol)和2.59M正丁基鋰正己烷(397nL,1.03mmol)溶液制備。該反應(yīng)溶液在-15X:攪拌一小時(shí)后，將其傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=19:1)純化，獲得化合物(258mg)，為無(wú)色油狀。400MHziH-NMR(CDC13)5(ppm)-0.03(s,3H)，0.02(s，3H)，0.87(d,J=7.2Hz,3H),0.88(s，9H)，1.58(s，3H),2.24-2.33(m，1H)，3.72(d，J=7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.05(d，J=6.4Hz，2H)，4.42(s,2H)，4.98(brd，J=10.4Hz，1H),4.99(brd，J=17.4Hz，1H)，5.50(brt,J=6.4Hz,1H),5.84(ddd，J=7.6，10.4，17.4Hz,1H)，6.87-6.89(m，2H)，7.25-7.27(m,2H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)-5.02，-4.55，11.74，16.65，18.16，25.81，42.07，55.12，65.84，71.32，82.35，113.68，113.91，123.76，129.19，130.55，140.26，141.67，159.07;IR(凈值)2956，2929,2856,1514,1249，1065，1040，836，775cm";HRMSC23H38Na03Si(M+Na"")理論值413.2488，實(shí)測(cè)值413.2504;[oclD26-2.26(e1.02，CHC13)。[化學(xué)式61j(2)(3S，4S，5E)-7-[(4-甲氧芐基)氧基卜3，5-二甲基庚-l，5-二烯-4-醇的合成(P15)將1N鹽酸(100ml)加入到叔丁基(KlS，2E)-4-[(4-甲氧爺基)氧基-2-曱基-l-[(lS)-l-甲基丙-2-烯-l-基丁-2-烯-l-基)氧基)二甲基硅烷(41.8g，107mmol)的乙腈(300ml)溶液中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10.5小時(shí)后，將其傾入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌后，在無(wú)水石克酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N,顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=4:1—3:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(26.8g),為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.93(d，J=6.4Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.77(brs，1H)，2.28-2.39(m，1H)，3.71(d，J=8.0Hz,1H)，3.81(s，3H)，4.07(dJ=6.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.15(brd，J=10.4Hz，1H)，5.16(brd，J=17.1Hz，1H)，5.62(brt，J=6.4Hz，1H)—5.75(ddd，J=8.4，10.4，17.1Hz，1H)，6.86-6.卯(m，2H)，7.25-7.29(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)11.44，16.62，41.60，55.04,65.74，71.58，80.52，113.59，116.10，124.73,129.19，130.24，138.94,140.67，159.00;IR(凈值)3443，2962，2931，2862，1613，1513，1456，1301，1249，1174，1065，1035，913，820cm";HRMSC17H24Na03(M+Na+)理論值299.1623,實(shí)測(cè)值299.1612;aD26-14.1(c1.02，CHC13)。[步驟8(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-ll-U叔丁基(二曱基)甲硅烷基l氧基)-7-((lE)-3-[(4-甲氧芐基)氧基-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，133-二曱基-2-苯基-3a，6，7，10，U，12，13，13a-八氫-9H-[1，3卜二氧雜環(huán)戊二烯-[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酉同(cyclododecin-9-one)的合成[化學(xué)式62P16(1)(1S，2E)-4-[(4-甲氧芐基)氧基-2-甲基-1-(18)-1-甲基丙-2-烯-1-基1丁-2-烯-l-基3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-5-(28，4議，58)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基I戊酸酯(P16)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Inanaga,J.;Hirata，K.;Saeki，H;Katsuki，T.;Yamaguchi，M.;Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52(7)，1989-1993.)。在氮?dú)夥障孪?3議)-3-{叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}-5-[(2S，4R，5S)-4-甲基-2-苯基-5-乙烯基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基戊酸(6.50g，15.5mmol)的無(wú)水THF(130ml)溶液中加入三乙胺(2.80ml,20.2mmol),并冷卻至0°C。將2，4，6-三氯苯曱酰氯(2.65ml，17.0mmol)加入該反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液在0'C攪拌10分鐘后，將其在室溫下攪拌兩小時(shí)。反應(yīng)溶液用C鹽過(guò)濾后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。在氮?dú)夥障?，向獲得的殘留物中加入(38，48，5￡)-7-[(4-甲氧千基)氧基1-3，5-二甲基庚-1，5-二烯-4-醇(4.71g,17.0mmol)的無(wú)水甲苯(130ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(2.46g，20.2mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)后，將其傾入0.5N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水次序洗滌后，在無(wú)7JC硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=10:1—5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(9.81g),為無(wú)色油狀。楊MHz^誦畫(huà)R(CDCl3)S(ppm)0.01(s,3H)，0.02(s，3H)，0.86(s，9H)，0.94(d，J=6.8Hz，3H)，1.22-1.32(m，1H),1.32(s，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.60(s，3H)，1.65-1.79(m，1H)，2.32(dd,J=6.0，15.2Hz，1H)，2.43(dd，J=6.0，15.2Hz,1H),2.42-2.52(m，IH)，3.80(s，3H)，4.02(d，J=6.4Hz,2H)，4.01-4.08(m，1H)，4.26(dt，J=1.0，7.0Hz，1H),4.40(s，2H)，4.96-5.05(m，3H)，5.29(ddd，J=1.0，1.6，10.5Hz，1H)，5.41(dt，J=1.6，17.5Hz，1H)，5.62(brt，J=6.2Hz，1H)，5.69(ddd，J=8.0，10.4，17.2Hz，1H)，5.88(ddd，J=7.0，10.5，17.5Hz，1H),5.90(s，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.48-7.52(m，2H);lOOMHz"C曙NMR(CDC13)5(ppm)-4.83，-4.76，12.65，16.63，17.85，22,32，25.73，31.21，32.28，39.94，42.7255.09，65.60，69.21，71.53，81.37，82.18，87.72，102.16，113.65，115.17，118.64，126.03,126.67，128.14，129.00，129.27,130.25，132.66，135.33，137.90，139.83159.08，170.36;IR(凈值)2957，2931，2856，1736，1612，1250，1173，1090，1065，1036，836cm1;HRMSC40H58NaO7Si(M+Na+)理論值701.3849，實(shí)測(cè)值701.3824;[aID23-2.69(c1.09，CHC13)。[化學(xué)式63P16P17(2)(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基H-((lE)-3-(4-曱氧芐基)氧基-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-9H-[1，3卜二氧雜環(huán)戊二烯-[4，5-fJ氧雜環(huán)十二碳烯_9-酮的合成(pn)該步驟中使用就在使用前在Ar氣氛下用二苯甲酮ketyl剛剛蒸鎦的無(wú)水甲苯。在Ar氣氛下將(1S，2E)-4-[(4-曱氧芐基)氧基-2-甲基-1-[(1S)-l-甲基丙-2-烯-1-基1丁-2-烯-1-基3-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-5-[(28，411，5S)-4-曱基-2-苯基-5-乙烯基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]戊酸酯(1.10g，1.63mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(35.9mg，0.16mmol)溶于無(wú)水甲苯中。將該反應(yīng)溶液加熱至回流一'卜時(shí)。將第二代Hoveyda-Grubbs催化劑的無(wú)水甲苯(330ml)溶液，1，3-雙-(2，4，6-三曱基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞曱基)釕(102mg，0.16mmoI)加入到反應(yīng)溶液中。將該反應(yīng)溶液加熱至回流五小時(shí)后，將其冷卻至室溫。用珪膠(FujiSilysia，商品名Chromatorex，NH,200-350目)過(guò)濾反應(yīng)溶液，并將濾液在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色譜(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=8:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(486.1mg)，為白色固體。這通過(guò)重結(jié)晶(己烷乙酸乙酯)獲得為無(wú)色針狀。400MHz，H-NMR(CDC13)5(ppm)0.07(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，0.91(d，J=6.8Hz，3H),1.38(s,3H)，1.38-1.46(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)，1.61(s，3H)，1.62-1.68(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，2.31(dd，J=10.4，14.7Hz，1H)，2.522.58(m，1H)，2.58(dd，J=4.4，14.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.01(m，1H)，4.04(d，J=6.4Hz，2H)，4.19(d，J=9.4Hz,1H)4.42(s，2H)，4.97(d，J=10.8Hz，1H)，5.41(dd，J=9.8，15.2Hz,1H)，5.63(dd，J=9.4，15.2Hz，1H)，5.74(brt，J=6.4Hz，1H)，5.91(s，1H),6.87-6.90(m，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.36-7.40(m,3H)，7.49-7.51(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)國(guó)4.73，-4.61，11.50，16.72，17.80，22.69，25.62，31.44，34.31，39.97，43.98，55.02，65.45，71.51，71.69,81.55，83.44，85.18，101.07，113.61，126.62，128.18，128.41,129.12，129.21，129.47，130.05，134.39，137.55，137.63159.05，168.89;IR(凈值)2932，2856，1735，1513，1460，1247，1066，1034，1006，978，836cm、HRMSC38H54Na07Si(M+Na+)理論值673.3536，實(shí)測(cè)值673.3505;[aD28-14.8(c1.03，CHC13)。[步驟9(2E)-3-((2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-ll-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基J氧基〉-6,13a誦二曱基-9畫(huà)氧代-2-苯基-6,7，9，10，ll，12，13，13a畫(huà)八氫-3aH畫(huà)[1，3二氧[4,5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-7-基)丁-2-烯醛的合成P17P18(1)(2S,3aS，4E，6S，7S,13aR)-11-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-7-{(1￡)畫(huà)3-羥基-l陽(yáng)曱基丙畫(huà)l-烯陽(yáng)l國(guó)基卜6，13a畫(huà)二甲基畫(huà)2畫(huà)苯基-3a，6，7，10，11，12，1313a-八氫-9H-[1，3二氧[4，5-fj氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(PIS)的合成將(28，338，4￡，68，78，13311)-11-{叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-7-((1E)-3-[(4畫(huà)甲氧芐基)氧基I國(guó)1誦曱基丙-1畫(huà)烯-1-基}畫(huà)6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-9H-[1，3二氧[4,5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(710mg，1.09mmol)溶于二氯甲烷(14.0ml)和磷酸鹽緩沖液(pH-7，1.40ml)中。在O'C下將2,3-二氯-5，6-二氰基-1,4-苯醌(297mg，1.31mmol)加入到該反應(yīng)溶液中并攪拌三小時(shí)。加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(74.3mg，0.33mmo1)，并將該反應(yīng)溶液在O'C下攪拌1.5小時(shí)。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1,4-苯醌(74.3mg,0.33mmol)并將該反應(yīng)溶液在O'C下進(jìn)一步攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)溶液用珪膠(FujiSilysia,商品名Chromatorex，NH，200-350目)過(guò)濾。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水和鹽水次序洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色傳(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=4:1—3:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(460mg)，為無(wú)色4f狀。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.08(s,3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，0.90(d，J=6.8Hz，3H)，1.25(t，J=5.6Hz,1H)，1.38-1.46(m，2H)，1.39(s，3H)，1.60-1.68(m，1H)，1.65(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.32(dd，J=10.2，14.6Hz，1H)，2.52-2,59(m，1H)，2.59(dd,J=4.2,14.6Hz，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.16-4.27(m，3H)，4.95(d，J=10.4Hz，1H)，5.41(dd，J=9.8，15.2Hz，1H)，5.64(dd，J=9.6，15.2Hz,1H)，5.75(brt，J=5.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.49-7,52(m，2H);100MHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)-4.67，-4.56.11.24,16.69,17.88，22.75,25.67，31.50，34.33，39.92，43.98，58.64，71.49，81.86，83.55，85.25，101.15，126.70，128.28，129.25，129.56，130.77，133.52，137.58，169.25;IR(KBr)3232，2937，2858，1730，1243，1107，1082，1067，1007，973，836,776，700cm1;HRMSC3()H46Na06Si(M+Na+)理論值553.2961，實(shí)測(cè)值553.2948;[aD23-11.5(c1.02，CHC13)。[化學(xué)式65P18P19(2)(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-7-[(E)-2-曱?；?l-曱基乙-l-烯-l-基l曙6，13a畫(huà)二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，ll,12，13，13a-八氫-9H-[1，3二氧[4,5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮^19)的合成將Dess-Martin試劑(565mg，1.33mmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}-7-{(1￡)-3-羥基-1-甲基丙-1-烯-1-基}-6，13a畫(huà)二曱基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-9H陽(yáng)[1，3二氧[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯_9-酮(587mg,1.11mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液用醚稀釋?zhuān)煤衼喠蛩徕c的飽和碳酸氬鈉水溶液、水和鹽水次序洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色i普(KantoChemical,商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯-10:l—8:l—6:l)純化，獲得目標(biāo)化合物(587mg)，為白色固體。通過(guò)重結(jié)晶(己垸乙酸乙酯)以無(wú)色晶體獲得。400MHziH-NMR(CDC13)5(ppm)0.09(s，3H),0.10(s，3H)，0.89(s，9H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，1.38-1.50(m，2H)，1.40(s，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.17(d，J=1.2Hz，3H)，2.37(dd，J=9.6，14.4Hz，1H)，2.60(dd，J=4.0，14.4Hz，1H),2.61(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，4.20(d，J=9.6Hz，1H)，4.92(d，J=10.4Hz，1H)，5.41(dd，J=9.2,15.2Hz，1H),5.69(ddJ=9.6，15.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，6.07(dd，J=1.2，7,6Hz，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)，10.0(d，J=7.6Hz，1H);100MHz13CNMR(CDC13)5(ppm)-4.70，-4.60，13.20，16.31,17.87，22.66,25.64，31.46，34.14，40.40，43.1971.13，80.52，83.52，85.00，101.22，126.63，128.28，129.25，129.84，130.58，136.19，137.59，155.92，168.80，190.56;IR(KBr)2954，2935，2880,2858，2787，2755，1739,1674，1461,1401，1240，1224，1101，1004，980，830，775，698cm";HRMSC30H44NaO6Si(M+Na+)理論值551.2805，實(shí)測(cè)值551.2803;[aD27+4.00(c1.06,CHC13)。[步驟10(3S)-4-(節(jié)氧基)-3-曱基丁-l醇的合成[化學(xué)式66Me02丫0H_^關(guān)2丫0巳門(mén)P20(1)(2議)-3-(芐氧基)-2-甲基丙酸甲酯(P加)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Widmer,U.;Synthesis,1987，568-570.)。將(R)-3-羥基-異丁酸曱酯(6.30g，53.3mmol)溶于二氯甲烷-環(huán)己烷(1:1)的混合溶液中(180ml)，隨后在室溫下加入節(jié)基-2，2，2-三氯乙酰亞氨酯(acetimidate)(12.0ml，64.6mmol)。向其中逐滴加入三氟曱烷磺酸(0.80ml,5.40mmol)后，將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌三小時(shí)。將反應(yīng)溶液用二氯曱烷稀釋后，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色謙(Merck，商品名珪膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=30:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(9/79g),為無(wú)色油狀。1H)，3.50(dd,J=6.0，9.2Hz，1H),3.66(dd，J=7.2，9.2Hz，1H),3.69(s,3H)，4.52(s，2H)，7.20-7.37(m,5H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)13.91,40.12，51.65，71.89，73.02，127.51，127.53，128.28，138.09，175.24;IR(凈值)2977，2946，2862，2362，2323，1738，1458，1202cm1;HRMSC12H16Na03(M+Na+)理論值231.0997，實(shí)測(cè)值231.0989;[aID28-10.9(c2.10，CHC13)[化學(xué)式67(2)({[(2S)-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-l-基氧基〉曱基)苯(P21)的合成該反應(yīng)參考下列文獻(xiàn)進(jìn)行(Rich,D.H.;Sun,E.T.;Boparai，A.S.;J.Org.Chem.，1978，43(18)3624-3626.Feng,X.;Edstrom，E.D.，TetrahedronAsymmetry,1999,10(1),99-105.Gibson,S.E.;Guillo，N.;Middleton，R.J.;Thuilliez，A.;Tozer,M.J.;J.Chem.Soc.PerkinTrans.,1997，1，447-455.)。在-78。C下將1.0M二異丁基氫化鋁曱苯溶液(3.78ml)逐滴加入到(2R)-3-(芐氧基)-2-甲基丙酸甲酯(0.81g,3.88mmol)的甲苯(32ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。加入甲醇(0.5ml，12.3mmo1)后，將該反應(yīng)溶液加溫至室溫。將該反應(yīng)溶液進(jìn)一步攪拌兩小時(shí)。反應(yīng)溶液通過(guò)C鹽過(guò)濾，并將濾液在^fL酸鈉上干燥。濾出干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得作為粗產(chǎn)物的醛。在用冰冷卻的同時(shí)將叔丁醇鉀(0.76g，6.76mmol)加入到(曱氧基甲基)三苯基氯化鑄(2.54g，7.40mmol)的THF(20ml)溶液中之后，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后將上述醛的THF(5ml)溶液在室溫下滴加到該反應(yīng)溶液中，并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鎂上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=100:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(0.44g),為無(wú)色油狀。通過(guò)NMR確定目標(biāo)化合物為E:Z=2:1的混合物。400MHziH畫(huà)匪R(CDC13)5(ppm)1.01(d，J=6.8Hz，0.9H),1.04(d，J=6.8Hz，2.1H),2.36-2.47(m，0.7H),2.92-3.00(m，0.3H),3.22-3.37(m，2H)，3.50(s,2.1H)，3.58(s，0.9H)，4.23(dd，J=6.4，9.2Hz，0.3H),4.52(s,2.0H)，4.65(dd，J=8.0，12.8Hz,0.7H),5.89(dd，J=0.8，6.4Hz,0.3H),6.35(dd，J=0.812.8Hz,0.7H)，7.25-7.36(m,5H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)17.9718.43，29.60，33.22，55.67，59.50，72.67，72.88，75.24,76.16，105.60，109.51,127.34，127.45，127.53，128.25，128.31，138.72，138.92，146.35，147.31;IR(凈值)3060，3033，2956，2935，2856，1655，1454，1207，1098，737cmHRMSC13H18Na02(M+Na+)理論值229.1204，實(shí)測(cè)值229.1207。[化學(xué)式68(3)(3S)-4-(芐氧基)-3-甲基丁-l-醇(P22)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Gibson，S.E.;GuiUo，N.;Middleton，R.J.;Thuilliez，A.;Tozer，M.J.;J.Chem.Soc.，PerkinTrans.，1997，1，447-455.)。將水(10ml)和曱酸(11111)加入到({[(28)-4-甲氧基-2-甲基丁-3-烯-l-基氧基〉曱基)苯(3.73g，18mmol)中，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟?、碳酸氫鈉水溶液和鹽水次序洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。將硼氬化鈉(0.68g，18mmol)加入到獲得的粗產(chǎn)物的甲醇(40ml)溶液中，同時(shí)用冰冷卻。反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌10分鐘后，向其中加入丙酮。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(MERCK，商品名珪膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(3.30g)，為無(wú)色油狀。400MHz力-匪R(CDCb)5(ppm)0.95(d，J=7.2Hz，3H),1.51-1.68(m，2H)，1.89-1.99(m，1H)，3.31(dd，J=7.6，9.2Hz，1H)，3.39(dd，J=4.8，9.2Hz，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.52(s，2H)，7.26-7.37(m，5H);lOOMHz"C畫(huà)NMR(CDCb)5(ppm)17.51，31.18,37.74,60.88，73.08，75.96，127.57，127.58，128.31，137.99;IR(凈值)3389，3086，3058，3030,2951，2929,2872，14541363，1205，1095，738，698cm1;HRMSC12H18Na02(M+Na,理論值217.1204，實(shí)測(cè)值217.11卯；[aD29-4.52(c2.41，CHC13)。[步驟115-([(3S)-4-(節(jié)氧基)-3-甲基丁基磺酰基卜l-苯基-lH-四唑的合成[化學(xué)式69(1)5-U(3S)-4-(芐氧基)-3-曱基丁基硫基H-苯基-lH-四唑(P23)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Mitsunobu，O.，Synthesis,1981，1-28.)。向(3S)-4-(千氧基)-3-甲基丁-l-醇(2.76g,14.2mmol)的THF(60ml)溶液中加入5-巰基-l-苯基四唑(3.03g，17mmol)、三苯膦(4.47g，17mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的40。/o甲苯溶液(8.04ml，18mmol)，同時(shí)用冰冷卻。將反應(yīng)溶液加溫至室溫并攪拌三小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，將其用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC琉酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色謙(Merck,商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=15:1—5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(5.38g),為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.99(d,J=6.8Hz,3H)，1.65-1.74(mIH)，1.92-2.03(m，2H)，3.26-3.52(m，4H)，4.49(s，2H)，7.21-7.35(m，5H),7.49-7.58(m，5H);100MHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)16.72，31.23，32.82，33.13，73.02，75.07，123.78，127.48，128.30，129.70，129.99，133.67，138.39，154.37;IR(凈值)3067，3036，2956，2925，2858，1598，1499，1386，1092，761，696cm";HRMSC19H23N4OS(M+H+)理論值355.1593，實(shí)測(cè)值355.1583;[aD27-2.62(cl.56，CHC13)。[化學(xué)式70<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>(2)5-([(3S)-4-(節(jié)氧基)L3-曱基丁基磺酰基)-l-苯基-lH-四唑(P24)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Shultz，H.S.;Freyermuth，H.B.;Buc，S.R.，J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1142.)。將四水合七鉬酸六銨(1.80g,1.46mmol)的約30%過(guò)氧化氫溶液(16.5ml，146mmol)在室溫下加入到5-U(3S)-4-(千氧基)-3-曱基丁基]硫基)-l-苯基-lH-四唑(5.17g,14.6mmol)的乙醇(20ml)溶液中。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)后，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水^^酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色鐠(Merck,商品名珪膠60,230-400目；己烷乙酸乙酯=10:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(5.68g)，為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.98(d,J=6.8Hz,3H)，1.83-2.13(m，3H)，3.29(dd，J=6.8，9.6Hz，1H)，3.40(dd，J=4.8,9.6Hz，1H)，3.74-3.87(m，2H)，4.49(s，2H)，7.25-7.36(m，5H),7.55-7.68(m，5H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)16.72,26.23,32.49，54.30，73.11，74.70，125.05，127.55，127.62，128.39，129.63，131.37，132.99，138.09，153.38;HRMSC19H23N403S(M+H+)理論值387.1491，實(shí)測(cè)值387.1468;[aD26-5.28(c1.00,CHC13)。[步驟121(4議)-4-千基-3-[(211，38)-3-羥基-2-甲基戊?；?l，3-喁唑烷-2-酮的合成[化學(xué)式71<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>(1)(4議)-4-千基-3-丙酰-l，3-噁唑烷-2-酮(P26)的合成該反應(yīng)參考以下反應(yīng)進(jìn)行(Gage，J.R.;Evans，D.A.，OrganicSynthesis,1989，68，83-91.Chan,P.C.畫(huà)M.;Chong.J.M.;Kousha，K.，Tetrahedron,1994，150(9)，2703-2714.)。在-78。C下將1.57M正丁基鋰己烷溶液(96ml,150mmol)在攪拌下緩慢滴加到(R)-4-千基-2-噁唑烷酮(25.36g，143mmol)的THF(400ml)溶液中。隨后立即加入丙酰氯(13.7ml，157mmo1),并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液加溫至室溫30分鐘后，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥。濾除干燥劑后，該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名珪膠60，230-400目；庚烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(36.58g)，為白色固體。400MHz^-匪R(CDCI3)5(ppm)1.21(t，J=7.2Hz，3H)，2.77(dd，J=9.6,13.2Hz，1H)，2.88-3.05(m，2H)，3.31(dd,J=3.2,13.2Hz，1H)，4.11-4.23(m，2H)，4.65畫(huà)4.70(m,1H)，7.20-7.36(m,5H);100MHz"C-NMR(CDC13)5(ppm)8.52，29.42，38.15，55.39，66.44，127.56，129.17，129.64，135.55，164.52，174.30;IR(KBr)3082，3026，2984，2942,2872，2360，2338，1787,1702，1496cm";HRMSC13H15NNa03(M+Na+)理論值256.0950,實(shí)測(cè)值256.0928;[aD27-101.20(c1.11，CH3CH2OH)，[aD25-63.9(c1.00，CHC13)。[化學(xué)式72P26P27(2)(411)-4-節(jié)基-3-(2議,38)-3-羥基-2-甲基戊?；?l，3-噁唑烷-2-酮(P27)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)4亍(Gage，J.R.;Evans，D.A.，OrganicSynthesis1989，68，83-91.Chan，P.C,M.;Chong.J.M.;Kousha,K.，Tetrahedron,1994，50(9)，2703-2714.Cane,D.E.;Tan,W.;Ott，W.R.，J.Am.Chem.Soc"1993,115(2)527-535.)。向(4R)-4-千基-3-丙?；?l，3-巧惡唑烷-2-酮(17.22g，73.8mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中逐滴加入1M三氟甲磺酸二丁基硼的二氯甲烷溶液(150ml,150mmol)和三乙胺(244ml，179mmol)，同時(shí)用冰冷卻。隨后將反應(yīng)溶液冷卻至-78。C,歷經(jīng)五分鐘逐滴加入丙醛(10.5ml，145mmol)。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)后，在0。C下攪拌兩小時(shí)。將該反應(yīng)溶液再次冰冷卻，隨后加入磷酸鹽緩沖液(pH-7)-蒸餾水(l:3，160ml)的混合溶液。進(jìn)一步冷卻至-10。C后，向其中加入甲醇-30%過(guò)氧化氫溶液的混合溶液(2:1，120ml)，并將該混合物攪拌一'J、時(shí)。將該反應(yīng)溶液在減壓下濃縮后，將其用二乙醚稀釋?zhuān)⒂蔑柡吞妓釟溻c水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥。濾除千燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(Merck，商品名珪膠60，230-400目；庚烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(16.4g)，為白色固體。400MHziH-NMR(CDC13)5(ppm)0.98(t，J=7.3Hz，3H)，1.25(d，J=6.9Hz，3H)，1.40-1.64(m，2H)，2.77(dd,J=9.5，l3.4Hz，1H)，2.88(brs，1H)，3.25(dd，3.1，13.4Hz，1H)，3.80(dq，J=2.7，6.8Hz，1H),3.85-3.89(m，1H)，4.17-4.25(m，2H)，4.68-4.74(m，1H)，7.19-7.36(m，5H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)10.24，10.41，26.72，37.75，41.64，55.07，66.13，72.93，127.39，128.93，129.38，134.99，152.98，177.53;IR(KBr)3654，3526，3375，3086，3030，2976，2937，2341，1760，1700，1455，1376，1265，1220，11171071，971，930，851，767cm1;HRMSC16H21NNa04(M+Na+)理論值314.1368，實(shí)測(cè)值314.1381;[aD28-52.2(c1.00，CHC13)。[步驟131(2R,3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基戊醛的合成化學(xué)式73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(1)(2R，3S)-N-曱氧基-N，2-二曱基-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基戊酰胺(P28)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Nahm，S.;Wdnreb，S.M.，TetrahedronLett,1981，22(39)，3815-3818.Cane，D.E.;Tan，W.;Ott，W.R"J.Am.Chem.Soc.,1993，115(2)527-535.DiBattista，J.P.;Webster,F.X.，Bioorg.Med.Cbem.，1996，4(3)，423-428.)。在-10。C攪拌下，將2M三甲基鋁甲苯溶液(90ml，180mmol)加入到N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽(18.3g,187.6mmol)的THF(180ml)溶液中。將該反應(yīng)溶液加溫至0。C并攪拌10分鐘后，將其加溫至室溫，并進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液再次冷卻至-10。C，將(4R)-4-芐基-3-[(2R，3S)-3-羥基-2-曱基戊?；?l，3-S惡唑烷-2-酮(21.85g，75mmol)的THF-二氯曱烷溶液(4:5，180ml)逐滴加入到該反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)溶液加溫至0。C并攪拌兩小時(shí)后，緩慢加入二氯曱烷-0.5N鹽酸(l:l，80ml)的混合溶液，并將該混合物在0。C攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液通過(guò)C鹽過(guò)濾，并將該濾液在無(wú)水硫酸鈉上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Merck，商品名硅膠60;庚烷:乙酸乙酯=1.5:1)純化，獲得(2議,38)-3-羥基-]\-曱氧基-]^，2-二曱基戊酰胺(13.0g)，為無(wú)色油狀。400MHz1H-NMR(CDC13)S(ppm)0.96(t,J=7.2Hz，3H)，1.16(d，J=7.2Hz，3H)，1.34-1.45(m,1H)，1.53-2.04(m，1H)，2.84-2.94(m,1H),3.19(s，3H)，3.71(s，3H),3.74-3.80(m,1H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)10.08，10.21，26.64，31.73，38.09，61.35，72.95，177.21;IR(凈值)3433，2971，2943，2881，2361，2337，1638，1461，993cm1;HRMSC8H17NNa03(M+Na+)理論值198.1106，實(shí)測(cè)值:198.1100;[aID25-17.3(c1.11，CHC13)。將上述(2R，3S)-3-羥基-N-曱氧基-N，2-二曱基戊酰胺(7.3g，41.7mmol)溶于二氯曱烷(150ml)中，隨后加入2，6-二曱基吡啶(10.2ml，87mmol)和三氟甲烷磺酸三乙基甲硅烷基酯(14.1ml,62mmo1)，同時(shí)用冰冷卻，并將該反應(yīng)溶液攪拌五小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂蔑柡吐然@水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jc硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Merck,商品名硅膠60,230-400目；己烷乙酸乙酯=IO:I)純化，獲得目標(biāo)化合物(11.95g)，為無(wú)色油狀。400MHz，H國(guó)NMR(CDC13)5(ppm)0.62(q,J=8.0Hz，6H)，0.90(t，J=7.2Hz，3H)，0.98(t，J=8.0Hz，9H),1.17(d，J=6.8Hz，3H)，1.40-1.59(m，2H)，2.90-3.08(m,1H)，3.18(s，3H)，3.69(s，3H)，3.90(dt,J=4.8，8.4Hz，lH);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)4.96，6.74，8.60，14.35,28.25,31.8640.21，61.16，74.50，176.51;IR(凈值)3483，2958，2918，2879，1743，1663，1460，1384，1118，1049，1007，857，741cm1;HRMSC14H32N03Si(M+H+)理論值290.2151，實(shí)測(cè)值2卯.2150;[aD27-7.39(c1.04，CHC13)。[化學(xué)式7引TES(P28P29(2)(2R，3S)-2-甲基-3-(三乙基甲硅烷基)氧基]戊醛(P29)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Nahm，S.;Wdnreb，S.M.，TetrahedronLett"1981，22(39),3815-3818).在-78。C下，向(2R，3S)-N-甲氧基-]\，2-二甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基戊酰胺(1.06g，3.66mmol)的THF(20ml)溶液中加入1M二異丁基氫化鋁甲苯溶液(18ml)，并將其在相同溫度下攪拌l小時(shí)。將5%鹽酸甲醇溶液(2ml)加入到該反應(yīng)溶液中，混合物加溫至室溫并攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過(guò)C鹽過(guò)濾，并將該濾液在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Merck，商品名珪膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=40:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(0.75g)，為無(wú)色油狀。400MHz^-NMR(CDCb)S(ppm)0.60(q，J=8.0Hz，6H)，0.89(t,J=7.2Hz，3H)，0.94(t，J=8.0Hz，9H)，1.06(d，J=6.8Hz，3H)，1.43-1.62(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，4.05(ddd，J=3.4，6.4，9,6Hz，1H)，9.77(s，1H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)5.01，6.74，7.43，10.01，27.47，50.82，73.33，205.26;IR(凈值)3455，2958，2914，2872，2715，2356，2341，1726，1460，1239,1011,740cm";HRMSC12H26Na02Si(M+Na"理論值253.1600，實(shí)測(cè)值253,1596;[alD24-55.3(c1.19,CHC13)。[步驟14(2S，4E，6S，7S)-2，6-二曱基-7-(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-l-醇的合成[化學(xué)式751Ei￡P(guān)24P30(1){[(1S，2S，3E，6S)-7-(節(jié)氧基)-l-乙基-2,6-二甲基庚-3-烯-1-基氧基}(三乙基)硅烷(P30)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Blakemore，P.R.;Cole，W丄；Kociensky，P丄；Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。此步驟使用就在使用之前通過(guò)使用氫化鋰鋁剛剛蒸鎦的THF。在-78。C下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀的15。/o曱苯溶液(0.65ml)逐滴加入到5U(3S)-4-(節(jié)氧基)-3-曱基丁基I磺?；鵳i-苯基-lH-四唑(100mg，0.244mmol)的THF(2ml)溶液中，并在相同溫度下將其攪拌一'J、時(shí)。隨后，在-78。C下，將(2R,3S)-2-甲基-3-[(三乙基曱硅烷基)氧基戊醛(112mg，0.49mmol)的THF(0.5ml)溶液逐滴加入到該反應(yīng)溶液中，并攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液加溫至室溫后，加入合適量的水。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名珪膠60，230-400目；己烷:二乙醚=100:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(66mg)，為無(wú)色油狀。400MHziH-NMR(CDC13)5(ppm)0.60(q,J=8.0Hz，6H),0.86(t，J-7.2Hz，3H)，0.91(d，J=6.4Hz，3H)，0.94(d，J=6.8Hz，3H)，0.96(t，J=8.0Hz9H)，1.34-1.49(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，3.24(dd，J=6.0，8.8Hz，1H)，3.33(dd，J=6.0，8.8Hz，1H)，3.42(dt，J=5.2，5.6Hz，1H)，4.49(s，2H)，5.31-5.41(m，2H)，7.26-7.36(m，5H);IR(凈值)3086，3067，3033，2958，2903，2879，1500，1456，1102，1011,737cm";HRMSC24H42Ag02Si(M+Ag+)理論值497.2005，實(shí)測(cè)值497.1981lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)5.18，6.97，9.35，16.15，16.84，26.8133.80，36.83，41.73，72.92，75.33，77.44，127.34,127.44，127.48，128.23，134.81，138.77;aID2S-16.07(c1.28，CHC13)。[化學(xué)式76]QTESQTES(2)(2S，4E，6S,7S)-2，6-二曱基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基I壬-4-烯-1-醇(P31)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Shimshock，S.J.;Waltermire，R.E.;DeShong，P.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，8791-8796.)。將鋰(39.4mg，5.62mmol)加入到二叔丁基聯(lián)苯(1.87g，7.02mmol)的THF(25ml)溶液中，同時(shí)用冰冷卻，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌三小時(shí)。攪拌過(guò)程中反應(yīng)溶液變成深綠色。將該溶液緩慢滴加到{[(1S，2S，3E，6S)-7-芐氧基-l-乙基-2,6-二曱基庚-3-烯-1-基氧基}(三乙基)硅烷(500mg，1.28mmol)的THF(5ml)溶液中(在此速率下反應(yīng)溶液保持為綠色)，在攪拌下冷卻至-78。C。反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌三小時(shí)后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物加溫至室溫。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC琉酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名珪膠60,230-400目；己烷乙酸乙酯=15:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(296mg)，為無(wú)色油狀。400MHz'H-NMR(CDC13)S(ppm)0.60(q，J=8.0Hz，6H)，0.87(t，J=7.6Hz，3H)，O.卯(d，J=6.8Hz，3H)，0.95(d，J=7.6Hz，3H)，0.96(t，J=8.0Hz9H)，1.34-1.50(m，2H),1.65-1.76(m,1H)，1.87-1.94(m,1H)，2.09(ddd，5.6，5.6,14.0Hz，1H)，2.21-2.29(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.51(dd，J=6.0,10.4Hz，1H)，5.30-5.46(m，2H);IR(凈值)3342,2958，2916，2877，1459，1415，1380,1013，741cmHRMSC17H36Ag02Si(M+Ag+)理論值407.1536，實(shí)測(cè)值407.1512lOOMHz13C-NMR(CEiCl3)5(ppm)5.11，6.卯，9.39，16.05,16.37，26.67,35.96，36.69，41.71,67.81，77.46，127.57，134.84;[aD25-24.74(c1.36，CHC13)。[步驟15(3S，4S，5E，8S)畫(huà)4,8-二甲基-9畫(huà)[(1-苯基國(guó)111誦四唑-5-基)磺?；?5曙烯國(guó)3-醇的合成[化學(xué)式7"QTESN-、P31P32(1)5-{(2S，4E，6S，7S)-2，6-二曱基-7-[(三乙基甲硅烷基)氧基]壬-4-烯-1-基}硫基)-1-苯基-111-四唑(？32)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Mitsunobu，O.,Synthesis,1981，1-28.)。在室溫下，將5-巰基-l-苯基四唑(237mg，1.33mmol)和三苯膦(350mg，1.33mmol)加入到(2S，4E，6S，7S)-2,6-二曱基國(guó)7-[(三乙基曱硅烷基)氧基壬-4-烯-1-醇(334mg，1.11mmol)的THF(10ml)溶液中之后，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.63ml，1.44mmol)的40%甲苯溶液，同時(shí)用水冷卻。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌三小時(shí)后，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck,商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=40:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(457mg)，為無(wú)色油狀。400MHz^畫(huà)NMR(CDC13)5(ppm)0.59(q，J=8.0Hz，6H)，0.85(t，J=7.6Hz，3H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，0.95(t，J=8.0Hz，9H)，1.03(d，J=6.0Hz3H)，1.32-1.52(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，3.28(dd，J=6.412.8Hz，1H)，3.41-3.45(m，2H)，5.32畫(huà)5.39(m，1H),5.45(dd，J=7.2，15.2Hz，1H)，7.52-7.60(m，5H);IR(凈值)2958，2883，1594，1500，1459，1383，1240，1013，742cm";HRMSC24H41N4OSSi(M+H+)理論值461.2770，實(shí)測(cè)值461.2787lOOMHz"C-NMR(CDC13)S(ppm)5.09，6.90,9.40，16.05，15.86，18.8026.64，33.09，38.84,39.71,41.68，77.29，123.75，126.09，129.66，129.95，133.68,135.96,154.56;[aD25-22.0(c1.51，CHC13)。[化學(xué)式78(2)(3S，4S，5E,8S)-4，8-二曱基-9-[(l-苯基-lH-四唑-5-基)磺酰基]壬-5-烯-3-醇(P33)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Shultz，H.S.;Freyermuth，H.B.;Buc，S.R"J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1142.)。在室溫下四水合七鉬酸六銨(140mg，0.12mmol)的約30%過(guò)氧化氫溶液(1.29ml，11.4mmol)溶液加入到5-{(2S，4E,6S，7S)-2，6-二甲基-7-[(三乙基曱硅烷基)氧基壬-4-烯-l-基)硫基)-l-苯基-lH-四唑(444mg，1.14mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC琉酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck,商品名硅膠60,230-400目；己烷乙酸乙酯=5:1-1:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(300mg)，為無(wú)色油狀。(將該目標(biāo)化合物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶。)400MHz^-NMR(CDC13)5(ppm)0.95(t，J=7.3Hz，3H),1.01(d，J=6.8Hz，3H),1.16(d，J=6.6Hz，3H)，1.31-1.42(m，1H)，1.42-1.49(m，1H)，1.49-1.59(m，1H)，2.20(dd，J=6.2，6.4Hz，2H)，2.23-2.31(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，3.34-3.42(m,1H)，3.53(dd，J=7.4，14.5Hz，1H)，3.88(dd，J=4.8，14.5Hz，1H)，5.39-5.47(m，1H)，5.50(dd，J=7.2，15.6Hz，1H)，7.57-7.70(m，5H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)10.24，14.79，19.60，26.92，28.25，39.35，42.14，60.73，76.35，125.02，126.09，129.55，131.34，132.92，137.02，153.88;IR(KBr)3384，3351，3316，2961,2939，2879，2356,2338，1593，14991459，1332，1156,1098，1019，967，840，768，691,633cmHRMSC18H27N403S(M+H+)理論值379.1804，實(shí)測(cè)值379.1806;[aD23-29.5(c1.20，CHC13)。[步驟165-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-((IS，2S)-2-{[二乙基(異丙基)甲硅烷基氧基}-1-曱基丁基)環(huán)氧乙烷-2-基-2-甲基丙基}磺?；?-l-苯基-lH-四唑)的合成[化學(xué)式79]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>(1)(2R，3S)-2畫(huà)((2R，3R)-3-{(2S)-2-甲基畫(huà)3腸[(1-苯基-111國(guó)四唑-5國(guó)基)磺?；鵠丙基}環(huán)氧乙烷-2-基)戊烷-3-醇(P34)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Wang，Z.，-X.;Tu，Y.;Frohn，M.;Zhang，J,R.;Shi，Y.，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，11224-11235.Wang，Z.,-X.;Tu，Y.;Frohn，M.;Zhang，J.-R.;Shi，Y.，J.Org.Chem.，1997，62，2328-2329.)。將(3S，4S，5E，8S)-4，8-二曱基-9-[(l-苯基-lH-四唑-5-基)磺?；?5-烯畫(huà)3-醇(190mg，0.50mmol)溶于乙腈(7.5ml)、0.05M十水合四硼酸鈉-0.4mM乙二胺四乙酸二鈉鹽溶液(5ml)中。加入1，2:4,5-二-O-異亞丙基-D-赤-2，3-己二脲基(hexodhiro)-2，6-吡喃糖(450mg，1.74mmo1)，同時(shí)用冰冷卻。隨后，在相同溫度下歷經(jīng)l小時(shí)加入碳酸鉀(0.85mg,6.16mmol)和過(guò)硫酸氫鉀制劑(1.27g，2.06mmol)的混合粉末。將反應(yīng)溶液在相同溫度下進(jìn)一步攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC琉酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色譜(Kanto，商品名硅膠60n，40-100mm;庚烷乙酸乙酯=3:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(160mg，94%ee)，為無(wú)色油狀。由HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALCELOD;正己烷:異丙醇=75:25)測(cè)定光學(xué)純度。將該油狀物在-78。C由己烷中結(jié)晶，并進(jìn)一步由己烷-乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物(140mg，>99%ee)，為無(wú)色棱柱形。此夕卜，作為該過(guò)程的副產(chǎn)物，獲得了(2S)-2-((2R，3R)-3-((2S)-2-曱基-3-[(l-苯基-lH-四唑-5-基)磺酰基l丙基)環(huán)氧乙烷-2-基)戊-3-酮(P34b，34mg)，為無(wú)色油狀?；衔颬34:400MHz1H-NMR(CD30D)5(ppm)0.98(d，J=7.1Hz，3H)，0.99(t，J=7.3Hz，3H)，1.26(d，J=6.8Hz，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.45-1.63(m，3H)，1.89(ddd，J=4.6，5.8，14.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.69(dd，J=2.2,7.9Hz，1H)，2.86(ddd，J=2.2，4.6，6.9Hz，1H)，3.57(dt，J=4.6,8.8Hz，1H)，3.69(dd，J=7.3，14.8Hz,1H)，3.91(dd，J=5.2，14.8Hz，1H)，7.66-7.77(m，5H);100MHZ13C-NMR(CD3OD)5(ppm)10.54，10.87，20.2928.32，28.57，39.26，42.23，56.63，61.67，62.23，75.15，126.94，130.58，132.54，134.54，155.41;IR(KBr)3336，3245，2961，2925，2卯0，2869，1779，1594，1460，1334，1154，1109，1071，981，955，828，765,688，634,524，456cm";HRMSC18H27N404S(M+H+)理論值395.1753,實(shí)測(cè)值395.1721;[a]D20+21.0(c1.00，CH3OH)化合物P34b:400MHz'H-NMR(CDC13)S(ppm)1.03(t，J=7.3Hz，3H)1.12(d，J=7.1Hz，3H)，1.28(d，J=6.9Hz，3H)，1.56(ddd，J=7.4，7.4,14.8Hz，1H)，1.96(ddd，J=4.6，5.8，14.8Hz，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.45-2.65(m，3H)2.75-2.83(m，2H)，3.65(dd，J-7.1,14.6Hz，1H)，3.93(dd，J=5.3，14.6Hz，1H)7.56-7.71(m，5H);100MHZ13C-NMR(CD3OE>)5(ppm)7.74，，12.93，20.33，28.30，36.12，39.00,49.48，56.62，60.05，62.22,127.03，130.62，132.60，134.63，155.47，214.55;HRMS;C18H25N404S+理論值393.1597，實(shí)測(cè)值393.1601(M+H+);[a]D24+52.25(c0.86，CH3OH)。[化學(xué)式80](2)5-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-(1S，2S)-2-{[二乙基(異丙基)甲硅烷基]氧基-1-甲基丁基)環(huán)氧乙烷-2-基}-2-曱基丙基}磺?；?小苯基-lH-四唑(P35)的合成在室溫下將咪唑(345mg，5.07mmol)和二乙基異丙基甲硅烷基氯化物(418mg，2.54mmol)加入到(2R，3S)-2-((2R，3R)-3畫(huà)((2S)-2-曱基-3-[(l-苯基-111-四唑-5-基)磺?；?丙基}環(huán)氧乙烷-2-基)戊-3-醇(200mg，0.507mmol)的DMF(4ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗涂。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(Kanto，商品名硅膠60N,40-100jum;庚烷乙酸乙酯=20:1—10:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(265mg)，為無(wú)色油狀。400MHz^-NMR(CD3OD)5(ppm)0.67-0.74(m，4H)，0.88(t，J=7.2Hz，3H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，0.卯陽(yáng)0.98(m，1H)，1.04(t，J=7.6Hz，3H)，1.05(t，J=7.6Hz，3H)，1.06(d，J=5.6Hz，6H),1.26(d，J=6.8Hz，3H)，1.32-1.43(m,1H)，1.52-1.63(m，3H)，1.92(ddd，J=4.4，6.0，14.0Hz,1H)，2.45-2.56(m，1H)，2.71(dd，J=2.4，7.6Hz，1H)，2.86(ddd，J=2.4，4.4，6.8Hz，1H),3.70(dd，J=7.6，14.8Hz，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.卯(dd，J=5.2，14.8Hz1H)，7.65-7.75(m,5H);100MHz13C-NMR(CD3OD)5(ppm)5.00，5.17，7.65，10.02，10.11，14.40，17.93，20.31，28.46，28.64，39.40，40.84，57.28，61.5862.28，75.78，126.99，130.63，132.58，134.71，155.54;IR(凈值)2961，2881，1596,1498，1462，1339，1153，1014，823，763，723，633cm1;HRMSC25H43N404SSi(M+H+)理論值523.2774，實(shí)測(cè)值523.2766;[ocID23+19.3(c1.09,CH3OH)。[步驟176,7-0-[(S)-節(jié)叉基l普拉二烯內(nèi)酯A的合成[化學(xué)式81P19(1)6，7-0-[(8)-芐叉基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-21-{[二乙基(異丙基)曱硅烷基氧基}-普拉二烯內(nèi)酯A(36)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Blakemore，P.R.;Cole,W.J.;Kociensky，P.J.;Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。該步驟中使用就在使用之前通過(guò)使用氫化鋰鋁剛剛蒸鎦的THF。在-78。C攪拌下將雙(三曱基甲硅烷基)氨基化鉀是的15%甲苯溶液(0.317ml)逐滴加入到5-({(2S)-3-[(2R，3R)-3-(lS，2S)-2-{[二乙基(異丙基)甲硅烷基1氧基-1-甲基丁基)環(huán)氧乙烷-2-基}-2-甲基丙基}磺酰基)-1-苯基-111-四唑(62mg,0.119mmol)的THF(1ml)溶液中，并在相同溫度攪拌30分鐘。在-78。C下將(2E)-3-((2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-ll-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-6，133-二曱基-9-氧代-2-苯基-6，7，9，10，11，12，13，13a-八氫-3aH-[1，3]二氧[4，5-f1氧雜環(huán)十二碳烯-7-基)丁-2-烯醛(94mg，0.179mmol)的THF(1ml)溶液逐滴加入到該反應(yīng)溶液中，并在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液加溫至室溫，加入合適量的水后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，珪膠60N，40-100jum;庚烷乙酸乙酯=25:1-15:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(65mg)，為無(wú)色油狀。400MHz，H誦NMR(CD3OD)5(ppm)0.15(s,3H)，0.17(s，3H)，0.66-0.75(m，4H)，0.86(t，J=7.6Hz，3H)，0.90(d，J=6.8Hz，3H)，0.93(d，J=6.8Hz，3H)，0.95(s，9H),0.94-1.03(m,1H)，1.05(仁J=8.4Hz，6H)，1.07(d，J=6.4Hz，6H)，1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.24-1.35(m，1H)，1.38-1.50(m，3H)，1.42(s，3H)，1.58(dq，J=7.6，14.4Hz，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.78(s，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.28(dd，1=10.2,14.8Hz，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.64-2.72(m，3H)，2.76(dt,J=2.4，6.0Hz，1H)，3.80-3.86(m,1H)，4.05-4.13(m，1H)，4.28(d，J=9.6Hz，1H)，4.96(d，J=10.8Hz，1H)，5.50(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.68(dd，J=9.6，14.4Hz，1H)，5.70(dd，J=9.6，15.2Hz,1H)，5.94(s，1H)，6.12(d，10.8Hz，1H)，6.36(dd，J=10.8，14.4Hz，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.527.54(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CD3COCD3)5(ppm)-4.94，-4,85，4.06,4.24，7.02，7.05，9.44，9.76，11.17,13.33，16.70，17.32，17.92，21.0722.61，25.64，27.74，31.69，34.80，35.51，40.00，40.08，40.19，44.08，56.95，60.92，71.89，74.66，82.34，83.54，85.35，101.21，124.75，127.09，128.24，129.11，130.29，130.76,131.79，137.63，139.00，141.19，168.35;IR(凈值)=2959，1732，1462，1376，1276，1247，1064，1008，971，881，836,775,760，722564，536，463cm";HRMSC48H80NaO7Si2(M+Na+)理論值847.5340，實(shí)測(cè)值847.5323.;[aD26+21.3(c1.09，CH2C12)。[化學(xué)式821(2)6,7-O-[(S)-節(jié)叉基I普拉二烯內(nèi)酯A(P37)的合成在室溫下，將四正丁基氟化銨(3.80ml,696|Jmol)的1MTHF溶液加入到6，7-O-[(S)-節(jié)叉基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-21-{[二乙基(異丙基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯內(nèi)酯A(191mg，232pmol)的THF(3.80ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入飽和氯化銨水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=2:1—l:l)純化，獲得目標(biāo)化合物(135mg)，為無(wú)色油狀。400MHz力陽(yáng)匪R(CD3OD)S(ppm)0.93(d，J=7.2Hz，3H),0.94(d，J=7.2Hz，3H)，0.98(t，J=7.4fiz，3H)，1.13(d，J=6.8Hz，3H)，1.18-1.29(m，1H)，1.44(s，3H)，1.44-1.60(m，6H)，1.64-1.72(m，1H)，1.79(d，J=1.2Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.33(dd，J=9.8，14.6Hz，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.62-2.78(m，3H)，3.55(dt，J=4.8,8.0Hz，1H),3.93-4.01(m，1H)，4.28(d，J=9.2Hz，1H)，4.97(d，J=10.4Hz，1H)，5.49(dd，J=9.6，14.8Hz，1H)，5.69(ddJ=9.2，14.8Hz，2H)，5.94(s，1H)，6.13(brd，J=11.0Hz，1H)，6.36(dd，J-ll.O，14.8Hz，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.51-7.34(m，2H);lOOMHz13CNMR(CD3COCD3)5(ppm)10.20，10.30，11.26，16.48，20.87，22.33，27.88，31.04，34.09，35.51，39.80，40.20，41.53,42.71,56.45，61.31，70.01，73.62，82.39，83.66，85.21，101.20，124.65,127.09，128.30，129.14，130.49，130.86，131.74，137.37，139.11，141.32，169.85;IR(凈值)3502，2965,2931，2874，1711，14561377，1246，1221，1178，1092，1064，971，761cm1;HRMSC35H50NaO7(M+Na+)理論值605.3454，實(shí)測(cè)值605.3449;ajD24-13.0(c1.05,CH2C12)。[步驟181普拉二烯內(nèi)酯A的合成[化學(xué)式83(1)6,7-O-[(S)-千叉基j-3,21-雙(二氯乙?；?普拉二烯內(nèi)酯A(P38)的合成在0。C攪拌下將三乙胺(686fiL，4.92mmol)，二氯乙酸酐(375^iL，2.46mmol)和4-二曱基氨基吡啶(15mg，123jimol)加入到6，7-0-[(S)-節(jié)叉基]普拉二烯內(nèi)酯A(144mg，2.46mmol)的無(wú)水二氯甲烷(7.20ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在0'C下攪拌40分鐘后，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(15mg，123Hmol),并將該混合物在0。C進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水次序洗滌，并在無(wú)7jC硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(Merck，商品名珪膠60，230-400目；正庚烷乙酸乙酯=8:1—6:1—4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(198mg),為黃色油狀。400MHziH-NMR(CDC13)S(ppm)0.88(d，J=6.8Hz，3H)，0.93(t，J=7.6Hz，3H)，0.95(d，J=6.8Hz，3H)，1.07(d，J=6.8Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.46-1.60(m，3H)，1.62-1.68(m，1H)，1.68-1.81(m，4H)，1.73(s，3H)，、、0-2.56(m，3H)，2.56-2.78(m，2H)，2.83(dd，J=4.2，15.0Hz，1H),4.21(d，J=9.2Hz,1H),4.92(d，J=10.4Hz，1H)，5.02-5.08(m，1H)，5.12-5.22(m，1H)，5.42(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.62(dd，J=8.4，14.8Hz1H)，5.67(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.93(s，1H)，5.96(s，1H)，6.09(d，J=10.8Hz，1H)，6.24(dd，J=10.8，14.8Hz,1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.49-7.52(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)9.62，10.96，11.73，16.48，21.04，22.62，24.79，27.87，32.99，35.31，38.87,39.30，39.55，40.13，56.41，60.03，64.14，64.58，75.78,80.54，83.02，83.19，85.06，101.26，124.45，126.61，128.33,129.31，129.64，130.86，131.04，137.44，137.74，141.03，164.06!167.56;IR(凈值)3015,2972，2931，2877，1759，1739，1576，1457，1377，1281,1248，1171，1092,1066，1004，968，911,816，758,699cm1;HRMSC39H50Cl4O9Na(M+Na+)理論值825.2107，實(shí)測(cè)值825.2120;[aD23+15.0(c1.02，CH2C12)。[化學(xué)式84(2)3,21-雙(二氯乙酰基)普拉二烯內(nèi)酯A(24)的合成將吡啶鏞對(duì)-甲苯磺酸鹽(70.5mg，280jimol)在室溫下加入到6,7-0-[(S)-節(jié)叉基-3，21-雙(二氯乙?；?普拉二烯內(nèi)酯A(112mg,140junol)的曱醇(4.48ml)溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌46小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入鹽水中，然后用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)層用水和鹽水次序洗涂，并在無(wú)7JC硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；正庚烷乙酸乙酯=8:1—6:1—3:1—3:2—1:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(32.2mg)，為無(wú)色油狀，同時(shí)回收6，7-0-[(S)-節(jié)叉基-3,21-雙(二氯乙?；?普拉二烯內(nèi)酯A(55.9mg)。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.90(d，J=7.2Hz，3H)，0.93(t，J=7.2Hz,3H)，0.96(d，J=7.2Hz，3H)，1.06(d，J=6.8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.43-1.62(m，5H)，1.63-1.69(m,2H)，1.72(s，3H)，1.72-1.79(m，2H)，2.00(brs，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.51-2.58(m，3H)，2.61(dd，J=3.2，15.2Hz,1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.74(dd，J=4.0,15.2Hz，1H)，3.80(dd，J=2.6，9.8Hz，1H)，4.93-4.97(m，1H),5.01-5.05(m，1H)，5.05(d，J=10.4Hz，1H)，5.47(dd，J=9.8，15.3Hz，1H)，5.61(dd，J=8.0，15.1Hz，1H)，5.74(dd，J=9.6，15.3Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.98(s，1H),6.07(brd,J=10.4Hz，1H)，6.24(dd，J=10.4，15.1Hz，1H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)9.68，11.00，11.77，16.51,21.08，24.60，24.83，25.61，34.76，35.35，36.17，39.34，39.61，40.47，56.48，60.07，64.27，64.61，73.28，74.59，80.60，83.08，124.52，129.71，130.86，131.11，137.79，141.06，163.91，164.17,168.05;IR(凈值)3526，2971，2929，1759，1745，1456，1377，1281，1217，1171，1092，1008，964，927，816,757cm1;HRMSC32H46Cl4Na09(M+Na+)理論值737.1794，實(shí)測(cè)值737.1778;[ocd27+22.5(c1.52，CHC13)。[化學(xué)式85普拉二烯內(nèi)酯A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>(3)普拉二烯內(nèi)酯A的合成在室溫下，將碳酸鉀(13.5mg,97.5jimol)加入到3，21-雙(二氯乙?；?普拉二烯內(nèi)酯A(69.9mg，97.5nmol)的曱醇(2.50ml)溶液中。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20分鐘后，將其傾入鹽水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷:丙酮=3:2—1:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(46.2mg)，為無(wú)色油狀。通過(guò)HPLC(Shiseido，商品名CAPCELLPAKC18SG120;乙腈:水=37:63)純化，隨后進(jìn)行凍干，獲得白色無(wú)定形物。600MHz!H-NMR(CD3OD)5(ppm)0.95(d，J=7.0Hz，3H)，0.95(d,J=6.7Hz，3H)，0.98(t，J=7.4Hz，3H)，1.13(d，J=6.8Hz，3H)，1.24(m，1H)，1.31(s，3H)，1.38(m，2H),1.50(m，1H)，1.53(m，2H)，1.57(m，1H),1.61(m，1H)，1.68(ddd，J=5.5，5.9，14.0Hz，1H),1.79(brs，3H)，2.52(m,1H)，2.56(m，2H)，2.61(ddq，J=7.0，9.8，1(J.7Hz，1H)，2.70(dd，J=2.2，8.2Hz，1H)，2.77(ddd，J=2.2，5.9，5.9Hz，1H)，3.56(ddd，J=4.5,4.5，8.7Hz，1H)，3.74(d，J=9.8Hz，1H)，3.81(m，1H)，5.07(d,J=10.7Hz，1H)，5.42(dd，J=9.8，15.0Hz，1H)，5.70(dd，J=8.4，15.0Hz，1H)，5.76(dd，J=9.8，15.0Hz，1H)，6.13(brd，J=10.8Hz，1H)，6.37(dd，J=10.8，15.0Hz，1H);150MHz13C-NMR(CD3OD)S(ppm)10.8，10,9，11.9，17.1，21.7，24.4，28.6，30.5，36.7，37.6，40.1，40.7,41.8，42.8，58.5，63.0，70.7，74.7，75.3，78.2，84.4，125.9，131.6，132.1，132.6，137.7，142.3，171.9;IR(KBr)3403，2966，2935，2876，1708,1458，1371，1256,1177，1060，1021，977，903，789cm1;HRMSC28H46Na07(M+Na+)理論值517.3141，實(shí)測(cè)值:517.3134;[aD27-1.54(c1.02，MeOH)。[步驟19普拉二烯內(nèi)酯B的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>[化學(xué)式86普拉二烯內(nèi)酯B在0。C攪拌下將三乙胺(17.2jiL，123jimo1)、乙酸酐(5.83jiL，616jimol)和4-二曱基氨基吡啶(1.50mg,12.3nmol)加入到普拉二烯內(nèi)酯A(30.5mg，61.6mmol)的無(wú)水二氯甲烷(2.00ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在0。C攪拌一小時(shí)后，傾入飽和碳酸氬鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌后，在無(wú)7jc硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(KantoChemical,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷:丙酮=3:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(27.2mg)，為無(wú)色油狀。通過(guò)HPLC(Shiseido，商品名CAPCELLPAKC18SG120;乙腈:水=45:55)純化，隨后進(jìn)行凍干，獲得白色無(wú)定形物。600MHz^-NMR(CD3OD)S(ppm)0.93(d，J=6.8Hz，3H)，0.95(d，J=7.0Hz，3H)，0.98(t，J=7.4Hz，3H)，1.13(d，J=6.8Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.24(m，1H)，1.41(m，1H)，1.42(m,1H)，1.51(m，1H)，1.53(m，2H),1.61(m,1H)，1.67(m，1H),1.68(m，1H)，1.79(brs，3H)，2.10(s，3H)，2.52(m，1H)，2.57(m，2H)，2.61(ddq，J=6.8，9.9，10.1Hz，1H)，2.70(dd，J=2.2，8.2Hz，1H),2.77(ddd，J=2.2，5.9，5.9Hz，1H)，3.55(ddd，J=4.5，4.5，8.7Hz，1H)，3.82(m，1H)，5.09(d，J=9.8Hz，1H)，5.09(d，J=10.1Hz，1H)，5.61(dd，J=9.9，15.2Hz，1H)，5.70(dd，J=8.4，15.0Hz，1H)，5.74(dd，J=9.8，15.2Hz，1H)，6.13(brd，J=10.8Hz，1H)，6.37(dd，J=10.8，15.0Hz，1H);150MHz"C誦匪R(CD3OD)S(ppm)10.8，10.9，11.9，16.9，21.1，21.7，24.2，28.6，30.4，31.1，36.7，37.5，40.1，40.7，41.7，42.8，58.5，63.0，70.4，74.1，75.3，80.3，84.3，125.8，127.0，132.2，132.4，141.6，142.3，171.8，172.2;IR(KBr)3447，2966，2935，2875，1735，1720，1458，1372，1244，1175，1022，978，910，551，478cm";HRMSC30H48NaO8(M+Na+)理論值559.3247，實(shí)測(cè)值559.3227;[aD27+7"0(c1.10，MeOH)。普拉二烯內(nèi)酯B類(lèi)似化合物的合成,[化學(xué)式87jQ1221-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}普拉二烯內(nèi)酯B(R2)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Grubbs，R.H."HandbookofMetathesis(^在^￡^手局"，Wiley-VCH,2003，v.2，p246畫(huà)292)。(i)將(2S，3S，4E，6S，7R，10R)畫(huà)7，10陽(yáng)二羥基-3,7-二甲基-2-[(IE)-l-曱基丁-1，3-二烯-1-基-12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(11.011^，30.0^111101)和叔丁基[((18，28)-1-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2畫(huà)甲基丁-3-烯國(guó)1-基1環(huán)氧乙胺-2-基}丙基)氧基二曱基硅烷(24.0mg76.8jimol)在氬氣氛和第二代Grubbs催化劑下溶于無(wú)水二氯甲烷中；加入[1，3-雙-(2,4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(苯基亞甲基)-三環(huán)己基膦)釕。將反應(yīng)溶液加熱至回流三小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色鐠(Kanto,商品名硅膠60N，40-100nm;庚烷乙酸乙酯=1:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(5.1mg),為無(wú)色無(wú)定形物。400MHz力-NMR(CD3OD)5(ppm)0.12(s，6H)，0.86(tJ=7.6Hz,3H)，0.90(d，J=7.2Hz，3H)，0.92(d,J=7.6Hz，3H),0.95(s，9H)，1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.22-1.78(m，9H)，1.78(s，3H)，2.10(s,3H)，2.46-2.64(m，4H)，2.66(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，2.76(dt，J=2.4，6.0Hz，1H)，3.78-3.86(m，2H),5.00-5.14(m，2H),5.52-5.80(m，3H)，6.12(brd，J=10.8Hz，1H)，6.36(dd，J=10.8，15.2Hz，1H);LRMSC36H62Na08Si(M+Na+)理論值673.41，實(shí)測(cè)值673.26。[普拉二烯內(nèi)酯D的全合成[步驟D1(2E)-3-甲基.5-(l-苯基-l-H-四唑-5-基)磺?；?2-烯酸甲酯和(2E)畫(huà)3國(guó)甲基-5國(guó)(l畫(huà)苯基誦l畫(huà)H-四唑畫(huà)5國(guó)基)硫基戊-2-烯酸乙酯[化學(xué)式88(2E)-5-羥基-3-甲基戊-2-烯酸曱酯^(1-1)(2E)-3-甲基-5-[(l-苯基-l-H-四唑-5-基)硫基l戊-2-烯酸曱酯(Qla)的合成將5-巰基-1-苯基四唑(2.62g,14.60mmol)、三苯膦(3.83g，14.60mmol)和偶氮二狻酸二異丙酯(95%，2.96g,14.60mmol)加入到(2E)-5-羥基-3-甲基戊-2-烯酸甲酯(1.16g，7.31mmol)的THF(36.8ml)溶液中，同時(shí)用冰冷卻。將該反應(yīng)溶液加溫至室溫并攪拌兩小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(2.33g)，為白色固體。400MHz!H畫(huà)NMR(CDC13)5(ppm)2.22(d,J=1.2Hz，3H)，2.70(t，J=7.2Hz，2H)，3.54(t，J=7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，5.70-5.74(q，J=1.2Hz,1H)，7.52-7.59(m，5H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)18.41，30.75,39.68,50.94，117.30，123.73，129.81,130.18，133.46，153.79，155.84，166.49;IR(KBr)=3071，2991，2948，"07，1648，1593，1499,1437，1412，1380，1226，1153，1057，877，761，693，559，485，407cm";HRMSC14H16AgN402S(M+Ag+)理論值411.0045，實(shí)測(cè)值411.0073。[化學(xué)式89(2E)-5-羥基-3-曱基戊-2-烯酸乙酯體(1-2)(2E)-3-乙基-5-[(l-苯基-l-H-四唑-5-基)硫基戊-2-烯酸乙酯(Qlb)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Mitsunobu，O"Synthesis,1981，1-28.)。將5-巰基-1-苯基四唑(16.30g,91.20mmol)、三苯膦(27.30g，104mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(95%，21.10g，104mmol)加入到(2E)-5-羥基-3-曱基戊-2-烯酸乙酯(13.80g，86.90mmol)的THF(410ml)溶液中，同時(shí)用冰冷卻。將該反應(yīng)溶液加溫至室溫并攪拌四小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(27.16g)，為白色固體。400MHz，H-醒R(CDC13)5(ppm)1.26(t，J=7.2Hz，3H)，2.22(s，3H)，2.70(t，J=7.2Hz，2H)，3.54(t，J=7.2Hz，2H)，4.15(q，J=7.2Hz，2H)，5.72(brs，1H)，7.54-7.59(m，5H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)14.05，18.22，30.59，39.53，59.48，117.58,123.57，129.61，129.98,133.33，153.61，155.24，165.96;IR(KBr)=3064，2981，2939，2903，2358，2341，1713，1650，1597，1500，1386，1278，1222，1145，1054，763，694cm1;HRMSC15H18AgN402S(M+Ag+)理論值425.0201，實(shí)測(cè)值425.0170。[化學(xué)式90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>(2-1)pE)-3-甲基-S-[(l-苯基-l-H-四唑-5-基)磺?；?2-烯酸曱酯(Q2a)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Shultz,H.S.;Freyermuth，H.B.;Buc，S.R"J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140-1140.)。在室溫下將四水合七鉬酸六銨(2.91mg，2.35mmol)的約30%過(guò)氧化氫溶液(26.7ml，235111101)加入到(2￡)-3-曱基-5-[(1國(guó)苯基國(guó)1-11-四唑-5國(guó)基)硫基l戊-2-烯酸曱酯(7.53g，24.70mmol)的乙醇(150ml)溶液中。在相同溫度下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(8,24g)，為白色固體。400MHz^-醒R(CDC13)5(ppm)2.24(d，J=1.2Hz，3H)，2.79-2.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，5.77-5.78(q，J=1.2Hz，1H)，7.60-7.71(m，5H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)18.25，32.44，50.卯，53.59，117.67,124.83，129.51，131.30，132.66，152.97,165.99;IR(KBr)=3102，3075，2952，2913，1703，1651，1495，1439，1346，1238，1160，1047，998，923，882，764，689，593,550，507,456，420cm";HRMSC14H16AgN404S(M+Ag+)理論值442.9943，實(shí)測(cè)值442.9929。[化學(xué)式91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>(2-2)(2丑)-3-曱基-5-(1-苯基-1-11-四唑-5-基)磺酰基l戊-2-烯酸乙酯(Q2b)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Shultz，H.S.;Freyermuth，H.B.;Buc，S.R.，J.Org.Chem.，1963，28(4)，1140國(guó)11復(fù))。在室溫下將四水合七鉬酸六銨(542mg，0.44mmol)的約30%過(guò)氧化氫溶液(47.4ml，418.0加11101)加入到(2￡)-3-曱基-5-[(1-苯基-1-11-四唑-5-基)硫基戊-2-烯酸乙酯(13.31g，41.80mmol)的乙醇(200ml)溶液中。在相同溫度下攪拌12小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60,230-400目；己烷乙酸乙酯=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(12.65g)，白色固體。400MHz，H-匪R(CDCb)5(ppm)1.29(t，J=7.2Hz，3H),2.24(d，J=1.2Hz，3H)，2.78-2.82(m，2H)，3.88-3.92(m，2H)，4.17(q，J=7.2Hz，2H)，5.77(brs，1H)，7.59-7.71(m，5H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)14.22，18.51，32.72，53.93，59.97，118.44,124.95，129.77,131.55，132.88，152.56，153.19，165.81;IR(KBr)=3077，3008，2991，2卯6，1698，1660，1495，1342，1235，1158，1045，877，764，689，589，550，508，454cm";HRMSdsH!8AgN404S(M+Ag+)理論值457.0100，實(shí)測(cè)值457.0133。[步驟D2](2E，5E，7S，8S)-3，7-二曱基陽(yáng)8-[(三乙基曱珪烷基)氧基癸-2，5-二烯畫(huà)l-醇的合成[化學(xué)式92Q2aP28Q3a(1-1)(2E,5E，7S，8S)-3,7-二曱基-8-[(三乙基曱硅烷基)氧基1癸-2，5-二烯酸曱酯(Q3a)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Blakemore，P.R.;Cole，W.J.;Kociensky，PJ.;Morley,A.，Synlett，1998，26-28.)。用于該步驟的THF使用氫化鋰鋁蒸鎦。此外，DME通過(guò)使用氫化鈣蒸鎦。將0.5M雙(三曱基曱珪烷基)氨基化鉀的曱苯溶液(8.48ml，4.24mmol)在-60"€逐滴加入到(2￡)-3-甲基-5-[(l-苯基-l-H-四唑-5-基)磺?；?2-烯酸甲酯(1.19g，3.53mmol)的DME(40ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度攪拌30分鐘。隨后，在-78。C逐滴加入(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅垸基)氧基戊醛(1.63g,7.06mmol)的THF(5ml)溶液，并將該反應(yīng)溶液攪拌兩小時(shí)。將反應(yīng)溶液加溫至室溫后，加入蒸餾水。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色譜(Merck,商品名硅膠60，230-400目；己烷:二乙醚-50:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.17g)，為無(wú)色油狀。由-NMR確定該目標(biāo)化合物為E:Z=17:1的混合物。400MHziH誦NMR(CDC13)S(ppm)0.60(q，J=8.0Hz，6H)，0.87(t，J=7.2Hz，3H)，0.95(t，J=8.0Hz，9H)，0.96(d，J=6.8Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，2.14(d，J=1.2Hz，3H)，2.25-2.31(m,1H)，2.82(d，J=6.4Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.69(s，3H)，5.36(ddd，J=6.8,13.6，15.6Hz，1H)，5.51(dd，J=7.6，15.2Hz，1H)，5.68(q，J=1.2Hz，1H);100MHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)5.04，6.78，9.35，15.41，18.57，26.65,41.50，43.86，50.48，77.18，115.38，124.80，136.84,158.86，166.97;IR(凈值)=2958,2879，2352，2330，1723，1651，1435,1219，1147，1013，740cm1;HRMSC19H36Ag03Si(M+Ag+)理447.1461;[aD21-22.1(c1.10，CHC13)。[化學(xué)式93'Q2bP28Q3b(1-2)(2E，5E，7S，8S)-3,7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基]癸-2，5誦二烯酸乙酯(Q3b)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Blakemore，P.R.;Cole,W.J.;Kociensky，P.J.;Morley，A.，Synlett，1998，26-28.)。用于該步驟的THF由氫化鋰鋁蒸餾。此外，DME由氫化鈣蒸餾。在-60。C將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀的0.5M甲苯溶液(64.2ml)逐滴加入到(2E)-3-甲基.5-[(1-苯基-1-11-四哇-5-基)磺?；鵯戊-2-烯酸乙酯(9.0g，25.7mmol)的DME(280ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液相同溫度下攪拌30分鐘。隨后，在-78。C滴加(2R，3S)-2-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)氧基l戊醛(12.0g，52.1mmol)的THF(50ml)溶液，并將該反應(yīng)溶液攪拌一'■!、時(shí)。將該反應(yīng)溶液加溫至室溫后，加入蒸餾水。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(Merck，商品名硅膠60,230-400目；己烷二乙醚=100:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(8.92g),為無(wú)色油狀。由iH-NMR確定該目標(biāo)化合物為E:Z=18:1的混合物。400MHz1H-NMR(CDC13)S(ppm)0.60(q，J=8.0Hz，6H)，0.87(t，J=7.2Hz，3H)，0.95(d，J=7.6Hz，3H)，0.96(t，J=8.0Hz，9H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)，1.36-1.53(m,2H)，2.13(d，J=1.2Hz，3H)，2.26-2.32(m，1H),2.81(d，J=6.8Hz，2H)，3.44-3.48(m,1H)，4.14(q，J=7.2Hz，2H)，5.36(ddd，J=6.8，13.6，15，2Hz，1H),5.51(dd，J=7.6，15.2Hz，1H)，5.67-5.68(m，1H);100MHz13C-NMR(CDC13)S(ppm)5.05，6.77，9.35，14.11，15.37，18.51，26.67，41.50，o=s=oN〉l43.89，59.18，77.20，115.85，124.88，136.78，158.38，166.52;IR(凈值)=29582879，2362，2345，1719，1650，1460，1218，1144，1050，1013，740cm";HRMSC20H38AgO3Si(M+Ag^)理論值461.1641，實(shí)測(cè)值461.1640;[aD22-19.0(c2.06，CHC13)?；瘜W(xué)式94]9丁ESQTESQ3a(2-1)(2E,5E，7S，8S)-3,7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基j癸-2，5-二烯-l-醇(Q4)的合成將二異丁基氫化鋁的1M曱苯溶液(1.76ml,1.76mmol)在-78。C下滴加入(2E，5E，7S，8S)-3,7-二曱基-8-[(三乙基曱硅烷基)氧基]癸-2，5-二烯酸甲酉旨(0.22g，0.64mmol)的甲苯(6ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液用二乙醚稀釋?zhuān)S后加入飽和的四水合酒石酸鈉鉀水溶液(1.0ml)，并加溫至室溫且攪拌兩小時(shí)。將有機(jī)層在無(wú)7jC琉酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名珪膠60，230-400目；己烷:二乙醚=8:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(150mg),為無(wú)色油狀。400MHz^畫(huà)醒R(CDC13)5(ppm)0.60(q，J=7.6Hz，6H)，0.87(t，J=7.6Hz，3H)，0.95(d，J=14.0Hz，3H)，0.96(t，J=7.6Hz，9H)，1.35-1.50(m，2H)，1.65(brs，3H)，2.24-2.29(m,1H)，2.70(d，J=6.4Hz，2H)，3.45(dd，J=5.6Hz，1H)，4.16(d，J=7.2Hz，2H)，5.32-5.48(m，3H);lOOMHz"C畫(huà)NMR(CDC13)5(ppm)5.08,6.85，？.37，15.73，16.08，26.72,41.50，42.82，59.1077.39,123.82，126.73，135.25，138.53;IR(凈值)=3330，2959，2875，1671，1459，1419，1009，740cm";HRMSC18H36Ag02Si(M+Ag,理論值419.1536，實(shí)測(cè)值419.1572;[aID21-23.4(c1.45，CHC13)。[化學(xué)式959丁ESQTESQ3b(2-2)(2E，5E，7S,8S)-3,7-二甲基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基1癸-2，5-二烯-l-醇(Q4)的合成在-78。C下將二異丁基氫化鋁(52.2ml,52.2mmol)的1M甲苯溶液滴加到(2￡,5￡，78，88)-3,7-二曱基-8-[(三乙基曱硅烷基)氧基癸-2，5-二烯酸乙酯(8.92g,25.20mmol)的無(wú)水二乙醚(37.5ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將甲醇(lml)和飽和的四7jC合酒石酸鈉鉀水溶液(9.3ml)加入該反應(yīng)溶液，將該混合物加溫至室溫并攪拌兩小時(shí)。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將該有機(jī)層減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷:二乙醚=8:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(3.84g)，為無(wú)色油狀。由(2-2)獲得的目標(biāo)化合物的^-NMR數(shù)據(jù)與由(2-l)獲得的目標(biāo)化合物的數(shù)據(jù)完全相同。[步驟D3{(211，311)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-甲基庚-2-烯-l-基-3-甲基環(huán)氧乙基-2-基}曱基4-甲基M酸酯的合成[化學(xué)式96Q§(1)(2R，3R)-3-曱基-3畫(huà){(2￡，48,58)-4-曱基-5畫(huà)[(三乙基曱硅烷基)氧基庚-2-烯-1-基}環(huán)氧乙烷-2-基')甲醇(Q5)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Katsuki，T.;Sharpless，K.B.，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，5976-5978.Gao，Y.;Hanson,R.M.H.;Klunder，J.M.;Ko，S.Y.;Masamune，H.;Sharpless，K.B.，ibid.,1987，109，5765-5780.)。(i)在Ar氣氛下，將蒸鎦的無(wú)水二氯曱烷(22ml)加入到活化的分子篩4A粉末(880mg)中，并將該溶液冷卻至-30。C。隨后，(-)-酒石酸二乙酯(2.01ml,11.7mmol)和四異丙醇妖(2.32ml，7.89mmol)在攪拌下加入到該反應(yīng)溶液中并將該混合物攪拌5'分鐘后，逐滴加入(2E，5E，7S，8S)-3，7-二曱基-8-[(三乙基曱硅烷基)氧基1癸-2,5-二烯-1-醇(1.76g,5.63mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。攪拌30分鐘后，歷經(jīng)15分鐘將5M的叔丁基氫過(guò)氧化物癸烷溶液(2.26ml，11.20mmol)滴加入反應(yīng)溶液中。然后將該反應(yīng)溶液在相同溫度下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。將蒸餾水(5ml)加入到該反應(yīng)溶液中，并通過(guò)C鹽過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水石克酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.69g，90%de),為無(wú)色油狀。通過(guò)將該目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為{(211，311)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-曱基庚-2-烯-l-基-3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基}曱基4-甲基M酸酯(Q7),并通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAKAD-H，己烷:異丙醇=卯:10)確定進(jìn)行目標(biāo)化合物光學(xué)純度的測(cè)量。(ii)在Ar氣氛下將蒸鎦的無(wú)水二氯甲烷(12ml)加入到活化分子篩4A粉末(500mg)中，并將該溶液冷卻至-30。C。隨后，在攪拌下將(-)-酒石酸異丙基酯(0,202ml，0.96mmol)和四異丙醇鈦(0.189ml，0.640mmol)加入反應(yīng)溶液中并將該混合物攪拌五分鐘后，向其中滴加入(2E，5E，7S，8S)-3,7-二曱基-8-[(三乙基甲硅烷基)氧基癸-2，5-二烯-l-醇(l.Og，3.20mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液。攪拌30分鐘后，歷經(jīng)15分鐘向該反應(yīng)溶液中滴加入5]\1叔丁基氫過(guò)氧化物癸烷溶液(1.281111，6.36mmo1)。然后將該反應(yīng)溶液在相同溫度下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入蒸餾水(5ml)，并通過(guò)C鹽過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(925mg，82°/0de)，為無(wú)色油狀。通過(guò)將該目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為{(2議，31^)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-曱基庚-2-烯-l-基-3-曱基環(huán)氧乙烷-2-基}曱基4-曱基苯磺酸酯(Q7)，并通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAKAD-H，己烷:異丙醇=90:10)確定進(jìn)行目標(biāo)化合物光學(xué)純度的測(cè)量。400MHz^-匪R(CD3OD)5(ppm)0.67(q，J=8.0Hz，6H)，0.93(t，J=7.6Hz，3H)，1.02(d，J=6.8Hz，3H),1.03(t，J=8.0Hz，9H)，1.29(s，3H)，1.45-1.58(m，2H)，2.23-2.35(m，3H),2.97(dd，J=4.8，6.4Hz，1H)，3.56(dt，J=5.6,6.0Hz，1H)，3.63(dd，J=6.0，12.0Hz，1H)，3.75(dd，J=4.8，12.0Hz，1H)5.13(dt，J=7.2，15.6Hz，1H),5.57(dd，J=7.6，15.6Hz，1H);lOOMHz13C-NMR(CD3OD)5(ppm)6.14，7.43，9.85，16.39，17.05，27.91，42.79，42.99，61.68，61.72，63.68，78.70，125.23，138.18;IR(凈值)=3422，2959,2877，1459，1239，1103，1016，740cm";HRMSC18H36Ag03Si(M+Ag^理論值435.1485，實(shí)測(cè)值435.1492;[a]D21-15.1(c2.14，MeOH)(90%de)。[化學(xué)式97巡巡(2)(2R，3R)-3-甲基-3-{(2￡，48，58)-4-甲基-5-[(三乙基曱硅烷基)氧基庚-2-烯-1-基}環(huán)氧乙烷-2-基)曱基4-曱基苯磺酸酯(Q6)在室溫下將三乙胺(1.86ml，12.卯mmol)、4-二甲基氨基吡咬(23.7mg，0.19mmol)和對(duì)-甲苯磺酰氯(493mg，2.59mmol)加入到(2R，3R)-3-甲基-3-{(2￡，48,58)-4-甲基-5-[(三乙基曱硅烷基)氧基庚-2-烯-1-基}環(huán)氧乙烷-2-基)甲醇(42511^，1.29mmol，90%de)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，商品名珪膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=15:1純化，獲得目標(biāo)化合物(641mg,90%de)，為無(wú)色油狀。通過(guò)將該目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為{(2只，3議)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-甲基庚-2畫(huà)烯-l-基-3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基}甲基尜甲基糾酸酯(Q7),并通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL,商品名CHIRALPAKAD畫(huà)H,己烷:異丙醇=卯:10)確定進(jìn)行目標(biāo)化合物光學(xué)純度的測(cè)量。400MHz^-匪R(CD3OD)，5(ppm)0-66(q，j=8.0Hz，6H)，0.91(t，j=7.6Hz，3H)，0.99(d，j=7.2Hz，3H)，1.02(t,J=8.0Hz，9H)，1.21(s，3H)，1.40-1.56(m，2H)，2.15-2.35(m，3H)，2.50(s，3H)，3.02(dd，J=4.8，6.8Hz，1H)，3.54(dt，J=5.2，6.0Hz，1H)，4.10(dd，J=6.8，11.2Hz，1H)，4.27(dd，J=4.8，11.2Hz，1H)，5.37(dt，J=8.0，15.6Hz，1H)，5.53(dd，J=8.0，15.6Hz，1H)，7.50(ddd，J=1.0，2.0，6.8Hz，2H),7.85(dd，J=1.6，6.8Hz，2H);lOOMHz13C-NMR(CD3OD)S(ppm)6.11，7.51，9.90，16.44，17.20,21.73,27.87，42.11，42.92，59.45，61.85，70.33,78.54，124.60，128.97，131.07，134.19，138.53，146,44;[otD21+2.70(c2.10，MeOH)。[化學(xué)式98巡QZ(3){(211，311)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-曱基庚-2-烯-l-基j-3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基}曱基4-甲基M酸酯(Q7)的合成(i)在室溫下，向(2R,3R)-3-甲基-3-K2E，4S，5S)-4-曱基-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基1庚-2-烯-1-基}環(huán)氧乙烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(440mg,0.91mmol，卯％de)的THF(2ml)溶液中加入1M鹽酸水溶液(O.lml)，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋后，用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(334mg，90%de)，為無(wú)色油狀。通過(guò)HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAKAD-H，己烷:異丙醇=卯:10)確定光學(xué)純度。(ii)將目標(biāo)化合物({(211，311)-3-[(2￡，48，58)-5-羥基-4-曱基庚-2-烯-l-基-3畫(huà)甲基環(huán)氧乙烷-2國(guó)基}曱基4-曱基苯磺酸酯)(850mg，82%de)通過(guò)HPLC使用制備的手性柱(DAICEL用于級(jí)分，商品名CHIRALPAKAD，20x250mm，己烷:異丙醇=90:10，流速10ml/分鐘)純化，獲得目標(biāo)化合物(634mg，>99%de),為無(wú)色油狀。此外，獲得無(wú)色油狀的其p-環(huán)氧異構(gòu)體(38mg，>99%de)。Q7:400MHz，H-NMR(CD3OD)5(ppm)0.97(t，JN7.6Hz，3H)，1.04(d，J=6.8Hz,3H)，1.21(s，3H)，1.29-1.38(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，2.14-2.30(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J=4.4，6.8Hz，1H),3.25-3.29(m，1H)，4.10(dd，J=6.8，11.2Hz，1H)，4.28(dd，J=4.4，11.2Hz，1H)，5.38(dt，J=6.8，15.6Hz,1H),5.49(dd，J=8.0，15.6Hz，1H)，7.50(dd，J=1.0，8.4Hz，2H)，7.85(ddd，J=2.0，2.0，8.4Hz,2H);100MHz13C-NMR(CD3OD)5(ppm)10.64,16.58，17.10，21.62，28.31，41.96，44.21，59.51，62.01，70.43，77.63，124.85，129.00，131.13，134.15，138.80，146.65;IR(凈值)=3386，2976，2958，2924，2502，1933，1599，1454，1359，1173，1095，967，866，782，667，554cm1;HRMSC19H28NaOsS(M+Na"理論值391.1555，實(shí)測(cè)值391.1550;[aD20十2.82(cl.04，MeOH)。P畫(huà)環(huán)氧異構(gòu)體(Q7的異構(gòu)體)400MHz^-NMR(CD3OD)5(ppm)0.98(t，J=7.6Hz，3H)，1.04(d，J=6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.27-1.42(m，1H),1.53-1.65(m，IH)，2.13-2.31(m，3H)，2.50(s，3H)，3.03(dd，J=4.8，6.8Hz，IH)，3.23-3.31(m，IH)，4.10(dd，J=6.8，11.6Hz，IH)，4.28(dd，J=4.8，11.6HzIH)，5.38(dt，J=7.2，15.6Hz，IH)，5.49(dd，J=8.0，15.6Hz，IH)，7.50(dd，J=0.8，8.0Hz，2H)，7.85(m，2H)。[步驟D4](IR)-1，2-脫水-3，5-二脫氧-1-[(111，28)-2-羥基-l-曱基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇的合成化學(xué)式99QZ巡(1)5，6:8，9-二脫水-1，2，4，7-四脫氧-4,8-二曱基-10-0-[(4-甲基苯基)磺?；鵯-D-蘇式-D-半乳糖-癸糖醇(decitol)(Q8)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Wang，Z"-X.;Tu，Y.;Frohn，M.;Zhang，J.畫(huà)R.;Shi，Y.，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，11224-11235.Wang,Z.，-X.;ru，Y.;Frohn，M.;Zhang，J.-R.;Shi，Y.，J.Org.Chem.，1997，62，2328-2329.)。(i)將K2R，3R)-3-(2E，4S，5S)-5-羥基-4-甲基庚-2-烯-l-基-3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基〉甲基4-甲基曱糾酸酯(2.82g，7.64mmo1,89。/ode)溶于乙腈(80.8ml)和0.05M十7JC合四硼酸鈉的0.4mM乙二胺四乙酸二鈉鹽溶液(53.4ml)中。加入1，2:4，5-二-O-異亞丙基-D-赤-2，3-己二脲基-2,6-吡喃糖(1.97g,7.64mmo1)，同時(shí)用冰冷卻。隨后，在相同溫度下歷經(jīng)4小時(shí)加入碳酸鉀(12.70g，91.80mmol)和過(guò)硫酸氬鉀制劑(14.10g，22.93mmol)的混合粉末。將該反應(yīng)溶液在相同溫度下再攪拌l小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名珪膠60N，40-100孩t米；庚烷乙酸乙酯=3:1—2:1)純化，荻得目標(biāo)化合物(2.57&81%de)，為無(wú)色油狀。由HPLC使用手性柱(DAICEL，商品名CHIRALPAKAD-H，己烷:異丙醇=80:20)確定光學(xué)純度。隨后，用己烷-二乙醚的混合溶劑將其重結(jié)晶，獲得目標(biāo)化合物(1.52g)，為單一非對(duì)映異構(gòu)體(>99%de)的無(wú)色棱柱形晶體。(ii)將((2R，3R)-3-I(2E，4S，5S)-5-羥基-4-甲基庚-2-烯-l-基-3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基}曱基4-甲基苯磺酸酯(700mg，l.卯mmol，>99%de)溶于乙腈(20.1ml)和0.05M十7JC合四硼酸鈉的0.4mM乙二胺四乙酸二鈉鹽溶液(13.3ml)中。加入1，2:4，5-二-O-異亞丙基-0-赤-2，3-己二脲基-2，6-吡喃糖(489mg，1.90mmo1)，同時(shí)用冰冷卻。隨后，在相同溫度下歷經(jīng)4小時(shí)加入碳酸鉀(3.15g,22.8mmol)和過(guò)硫酸氫鉀制劑(3.50g，5.71mmol)的混合粉末。將該反應(yīng)溶液在相同溫度下進(jìn)一步攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯-3:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(331mg，88%de)，為無(wú)色油狀。由HPLC使用手性柱(DAICEL,商品名CHIRALPAKAD-H，己烷:異丙醇=80:20)確定光學(xué)純度。400MHz^-匪R(CD3OD)5(ppm)0.98(d，j=7.2Hz，3H)，0.99(t，J=7.6Hz，3H)，1.27-1.36(m，1H)，1,32(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.67(dd，J=6.8，14.4Hz，1H)，1.80(dd，J=4.8，14.4Hz,1H)，2.50(s,3H)，2.71(dd，J=6.4，8.0Hz，1H)，2.85-2.89(m,1H)，3.10(dd，J=4.4，6.4Hz，1H)，3.57(dt，J=4.8，8.0Hz，1H)，4.12(dd，J=6.4，11.2Hz，1H)，4.31(dd,J=4.4，11.6Hz，1H)7.44(dd，J=1.0，8.0Hz，2H)，7.86(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，7.87(dd，J=2.0，8.4Hz，1H);lOOMHz"C國(guó)匪R(CD3OD)S(ppm)10.55，10.85，17.41，21.62，28.55，41.82，42.36，55.43，60.18，60.63，61.63，70.17，75.15,129.00，131.13，134.04,146.66;IR(KBr)=3389，2976，2957，2873，1923,1598，1454，1359，1188,1173,1099，969，866,815，669，557，507cm";HRMSC19H28Ag06S(M+Ag+)理論值491.0658，實(shí)測(cè)值:491.0638;[aD23+42.7(c1.00，MeOH)(>99%de)?；瘜W(xué)式1001巡巡(2)(1R)-1,2-脫水-3，5-二脫氧-1-(1議,28)-2-羥基-l-曱基丁基I-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(Q9)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Fujii，N.;Habashita，H.;Akaji，M.;Nakai，K.;Ibuka，T，；Fujiwara，M,;Tamamura，H.;Yamamoto，Y.，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1996，865-866.)。將5，6:8，9-二脫水-1，2，4，7-四脫氧-4,8-二甲基-10-0-[(4-甲基苯基)磺?；鵯-D-蘇-D-半乳糖-癸糖醇(350mg，0.91mmol)溶于丙酮(17.5ml)和DMF(3.5ml)的混合物中，隨后加入碘化鐘(528mg，3.18mmo1)，并將該該混合物加熱至回流兩小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至0。C，隨后加入4-(二曱基氨基)苯基二苯基膦(420mg，1.37mmol)和碘(100mg,0.45mmo1)，并將該混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。將5%碳酸氫鈉水溶液(3ml)和5%硫代硫酸鈉水溶液(2ml)加入到該反應(yīng)溶液中，并在相同溫度下進(jìn)一步攪拌IO分鐘。將該反應(yīng)溶液用i酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC琉酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(Kanto,商品名硅膠60N，40-100孩i米；庚烷乙酸乙酯=2，5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(186mg)，為無(wú)色油狀。400MHz'H畫(huà)NMR(CD3OD)5(ppm)0.98(d，J=7.2Hz，3H)，0.99(t，J=7.6Hz，3H)，1.29-1.37(m，1H)，1.36(s，3H)，1.48-1.61(m，2H)，1.73(dd，J=6.0，14.0Hz，1H)，1.80(dd，J=6.0，14.0Hz，1H)，2.72(dd，J=2.4，7.6Hz，1H),2.95(dt，J=2.4，6.0Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.58(dt,J=4.8,8.0Hz，1H),5.08(ddJ=1.6，10.8Hz,1H)，5.29(dd，J=1.6，17.6Hz，1H)，6.02(dd，J=10.8，17.6Hz，1H);100MHz13C-NMR(CD3OD)S(ppm)10.28，10.92，27.88,28.54，42.39，45.54，55.74，62.10，73.17，75.18，112.21，146.27;IR(凈值)=3418，3088,2970，2935，2879，1647，1455，1416,925cm";HRMSC12H2203Ag(M+Ag,理論值321.0620，實(shí)測(cè)值321.0667;aD24+13.5(c1.67，MeOH)(>99%de)。(2-1)(1R)-1,2-脫水-3，5-二脫氧-1-[(111,28)-2-羥基-l-曱基丁基-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(Q9)的備選合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Sarandeses,L.A.;Mourino,A.;Luche，J-L.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，818-820.)。將5，6:8，9-二脫水-1，2，4，7-四脫氧-4，8-二甲基-10-0-[(4-甲基苯基)磺?；?D-蘇-D-半乳糖-癸糖醇(200mg，0.53mmol)溶于丙酮(5ml)和DMF(lml)的混合溶劑中，隨后加入缺化鐘(303mg，1.83mmol)。將該混合物加熱至回流兩個(gè)時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫。將5%碳酸氫鈉水溶液(3ml)和50/。硫代硫酸鈉水溶液(2ml)加入到該反應(yīng)溶液中，并在相同溫度下進(jìn)一步攪拌10分鐘。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥后，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將獲得的粗產(chǎn)物用于下一步。將鋅粉(102，1.56mmol)溶于乙醇(0.5ml)和水(0.75ml)的混合溶液中，加入碘化亞銅(99mg，0.52mmol)后，并將該該混合溶液用超聲處理5分鐘。將上面獲得的粗產(chǎn)物(0.5ml)的乙醇溶液加入該反應(yīng)溶液中，并在相同溫度下超聲處理1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)C鹽過(guò)濾，并用蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥，并濾出干燥劑，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=2.5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(110mg)，為無(wú)色油狀。由該備選方法獲得的目標(biāo)化合物的^-NMR數(shù)據(jù)與由以上(2)獲得的目標(biāo)化合物的那些完全相同。[步驟D5(2S，3S，4E,6S，7R，10R)-7,10-二羥基-3,7-二曱基-2-[(lE)-1-曱基丁-1，3-二烯-1-基-12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯和(2S，3S，4E，6S，7R,10R)-7-羥基-3，7-二甲基-2-[(lE)-l-曱基丁-l，3-二烯-l-基-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基1氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯的合成[化學(xué)式101<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>P18Q10(1)(2S，3aS，4E，6S，7S，llR，13aR)-ll-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基〉-6，13a-二甲基-7-[(1￡)-1-曱基丁-1，3-二烯-1-基-2-苯基-3a,6，7，10，11，12,13，13a-八氫-9H-[l，3二氧[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(QIO)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Pine，S.H.;Zahler，R.;Evans，D.A.;Grubbs，R.H，，J.Am.Chem.Soc.，1980，3270-3272.)。將(28，338，4￡，68，78，13311)-11-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基1氧基}-7畫(huà)[(E)畫(huà)2-甲酰基l畫(huà)甲基乙-l-烯-l-基畫(huà)6，13a畫(huà)二曱基-2-苯基畫(huà)3a，6，7，10,11，12，13，13a-八氫-911-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(50mg，0.09mmol)溶于THF(0.4ml)和甲苯(2.8ml)的混合溶劑中，并將該溶液冷卻至-40。C。在加入吡咬(0.38ml，4.73mmol)和Tebbe試劑(氯雙(環(huán)戊二烯基)-(二曱基鋁)-亞甲基鈦)的0.5M甲苯溶液(1.14ml，0.57mmol)之后，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將其加溫至室溫，并進(jìn)一步攪拌一小時(shí)。將蒸餾水(1ml)加入到該反應(yīng)溶液中，將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水次序洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥之后，濾出干燥劑，將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck,商品名硅膠60，230-400目；己烷:二乙醚=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(36.3mg)，為無(wú)色無(wú)定形物質(zhì)。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.07(s，3H)，0.09(s，3H),0.88(s，9H)，0.89(d，J=6.0Hz,3H)，1.351.47(m，2H)，1.38(s，3H)，1.59-1.67(m,1H)，1.74(d,J魂8Hz，3H)，101-2.09(m，1H)，2.31(dd，J=10.4，14.4Hz，1H)，2.58(dd，J=4.4，14.4Hz，1H)，2.54-2.63(m，1H)，3.94-4.02(m,1H)，4.19(d，J=9.2Hz，1H)，4.97(d，J=10.4Hz，1H)，5.18(dd,J=1.6，17.6Hz，1H)，5.27(ddJ=1.6，17.2Hz，1H)，5.40(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.64(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.13(d，J=10.8Hz，1H)，6.54(dt,J=10.4，17.2Hz，1H)，7.34-7.41(m，3H)，7.48-7.52(m，2H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)-4.63，-4.51，11.63，16.72，17.93，22.82，25,72，31.59，34.42，40.24，44.11,71.62，82.07，83.61，85.32，101.21，118.83，126.75，128.32，129.28，129.57，131.26，131.87，133.41，137.6、137.76,169.18;IR(KBr)=2957，2931，28571735，1459，1375,1275，1244，1174，1078，1005，975，卯8，877，835，775，759，698cm1;HRMSC31H46Ag05Si(M+Ag、理論值633.2165，實(shí)測(cè)值633.2189;[ajD23+19.5(cO.卯，CHC13)。[化學(xué)式102Q10Q11(2)(4R，7R，8S，9E，llS，12S)-4，7，8-三羥基7，11-二甲基-12-[(IE)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基1-氧雜環(huán)十二碳-9-烯-2-酮(Qll)的合成將吡咬镥對(duì)-曱^Mt酸鹽(68.2mg,271pmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，11R，13aR)-ll-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜6，13a-二曱基-7-[(lE)-l-甲基丁-1，3-二烯-1-基1-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-911-[1，31二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酉同(36.0mg，0.07mmol)的甲醇(1.22ml)溶液中，并將該個(gè)反應(yīng)溶液在室溫下攪拌四天。將蒸餾水(lml)加入到反應(yīng)溶液中，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水次序洗滌，在無(wú)水疏酸鈉上干燥之后，濾出千燥劑，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名珪膠60，BO-400目；己烷:二乙醚=l:3)純化，獲得目標(biāo)化合物(18.3mg)，為白色固體。楊MHz^-畫(huà)R(CDC13)5(ppm)0.92(d，J=6.9Hz，3H)，1.24-1.32(m1H),1.31(s，3H)，1.36-1.72(m，3H)，1.76(d，J=1.0Hz，3H)，2.51-2.65(m，1143H)，3.72-3.77(m，1H),3.82(d，J=9.6Hz，1H)，5.17(d，J=10.8Hz，1H)，5.20(d,J=11.2Hz，1H)，5.28(dd，J=1.6，16.8Hz，1H)，5.43(dd，J=10.0，15.2Hz，1H)，5.73(dd，J=10.0，15.2Hz，1H)，6.12(d,J-11.6Hz，1H)，6.55(dt，J=10.4，16.8Hz，1H);lOOMHz13C-NMR(CDC13)5(ppm)11.75，16.52，24.45，29.72，35.57，38.23，40.66，69.23，73.39，77.12，82.45，119.17,130.19，131.61，131.81，132.94，137.18，172.16;IR(KBr)=3473，3336，2960，2928，2872，1729，16041580，1460，1274，1122，1028，959，743，420cm";HRMSC18H28Ag05(M+Ag+)理論值431.0988，實(shí)測(cè)值431.0960;[a]D22+7.01(c1.09，CHC13)?；瘜W(xué)式103Q11Q12(3)(2S，3S，4E，6S，7R,10R)-7，10-二羥基-3，7-二曱基-2-(lE)-l畫(huà)曱基丁畫(huà)1，3-二烯-1-基1-12-氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(Q12)的合成在0。C下將三乙胺(35.6nL，246jimo1)、乙酸酐(11.6jiL，123pmo1)和4畫(huà)二甲基氨基他咬(3.0mg，24.6^111101)加入到(411，711，88，9￡，118，128)-4，7，8-三羥基曙7，11-二甲基畫(huà)12-[(lE)畫(huà)l-甲基丁國(guó)1，3-二烯-1-基1-氧雜環(huán)十二碳-9-烯-2-酮(40.0mg，123jimol)的無(wú)水二氯曱烷(2ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水次序洗滌，在無(wú)7JC硫酸鈉上干燥之后，濾出干燥劑，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Merck,商品名珪膠60，230畫(huà)400目；己烷:二乙醚=1:2)純化，獲得目標(biāo)化合物(42mg)，為白色固體。400MHz1H-NMR(CDC13)5(ppm)0.90(d，J=6.8Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.25-1.42(m，2H)，1.51-1.74(m，2H)，1.75(s，3H)，2.09(s，3H),2.16(s，1H)，2.46-2.67(m，3H),3.54(d，J=11.2Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H),5.09(d，J=8.8Hz，lH),5.17(d，J=10.8Hz，1H)，5.18(d，J=10.0Hz，1H),5.28(d，J=16.8Hz，1H)，5.61(dd，J=9.6，15.2Hz,1H)，5.68(dd，J=9.6，15.2Hz,IH)，6.12(d，J=10.8Hz，IH)，6.55(dt，J=10.4，16.8Hz，1H);100MHz13CNMR(CDC13)5(ppm)11.75，16.40,21.24，24.57，29.75，35.15，38.26，40.71，69.1173.35，78.85，82.39，119.19，125.57，131.65，131.79，132.88，140.39，169.61，172.00;IR(KBr)=3513，3404，2970,2948，2876,1734,1705，1454,1429，1405,1361，1248，1175，1051、1023，968，921，652，550，508cm";HRMSC20H30O6Na(M+Na+)理論值389.1940，實(shí)測(cè)值389.1927;[aD22+22.2(c1.21，CHC13)。[化學(xué)式1041Q12Q13(4)(2S，3S，4E，6S,7R，10R)-7-羥基-3，7-二甲基-2-[(lE)畫(huà)l-曱基丁-1,3-二烯-l-基-12-氧代-10-[(三乙基曱硅烷基)氧基I氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(Q13)的合成在室溫下將三乙胺(260jil，1.80mmol)、4-二曱基氨基吡啶(4.26mg，0.349mmol)和氯三乙基硅烷(48pl，0.286mmol)力口入到(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7,10-二羥基-3，7-二曱基-2-[(lE)-l-曱基丁-1，3-二烯-1-基-12-氧雜環(huán)十二碳_4-烯-6-基乙酸酯(30.0mg,0.082mmol)的無(wú)水二氯曱烷(1.5ml)溶液中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌五小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂蔑柡吞妓釟溻c水溶液、蒸餾水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上千燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色語(yǔ)(Kanto，商品名硅膠60N,40-100微米；庚烷乙酸乙酯=1:2)純化，獲得目標(biāo)化合物(33mg)，為白色固體。400MHz!H-NMR(CDC13)5(ppm)0.61(q，J=8.0Hz,6H)，0.89(d，J=6.8Hz，3H),0.97(t，J=8.0Hz，9H)，1.20(s，3H)，1.34-1.50(m，3H)，1.65-1.70(m，1H),1.72(d，J=1.2Hz，3H)，2.09(s，3H)，2，41(dd，J=1.2，14.0Hz，1H)，2.48(dd，J=3.6，14.0Hz，1H),2,49-2.53(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.98(d，J=10.4Hz，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.15(d，J=10.0Hz，1H),5.24(dd，J=1.6，16.8Hz,1H)，5.58-5.70(m，2H)，6.14(d，J=10.8Hz，1H)，6.53(dt，J=10.4，16.8Hz，1H);lOOMHz"C-醒R(CDC13)5(ppm)4.70，6.80，11.85，16.47，21.25,24.80，30.30，35.57，40.48，40.70，70.16，73.5878.99，82.23，118.57,125,09，131.16，131.99，133.58，140.73，168.67，169.59;IR(凈值)=3316,2956，2911，2875，1739，1459，1370，1240，1170，1089,1020，979，908,744cm";HRMSC26H44Ag06Si(M+Ag+)理論值587.1958，實(shí)測(cè)值587.1915;問(wèn)026+34.8(c1.50，CHC13)。[步驟D6普拉二烯內(nèi)酯D及其類(lèi)似物的合成[化學(xué)式105<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>(1)普拉二烯內(nèi)酯D的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Grubbs，R.H."HandbookofMetathesis"(《似,手毋)，Wiley國(guó)VCH，2003，v.2，p246-292)。(i)將(2S，3S，4E,6S，7R，10R)-7，10曙二羥基陽(yáng)3，7-二甲基-2-(lE)-l-甲基丁曙1，3畫(huà)二烯-l謂基I曙12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4畫(huà)烯-6-基乙酸酯(10.0mg，27.3fimol)和(lR)-l，2-脫水-3,5-二脫氧-l-[(lR，2S)-2-羥基-l-甲基丁基]-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(17.6mg，81.9nmol)在Ar氣氛下溶于無(wú)水二氯甲烷(lml)中，接著加入第二代Hoveyda-Grubbs催化劑；[1，3-雙-(2，4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑垸基二氯(0-異丙氧基苯基亞曱基)釕(0.85mg，1.4fimol)。將該反應(yīng)溶液加溫至回流一小時(shí)后，將其冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto,商品名硅膠60N，40-100nm;庚烷乙酸乙酯=2.5:1—1:2—0:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(9.5mg)，為白色無(wú)定形物。(ii)將(2S,3S，4E，6S，7R，10R)誦7，10-二羥基-3，7-二甲基-2-[(lE)畫(huà)l-曱基丁-1，3-二烯-1-基卜12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(10.0mg,27.3(mol)和(lR)-1,2-脫水-3，5-二脫氧-l-[(lR，2S)-2-羥基-1-甲基丁基1-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(11.7mg，54.6(mol)在Ar氣氛下溶于無(wú)水二氯甲烷(2.5ml)中，接著加入第二代Grubbs催化劑；[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2畫(huà)亞咪唑烷基l二氯(苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)釕(1.16mg，1.4nmo1)。將反應(yīng)溶液加熱至回流一小時(shí)之后，將其冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，商品名珪膠60N，40-100nm;庚烷乙酸乙酯=2.5:1—1:2—0:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(9.5mg),為白色無(wú)定形物。600MHz，H-NMR(CD3OD)5(ppm)0.93(d，J=6.8Hz，3H)，0.94(d，J=7.0Hz，3H)，0.98(t，J=7.4Hz,3H)，1.23(s,3H),1.30(m，1H)，1.38(s，3H)，1.40(m，1H)，1.42(m，1H)，1.54(m，2H)，1.62(m，1H)，1.66(m，1H)，1.70(dd，J=6.3，14.1Hz,1H)，1.82(d，J=0.9Hz，3H)，1.91(dd，J=5.5，14.0Hz，1H)，2.10(s,3H)，2.57(m，2H)，2.62(ddq，J=6.8,9.8，10.6Hz，1H)，2.71(dd，J=2.27.9Hz，1H)，2.93(ddd，J=2.2，6.3，6.3Hz，1H)，3.57(ddd，J=4.5，4.5，8.3Hz，1H)，3.83(m，1H)，5.09(d，J=9.8Hz，1H)，5.11(d，J=10.6Hz，1H)，5.61(dd，J=9.9，15.2Hz，1H)，5.75(dd,J=9.8，15.2Hz，1H),5.92(d，J=15.3Hz，1H)，6.18(d，J=11.0Hz，1H)，6.57(dd，J=11.0，15.3Hz，1H);150MHz13C-NMR(CD3OD)5(ppm)10.5,10.8，12.0,16,9,21.1，24.2，28.6，28.8，30.5，37.5，40.141.8,42.6，46.0，56.0，62.5，70.4，73.1,74.1，75.3，80.3,84.2，123.7，127.1，131.8，133.8,141.6，143.2，171.7，172.2;IR(KBr)=3438，2968，2939,2879，1733，1720，1458，1371，1244，1176，1021，977,832，789，747，612，551，474，433,420,409cm";HRMS:C30H48NaO9(M+Na+)，理論值575.3196，實(shí)測(cè)值575.3168;[aID2S-14.7(c1.10，MeOH)。[化學(xué)式106Q13(2)3-[(三乙基甲硅烷基)氧基-普拉二烯內(nèi)酯D的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Grubbs，R.H."HandbookofMetathesis"廣《在A^手鄭，Wiley-VCH，2003，v.2，p246畫(huà)292)。將(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羥基-3，7-二曱基誦2-[(lE)-l曙曱基丁-1,3-二烯-l-基-12-氧代-10-[(三乙基甲硅烷基)氧基]氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(8.60mg,17.9nmol)和(lR)隱1,2-脫水-3，5-二脫氧-l國(guó)(lR，2S)-2-羥基-l-曱基丁基l-4-C-乙烯基-D-赤-戊糖醇(8.67mg，40.5jimol)在Ar氣氛下溶于無(wú)水二氯曱烷(1.8ml)中，接著加入第二代Grubbs催化劑；[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基1二氯(苯基亞甲基)-三環(huán)己基膦)釕(0.76mg，0.9fimo1)。將反應(yīng)溶液加熱至回流1.5小時(shí)之后，將其冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(Kanto，商品名硅膠60N,40-100|im;庚烷乙酸乙酯=3:1—2:1—1:1—0:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(11.9mg),為無(wú)色油狀。400MHz，H畫(huà)NMR(CD3OD)5(ppm)0.68(q，J=7.6Hz，6H)，0.93(d,J=6.8Hz，3H)，0.94(d,J=7.2Hz，3H)，0.98(t，J=7.2Hz，3H)，1.03(t，J=7.6Hz，9H)，1.21(s，3H),1.26-1.31(m，1H)，1.32-1.36(m，2H)，1.38(s，3H)，1.38-1.42(m，1H),1.46-1.60(m，3H)，1.70(dd，J=6.4，14.0Hz，1H)，1.80(d，J=1.2Hz，3H)，1.91(dd，J=5.6，14.4Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.43(dd，J=4.8，14.0Hz，1H)，2.56(dd，J=3.2，14.0Hz，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.71(dd，J=2.4,8.0Hz，1H)，2.94(dt，J=2.4,6.4Hz，1H)，3.57(dt，J=4.4，8.0Hz，1H)，3.卯-4.01(m，1H)，4.97(d，J=10.8Hz，1H)，5.06(d，J=9.6Hz，1H)，5.61(dd，J=10.0，15.2Hz，1H),5.75(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.91(d,J=15.2Hz，1H),6.18(dd，J=1.2，11.2Hz，1H)，6.57(dd，J=11.2，15.2Hz，1H);HRMS:C36H6209NaSi(M+Na+)，理論值689.4061，實(shí)測(cè)值689.4044。[化學(xué)式10"Q10b(3)(3aS,4E，6S，7S，llR，13aR)-ll-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基I氧基〉-7-[(1E，3E)-5-羥基-1，5-二曱基-7-苯基庚-1，3-二烯-l-基-6，13a-二曱基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-911-[1,31二氧4，5-fl氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(Q15)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Grubbs，R.H."HandbookofMetathesis(^在^0手^)"，Wiley-VCH，2003，v.2，p246誦292)。將(3aS,4E，6S，7S，11R，13aR)-l1-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}-6，13a-二甲基-7-(lE)-1-甲基丁-1，3-二烯-1-基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13,13a-八氫-911-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-^氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(15.0mg，28.5jimol)和3-曱基-5-苯基戊-1-烯-3-醇(15.1mg，85.5fimol)在Ar氣氛下溶于無(wú)水二氯曱烷(1.0ml)中，接著加入第二代Grubbs催化劑；[l，3-雙畫(huà)(2，4,6國(guó)三甲基苯基)-2國(guó)亞咪唑烷基二氯(苯基亞曱基)畫(huà)三環(huán)己基膦)釕(2.0mg，2.4nmo1)。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。此外，將該反應(yīng)溶液加熱至回流五小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i瞽(Merck,商品名硅膠60，230-400目；庚烷乙酸乙酯=6:1—3:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(14.1mg)，為無(wú)色油狀。由^-NMR確定該目標(biāo)化合物為比率為1:3的a千叉基縮醛和卩芐叉基縮醛的混合物。Q15P:400MHz^-NMR(CDCI3)S(ppm)0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.89(s,9H)，0.93(d，J=6.8Hz，3H)，1.24-1.28(m,1H)，1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，1.39-1.47(m，1H)，1.69(t，J=11.6Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.80-1.94(m，2H),1.99-2.04(m，1H)，2.32(dd，J=6.0，14.4Hz，1H)，2.56-2.69(m，4H)，3.94-4.05(m，1H)，4.32(d，J=10.0Hz，1H)，5.01(d，J=10.8Hz，0.6H)，5.02(d，J=10.8Hz，0.4H)，5.46(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.86(dd，J=15.2Hz，1H)，5.84-5.92(m，1H)，6.10(s，1H),6.15(d，J=10.8Hz，1H)，6.44-6.52(m，1H)，7.14-7.20(m，3H)，7.20-7.27(m，3H)，7.30-7.39(m，2H)，7.47-7.52(m，2H);LRMSC41H58Na06Si(M+Na+)理論值697.39，實(shí)測(cè)值697.44。[參考實(shí)施例(338，4￡，68,78，1111，13311)-11-{叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}-6，13a-二甲基畫(huà)7畫(huà)[(1E)-l-甲基丁-1，3畫(huà)二烯-l-基]畫(huà)2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氫-9H-[l，3二氧[4,5-H氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(QlOb)的合成[化學(xué)式108普拉二烯內(nèi)酯B(1)3，21-雙{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}-普拉二烯內(nèi)酯B(Ql6)的合成將咪唑(1.66g，24.4mmol)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯化物(3.68g，24.4mmol)在室溫下加入到普拉二烯內(nèi)酯B(2.18g，2.44mmol，60%純度)的DMF(21.8ml)溶液中，并在相同溫度下攪拌兩個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用珪膠柱色語(yǔ)(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.68g)，為白色無(wú)定形。LRMSC42H76Na08Si2(M+Na+)理論值787.50，實(shí)測(cè)值787.62。[化學(xué)式109(2)3,21-雙{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}-普拉二烯內(nèi)酯A(Q17)的合成將碳酸鉀(304mg，2.20mmol)在室溫下加入到3,21-雙{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-普拉二烯內(nèi)酯B(1.68g,2，20mmol)的甲醇(25.0ml)溶液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，傾入鹽水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上千燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色i普(Kanto，商品名珪膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;庚烷乙酸乙酯=3:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.55g)，為無(wú)色油狀。400MHziH-NMR(CD3OD)S(ppm)0.07(s，12H),0.81(t，J=7.6Hz，3H)，0.85(d，J=7.2Hz,6H)，0.91(s，18H)，1.08(d，J=6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.22-1.72(m，9H)，1.73(s，3H)，2.36(dd，J=4.8,13.6Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.50(dd，J=3.2，13.6Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.61(dd，J=2.5，8.4Hz，1H)，2.72(dt，J=2.2，6.0Hz，1H)，3.68(d，J=9.6Hz，1H)，3.68-3.76(m，1H)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>5.64(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，6.00(dd，J=10.0，14.8Hz，1H)，6.08(s，1H，)，6.09(d，9.6Hz，1H)，6.33(dd，J=10.4，14.8Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.44-7.50(m，2H);LRMSC47H78Na07Si2(M+Na+)理論值833.52，實(shí)測(cè)值:833.61。[化學(xué)式lllPhQ19Q18(4)(3aS,4E，6S，7S，llR，13aR)畫(huà)ll畫(huà)([叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基〉-7-{(1E，5S)-6-(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}畫(huà)1-曱基丁基)環(huán)氧乙烷-2-基-3,4-二羥基-1,5-二曱基己-1-烯-1-基}-6，13a-二曱基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12,13，13a-八氫-911-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯[4，5^氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(019)的合成將6/7-O-節(jié)叉基-3，"-雙{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}-普拉二烯內(nèi)酉旨A(1.60g,1.97mmol)溶于THF(35ml)和水(10ml)中，隨后在室溫下加入四氧化鋨(1.25ml，0.197mmol，4。/。水溶液)和4-曱基嗎啉-4-氧化物(0.4ml，2.17mmol，50%水溶液)，并將該混合物在相同溫度下攪拌24小時(shí)。隨后，將亞硫酸鈉(0.498g，3.94mmol)加入反應(yīng)溶液，并將混合物在相同溫度再攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名硅膠60N,40-lOOjim;庚烷乙酸乙酯=2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(1.46g)，為無(wú)色油狀。LRMSC47HsoNa09Si2(M+Na1理論值867.52，實(shí)測(cè)值868.68?；瘜W(xué)式112j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>(5)(5R)-4，5-脫水-5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-1-甲基丁基)-2，3-二脫氧-2-曱基-L-赤-戊糖(Q20)和(3aS，4E，6S，7S，13aR)-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}-7-[(丑)-2-甲?；?-曱基乙-l-烯-l-基卜6，13a-二曱基畫(huà)2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13,13a-八氫-9H畫(huà)[1,31二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-1]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(PlSb)的合成將(3aS，4E，6S，7S，llR，13aR)-ll-U叔丁基(二曱基)曱硅烷基l氧基)-7-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基}-1-曱基丁基)環(huán)氧乙烷畫(huà)2畫(huà)基-3,4-二羥基畫(huà)1，5-二甲基己-1畫(huà)烯-1-基}-6，13a畫(huà)二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-9H-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-1]氧雜環(huán)十二碳晞-9-酮(1.46g，1.73mmol)溶于THF(30ml)和7K(7.5ml)中，隨后在室溫下加入偏高碘酸鈉(l.llg，5.19mmo1),并將混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出千燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto,商品名珪膠60N,40-100jim;庚烷乙酸乙酯=10:1—8:1—5:1)純化，獲得無(wú)色油狀目標(biāo)化合物Q20(0.485g)和獲得無(wú)色油狀目標(biāo)化合物P18b(0.803g)。由-NMR確定目標(biāo)化合物P18b為比率為1:3.2的a節(jié)叉基縮醛和|3節(jié)叉基縮醛的混合物。化合物Q20:400MHziH-NMR(CDC13)5(ppm)0.06(s，6H)，0.81(t，J=7.6Hz，3H)，0.87(t，J=6.8Hz，3H)，0.89(s,9H)，1.20(dd，J=0.8，7.6Hz，3H)，1.28-1.39(m，1H)，1.42-1.56(m，3H)，2.05(ddd，J=4.4，8.0，13.6Hz，1H)2.52-2.63(m，1H)，2.67(dd，J=2.4，8.0Hz，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，9.67(d，J=0.8Hz,1H);LRMSCi7H3SNa03Si(M+H+)理論值315.24，實(shí)測(cè)值315.06?；衔颭18bp:400MHziH-NMR(CDC13)S(ppm)0.09(s，3H)，0.10(s3H)，0.89(s，9H),0.98(d，J=6.8Hz，3H),1.35(s，3H)，1.34-1.50(m，2H),1.68-1.78(m，1H)，1.92畫(huà)2.04(m，lH)，2.18(brs，3H)，2.37(dd，J=9.6，14.8Hz，1H)，2.60(dd，J=4.0，14.8Hz，1H)，2.60-2.70(m，1H)，3.92-4.02(m，1H)，4.31(d，J=10.0Hz，1H)，4.94(d，J=10.4Hz，1H)，5.46(dd，J=9.6，15.2Hz，1H),5.92(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，6.07(dd，J=1.6，7.6Hz，1H),6.11(s，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.45-7.54(m，2H)，10.05(d，J=7.6Hz，1H);LRMSC30H44NaO6Si(M+Na+)理論值551.28，實(shí)測(cè)值551.29。[化學(xué)式113P18bQ10b(6)(3aS，4E，6S，7S，llR，13aR)-ll-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基〉-6，13a-二曱基-7-[(IE)-l-甲基丁-1，3畫(huà)二烯國(guó)1-基-2-苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氫-911-[1，3二氧[4,5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(QlOb)的合成將叔丁醇鉀(38.2mg，0.341mmol)在室溫下加入到甲基三苯基碘化錛(100mg，0.247mmol)的無(wú)水THF(3ml)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。隨后，將(3aS，4E，6S，7S，13aR)-ll-U叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基)-7-[(E)國(guó)2-曱?；?l-甲基乙-l-烯-l-基卜6，13a-二甲基-2-苯基-3a，6，7，10，ll，12，13，13a-八氫-9H-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(150mg，0.284mmol)的THF(3ml)溶液在室溫下滴加入該反應(yīng)溶液中，并將該反應(yīng)溶液攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濾出干燥劑后，將有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名珪膠60N,40-100微米；庚烷乙酸乙酯=20:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(44mg)，為白色固體。由111-]\01確定目標(biāo)化合物為比率為1:3.2的a節(jié)叉基縮醛和卩千叉基縮醛的混合物。Q10bP:400MHz^-NMR(CDC13)5(ppm)0.08(s，3H)，0.10(s,3H)，0.89(s，9H)，0.92(d，J=6.8Hz，3H)，1.28-1.50(m,2H)，1.34(s，3H)，1.65-1.74(m，1H),1.75(brs,3H)，1.98-2.08(m，1H)，2.32(dd，J-IO.O，14.4Hz，1H)，2.58(dd，J=4.0，14.4Hz，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.92-4.02(m，1H)，4.32(d,J=10.0Hz，1H)，5.00(d，J=10.8Hz，1H)，5.18(d，10.0Hz，1H)，5.27(d，J=16.8Hz，1H)，5.46(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，5.89(dd，J=10.0，15.2Hz，1H)，6.09(s，1H),6.14(d,J=10.8Hz，1H)，6.55(dt，J=10.8，16.8Hz，1H)，7.28-7.41(m，3H)，7.44-7.53(m，2H);LRMSC31H46Na05Si(M+Na+)理論值549.30，實(shí)測(cè)值549.26。(6國(guó)1)(3aS，4E，6S，7S，llR，13aR)-ll畫(huà)U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基〉畫(huà)6，13a畫(huà)二曱基-7曙[(1E)-l-甲基丁-1，3誦二烯-1-基-2畫(huà)苯基-3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氫-911-[1，3二氧[4，5-f氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(Q10b)備選合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Ager，D.J.，Synthesis,1984,384-398.Hudrlik,P.F.;Peterson,D.，J.Am.Chem.Soc.，1975，97，1464-1468.)。將三曱基曱硅烷基甲基氯化鎂的1.5M二乙醚溶液(1.33ml,2.0mmol)加入到(2S，3aS，4E，6S，7S，13aR)-ll-U叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-7-[(E)-2-曱?；鵯-曱基乙-l-烯-l畫(huà)基-6，13a畫(huà)二甲基畫(huà)2誦苯基畫(huà)3a，6，7，10，11，12，13，13a-八氫-9H-[1，3二氧雜環(huán)戊二烯[4，5-f]氧雜環(huán)十二碳烯-9-酮(510mg，0.965mmol)二乙醚溶液(20ml)中，并在相同溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液用二乙醚稀釋?zhuān)S后加入水，并用氯化銨水溶液和鹽水次序洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JO危酸鎂上干燥，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將獲得的粗產(chǎn)物溶于THF(15ml)中，隨后在室溫下加入石克酸(6滴)，并將該溶液在相同溫度下攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟望}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7JC硫酸鎂上干燥，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用^圭膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯-30:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(312mg)，為無(wú)色油狀。通過(guò)該備選方法獲得的目標(biāo)化合物的&-NMR數(shù)據(jù)與由以上(6)獲得的目標(biāo)化合物的那些完全相同。參考實(shí)施例2[化學(xué)式114<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-10-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-{(1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((1S，2S)-2-{叔丁基(二甲基)曱硅烷基}氧基)-l-甲基丁基j環(huán)氧乙烷-2-基}-3,4-二羥基-1，5-二曱基己-1-烯-1-基}-7-羥基-3,7-二甲基-12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R6)的合成將3，21-雙{叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-普拉二烯內(nèi)酯B(60mg，0.078mmol)溶于THF(1ml)和水(lml)中，隨后在室溫下加入四氧化鋨(0.199ml，0.016mmol，2%水溶液)和4-甲基嗎啉-4-氧化物(18fiml，0.078mmol，50%水溶液)。將該溶液在相同溫度下攪拌24小時(shí)。亞硫酸鈉(19.8mg,0.156mmol)加入到反應(yīng)溶液中，并在相同溫度下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色鐠(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=1:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(67.6mg)，為無(wú)色油狀。確定目標(biāo)化合物為非對(duì)映異構(gòu)體(1:3)的混合物。400MHz^國(guó)NMR(CD3OD)S(ppm)0.11(s，12H),0.85-0.89(m，3H)，0.92-0.98(m,6H),0.95(s,9H)，0.96(s，9H)，0.99(d，J=6.0Hz，0.75H)，1.11(d,J=6.0Hz，2.25H),1.21(s，3H)，1,24-1.74(m，9.25H),1.73(s，2.25H),1.79(s，0.75H)，1.84-1.95(m，0.75H),2.10(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.51-2.63(m，2H)，2.61(dd，J=2.0，8.0Hz,0.75H),2.69(dd，J=2.0，8.0Hz,0.25H),2.72-2.84(m，1H)，3.28(dd，J=5.6，5.6Hz,0.75H),3.45(dd，J=2.8，7.2Hz,0.25H),3.74-3.82(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.87-4.93(1H，由CD3OD覆蓋)，4.96(d，J=9.6Hz，0.25H),5.06(d，J=9.6Hz，0.75H)，5.54-5.68(m，2H),5.75(dd，J=9.6Hz，15.2Hz，1H);LRMSC42H78NaO10Si2(M+Na"理論值821.50，實(shí)測(cè)值821.26。參考實(shí)施例3[化學(xué)式115(511)-4，5-脫水-5-((1S，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基氧基}-1-曱基丁基)-2，3-二脫氧-2-曱基-L-赤-戊糖(Q20)和(2S,3S，4E，6S，7R，10R)-l(H[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基:}-7-羥基-3,7-二甲基-2-(lE)-l-甲基-3-氧代丙-l-烯-l-基-12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R4)的合成將(2S，3S,4E，6S，7R,10R)-1(H叔丁基(二曱基)曱硅烷基氧基卜2-((1E，5S)-6-[(2R，3R)-3-((lS，2S)-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)-l-甲基丁基)環(huán)氧乙烷-2-基-3,4-二羥基-1，5-二曱基己-1-烯-1-基}-7-羥基-3，7-二曱基-12-氧代氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(67.6mg0.0847mmol)溶于THF(1.5ml)和水(1.5ml)中，隨后在室溫下加入偏高硤酸鈉(181mg,0.847mmol)。將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌l小時(shí)。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7K硫酸鈉上干燥后，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得是殘留物用珪膠柱色譜(Kanto，商品名硅膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=20:1—2:1)純化，獲得目標(biāo)化合物R4(36.0mg)和無(wú)色油狀目標(biāo)化合物Q20(19.3mg)，為無(wú)色油狀。OHOAc，OH目標(biāo)化合物的^-NMR數(shù)據(jù)與由參考實(shí)施例1(5)獲得的化合物Q20的那些完全相同。R4:400MHz^-NMR(CD3OD)S(ppm)0.12(s，3H),0.14(m,3H)，0.95(s，9H)，1.00(d，J=6.8Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.23-1.84(m，4H)，2.10(s，3H)，2.22(d，J=1.2Hz，3H)，2.44(dd，J=4.8，13.6Hz，1H)，2.55-2.66(m，2H)，3.93-4.03(m，1H)，4.93(d，J=10.8Hz，1H)，5.06(d，J=9.6，1H),5.64(dd，J=10.0，15.2Hz，1H)，5.80(dd，J=9.6，15.2Hz，1H)，6.08(brd，J=8,0Hz，1H)，10.06(d，J=8.0Hz，1H);LRMSC25ClH42OSi(M+C1)理論值517.24，實(shí)測(cè)值517.09。參考實(shí)施例4[化學(xué)式116咖M叔丁基[((1S，2S)-l-乙基-2{(2R，3R)-3-[(2S)-2-甲基丁-3-烯-1-基環(huán)氧乙烷-2-基}丙基)氧基二曱基硅烷(R5)的合成該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Matusbara，S.;Sugihara，M，；Utimoto，K.，Synlett，1998，97，313-315.)。將三氟化硼二甲醚絡(luò)合物(71mg,0.5mmol)在0。C加入到Nysted試劑([環(huán)-二溴二-ji-亞甲基(n-四氫呋喃)三鋅的20%wt的四氫呋喃懸浮液(4.56g，2.0mmol)的THF溶液(6ml)中，并在相同溫度下攪拌5分鐘。將((5R)-4，5-脫水5-((IS，2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-1-曱基丁基)-2，3-二脫氧-2-甲基-L-赤-戊糖(315mg，0.01mmol)的THF溶液(2ml)加入該反應(yīng)溶液中。將溶液加溫至室溫，攪拌3小時(shí)。將lM的鹽酸(3ml)加入到該反應(yīng)溶液中，并用己烷稀釋?zhuān)谜麴s水和鹽水次序洗滌。將其在無(wú)水硫酸鎂上干燥，濾出干燥劑，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto，商品名珪膠60N，40-100微米；庚烷乙酸乙酯=50:1—5:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(77mg)，為無(wú)色油狀。400MHz!H-NMR(CD3OD)5(ppm)0.13(s，6H)，0.88(d，J=7.6Hz，3H)，0.94(d，J=7.6Hz,3H)，0.96(s，9H)，1.10(d，J=6.8Hz，3H)，1.30-1.42(m1H)，1.48-1.64(m，4H),2.34-2.50(m，1H)，2.72(dd，J=2.4，8.0Hz，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)5.01(brd，J=10.8Hz，1H)，5.08(brd，J=17.2Hz，1H)5.72-5.86(m，1H);LRMSC18H36Na02Si(M+Na+)理論值:335.24，實(shí)測(cè)值335.05。參考實(shí)施例5[化學(xué)式117(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羥基畫(huà)3,7-二曱基畫(huà)2畫(huà)[(1E)-l-曱基丁國(guó)1，3-二烯-l-基-12-氧代-10-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R6)該反應(yīng)參考以下文獻(xiàn)進(jìn)行(Pine，S.H.;Zahler,R.;Evans,D.A.;Grubbs，R,H.，丄Am.Chem.Soc.，1980,3270-3272.).將(2S，3S，4E,6S，7R，10R)-10-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-7誦羥基國(guó)3，7-二曱基-2-[(lE)小甲基-3-氧代丙-l-烯-l-基-12-氧代環(huán)氧十二烷基-4-蟑-6-基乙酸酯(86.9mg，0.18mmol)溶于THF(0.8ml)和甲苯(6.1ml)的混合溶劑中，并將其冷卻至-40。C。將p比咬(0.15ml，1.89mmol)和Tebbe試劑(氯代二(環(huán)戊二烯基)-(二甲基鋁)-(亞曱基鈥)的0.5M甲苯溶液加入其中，并將該反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。蔣該反應(yīng)溶液加溫至-20。C，并進(jìn)一步攪拌30分鐘。將蒸餾水加入該反應(yīng)溶液中，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂谜麴s水和鹽水次序洗滌。將反應(yīng)溶液在無(wú)7jC硫酸鈉上干燥后，濾出干燥劑，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名；珪膠60，230-400目；己烷；二乙醚=4:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(41mg),為無(wú)色無(wú)定形物。400MHziH-NMR(CDC13)S(ppm)0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.89(d，J=6.4Hz，3H)，0.97(s，9H)，1.21(s，3H)，1.28-1.50(m，3H)，1.62-1.70(m，1H)，1.72(brs，3H)，2.10(s，3H)，2.39(dd，J=4.4，14.0Hz，1H)，2.46(dd，J=3.6,14.0Hz，1H)，2.44-2.55(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.97(d，J=10.8Hz，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.15(dd，J=1.6，10.0Hz，1H)，5.24(dd，J=1.6，16.8Hz，1H)，5.56曙5.72(m,2H)，6.14(d，J=10.8Hz，1H),6.53(dt，J=10.0，16.8Hz，1H);LRMSC26H44Na06Si(M+Na+)理論值503.28，實(shí)測(cè)值503.21。參考實(shí)施例6[化學(xué)式118^TES。Y0、-9TES00二Z'OTES1二Z1DTES4,5-脫7^-3，6，8，9-四脫氧-6-甲基-2-C-曱基-2,7-雙-O-(三乙基曱珪烷基)-L-甘油基-D-葡糖壬糖(R8)的合成將3，16，21-三-[(三乙基曱硅烷基)氧基-普拉二烯內(nèi)酯D(50mg,55.9^1;WO03/099813的實(shí)施例46)溶于二氯甲烷中。將該反應(yīng)溶液冷卻至-78°C。攪拌過(guò)程中，將臭氧(流速21/分鐘，電壓90V)鼓入該反應(yīng)溶液中10分鐘。加入二甲硫醚(10，4mg,0.168mmol)之后，將反應(yīng)溶液加溫至室溫，攪拌l小時(shí)，并在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Kanto,商品名硅膠60N，顆粒狀，中性，0.040mm-0.100mm;正庚烷乙酸乙酯=30:1)純化，獲得目標(biāo)化合物(18.5mg)，為無(wú)色油狀。400MHz力畫(huà)NMR(CD3OD)5(ppm)0.64-0.76(m，12H),0.88(t，J=7.6Hz，3H)，0.94(d，J=7.6Hz，3H)，0.99(t，J=7.6Hz，9H)，1.00(t，J=7.6Hz，9H)，1.28-1.39(m，1H)，1.42(s，3H)，1.52-1.63(m，2H)，1.81-1.94(m，2H)，2.70(dd，J=2.2，8.0Hz,1H)，2.92(dt，J=2.2，8.0Hz，1H)，3.80(dt，J=3.2,6.0Hz，1H)，9.61(s，1H)參考實(shí)施例7[化學(xué)式119'otesacc3ohotes。f人o^^otes~ac0ohacoh9TESo9TESo^r^>crs。H+h"^S"ho^S。tes55EHEll5,6-脫7^-1，2，4，7-四脫氧-4-甲基-8-C-曱基-3，8-雙-O-三乙基甲硅烷基)-l-甘油基-D-半乳糖-壬糖醇(R9)、(IR)-1,2-脫水-3，5-二脫氧-4-C-[(lE)-3-羥基丙-1-烯-1-基-1-{(1S，2S)-l-曱基-2-(三乙基甲珪烷基)氧基丁基}-4-0-(三乙基甲硅烷基)-D-赤-戊糖醇(R10)、(2S，3S，4E,6S，7R，10R)國(guó)7國(guó)羥基-2畫(huà)[(1￡)-3-羥基-l陽(yáng)甲基丙-l-烯-l-基]-3/7-二甲基-12-氧代-lO-[(三乙基曱硅烷基)氧基]氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(Rll)和(2S，3S，4E，6S，7R，10R)-7-羥基-2-[(羥乙基)-3，7-二曱基-12-氧代-10-[(三乙基曱硅烷基)氧基氧雜環(huán)十二碳-4-烯-6-基乙酸酯(R12)的合成將3,16,21-三-[(三乙基甲硅烷基)氧基-普拉二烯內(nèi)酯D(210mg，0.235mmol)溶于二氯甲烷(25ml)和甲醇(25ml)的混合溶劑中。將反應(yīng)溶液冷卻至-78。C，在攪拌過(guò)程中將臭氧(流速21/分鐘，電壓90V)鼓入到反應(yīng)溶液中3分鐘。加入硼氫化鈉(88.9mg，2.35mmol)后，將反應(yīng)溶液加溫至0。C，并攪拌L5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)7jC琉酸鈉上千燥，濾出干燥劑，并將該有機(jī)層在減壓下濃縮。獲得的殘留物用硅膠柱色譜(Merck，商品名硅膠60，230-400目；己烷乙酸乙酯=10:1—3:2—1:2)純化。獲得無(wú)色油狀目標(biāo)題化合物R9(77.3mg)。獲得無(wú)色油狀目標(biāo)化合物R10(17.3mg)。獲得無(wú)色油狀目標(biāo)化合物Rll(38.5mg)。獲得無(wú)色油狀目標(biāo)化合物R12(49.1mg)。R9:400MHziH-NMR(CD3OD)S(ppm)0.64-0.76(m，12H),0.89(t，J=7.2Hz，3H)，0.98(d，J=7.6Hz，3H),0.95(t，J=8.0Hz，9H)，1.00(t，J=8.0Hz,9H)，1.26(s，3H)，1.28-1.40(m,1H)，1.52-1.65(m，2H)，1.68(dd，J=6.4，14.4Hz，1H)，1.77(dd，J=5.2，14.4Hz，1H)，2.71(dd，J=2,4，8.0Hz，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.48(d，J=9.6Hz，1H)，3.55(d，J=9.6Hz，1H)，3.79(dt,J=3.2，6.4Hz，1H)，；LRMSC23H50NaO4Si2(M+Na+)理論值469.31,實(shí)測(cè)值:469.16。RIO:400MHz^-NMR(CD3OD)5(ppm)0.69(q，J=8.0Hz,6H)，0.70(q，J=8.0Hz，6H)，0.89(t，J=7.6Hz，3H)，0.96(d，J=7.2Hz，3H)，1.02(t,J=8.0Hz，9H)，1.03(t，J=8.0Hz，9H)，1.28-1.40(m，IH)，1.46(s，3H)，1.52-1.66(m，IH)，1.70-1.84(m，IH)，2.69(dd，J=2.4，8,4Hz,1H)，2，95(dt，J=2.4，5.6Hz，IH)，3.81(dt，J=3.2，6.4Hz，IH)，4.12(d，J=4.0Hz，2H)，5.78-5.88(m，2H)，；LRMS625H52Na04Si2(M+Na+)理論值495.33，實(shí)測(cè)值:495.31。Rll:LRMSC2SH44Na07Si(M+Na"理論值507.28，實(shí)測(cè)值507.27。R12:400MHz，H-NMR(CD3OD)S(ppm)0.66(q，J=8.0Hz，6H),1.02(t，J=8.0Hz，9H)，1.11(d，J=6.8Hz，3H)，1.16(d，J=6.4Hz，3H),1.24(s，3H),1.34-1.72(m，4H)，2.13(s，3H)，2.45-2.68(m，2H)，2.73-2.85(m，IH)，3.85-3.95(m，1H),3.98-4.12(m,IH)，4.77(d，J=10.4Hz，IH)，5.13(d，J=9.2Hz，IH)，5.645.80(m，2H);LRMSC23H42Na07Si(M+Na+)理論值481.26，實(shí)測(cè)值481.22。工業(yè)應(yīng)用性可以通過(guò)使用用于普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D全合成的方法和根據(jù)本發(fā)明上述描述的方法中有用的中間體有效地合成普拉二烯內(nèi)酯B和普拉二烯內(nèi)酯D以及各種普拉二烯內(nèi)酯衍生物。權(quán)利要求1.一種用于制備由通式(1)表示的化合物的方法[化學(xué)式2]id="icf0001"file="S200680037736XC00011.gif"wi="73"he="28"top="59"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中P1和R1如下面所限定，該方法特征在于包括在堿存在下，將通式(2)表示的化合物與乙?；瘎┓磻?yīng)[化學(xué)式1]id="icf0002"file="S200680037736XC00012.gif"wi="69"he="21"top="125"left="76"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中P1表示氫原子或羥基保護(hù)基；R1表示氫原子或羥基。2、根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法，其中乙?；噭┦且宜狒?。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法，其中所述堿是三乙胺和4-二曱基氨基吡啶的結(jié)合。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中pi和Ri是氫原子的通式(2)表示的化合物是如下獲得的在通式(6)表示的化合物的3-和21-位去除羥基保護(hù)基[化學(xué)式3其中pz表示羥基保護(hù)基；ps表示羥基保護(hù)基；和R"表示可以具有取代基的苯基，獲得通式(5)表示的化合物[化學(xué)式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(5)其中W具有如上述相同的定義，隨后在化合物(5)的3-和21-位上去除保護(hù)羥基，獲得通式(4)表示的化合物[化學(xué)式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(4)其中P"和ps表示羥基保護(hù)基；Rz具有如上述相同的定義，隨后去除化合物(4)>-R2的6-和7-位上的羥基保護(hù)基，獲得通式(3)表示的化合物化學(xué)式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中P"和ps具有如上述相同的定義，隨后去除化合物(3)的3-和21-位的羥基保護(hù)基。5、一種制備由通式(6)表示的化合物的方法[化學(xué)式9j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中P2，ps和l^具有如上述相同的定義，該方法特征在于包括在堿的存在下，將通式(7)表示的化合物與通式(8)表示的化合物反應(yīng)[化學(xué)式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中ps表示羥基保護(hù)基；Het表示l-苯基-lH-四唑-5-基:[化學(xué)式8OHC其中pz表示羥基保護(hù)基；W表示可以具有取代基的苯基。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。7、一種制備通式(9)表示的化合物的方法[化學(xué)式11(9)其中PpG和R"具有如上述相同的定義，該方法特征在于包括在催化劑存在下將在通式(10)表示的化合物中閉環(huán)[化學(xué)式10其中pz表示羥基保護(hù)基；W表示可以具有取代基的苯基；？6表示羥基保護(hù)基。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中催化劑是[l，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基l二氯(O-異丙氧基苯基亞甲基)釕。9、一種用于制備通式(ll)表示的化合物的方法:[化學(xué)式15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中P1，P7,P8，P9和R1具有如上述相同的定義，該方法特征在于包括在催化劑存在下，將通式(12)表示的化合物與通式(13)表示的化合物反應(yīng)[化學(xué)式12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中P表示氫原子或羥基保護(hù)基；W表示氫原子或羥基:化學(xué)式l3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中W表示氫原子或羥基保護(hù)基；ps表示氫原子、乙酰基或羥基保護(hù)基；P"表示氫原子或羥基保護(hù)基；或ps和P"可以一起形成如下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R5表示可以具有取代基的苯基。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中催化劑是[l，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亞咪唑烷基二氯(0-異丙氧基苯基亞甲基)釕或三環(huán)己基膦[1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基1[千叉基釕(1\0二氯化物。11、由通式(3-l)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式16其中p"和p51可以相同或不同，并表示氫原子或羥基保護(hù)基，前提是P"和P51均是或P41或P51之一是羥基保護(hù)基。12、由通式(4，5，6-l)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中P^表示氫原子或羥基保護(hù)基;P^表示氫原子或羥基保護(hù)基;R:表示可以有取代基的苯基。13、由通式(7-l)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中P"表示氫原子或羥基保護(hù)基；和Het表示l-苯基-lH-四唑-5-基。14、由通式(8-l)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式l9其中P^表示氫原子或羥基保護(hù)基;R"表示可以具有取代基的苯基；和R"表示曱?；蛴?CH20P"表示的基團(tuán)；P"表示氫原子或羥基保護(hù)基。14.15、由通式(10-1)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式20]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中P"表示氫原子或羥基保護(hù)基；P"表示氫原子或羥基保護(hù)基；和R"表示可以具有取代基的苯基。16、由通式(12-1)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式21(12-1)其中P"表示氫原子或羥基保護(hù)基；R"表示氬原子或羥基;17、由通式(13-1)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式22J(13-1)其中pU表示氫原子或羥基保護(hù)基;P"表示氫原子、乙?；蛄u基保護(hù)基；pw表示氫原子或羥基保護(hù)基；或P"和P"可以一起形成由如下通式表示的基團(tuán)化學(xué)式23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R"表示可以具有取代基的苯基。18、一種用于制備通式(ll')表示的化合物的方法:[化學(xué)式27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中P^pS，PR氣R和RS如上相同的定義，該方法特征在于包括在催化劑的存在下，將通式(12')表示的化合物與通式(13)表示的化合物反應(yīng)[化學(xué)式24R7R8(12')其中RS表示氫原子或可以具有取代基的線性Cwo烷基；W表示氫原子或甲基；和RS表示氫原子或羥基[化學(xué)式25(13)其中W表示氫原子或羥基保護(hù)基；ps表示氫原子、乙?；蛄u基保護(hù)基；pg表示氫原子或羥基保護(hù)基；或ps和pg可以一起形成如下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中RS表示可以具有取代基的苯基。19、由通式(14)表示的化合物或其鹽:化學(xué)式281(14)其中P^表示氫原子或羥基保護(hù)基；R^表示氫原子或羥基；和RA表示甲?；蛴?CH:jOH表示的基團(tuán)。20、由通式(16)表示的化合物或其鹽[化學(xué)式29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中P^表示氫原子或羥基保護(hù)基；ps"表示氫原子、乙酰基或羥基保護(hù)基；P川表示氫原子或羥基保護(hù)基；R川表示甲酰基或由-CH2OP611表示的基團(tuán)(其中P川表示氫原子或羥基保護(hù)基)；條件是排除由以下通式表示的化合物[化學(xué)式30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>全文摘要本發(fā)明涉及一種用于制備由通式(11)表示的化合物的方法(11)[其中P¹代表氫原子或羥基保護(hù)基；P⁷代表氫原子或羥基保護(hù)基；P⁸代表氫原子、乙酰基或羥基保護(hù)基；P⁹代表氫原子或羥基保護(hù)基，或P⁸與P⁹可以一起形成如下通式表示的基團(tuán)(其中R⁵代表可以具有鹵素原子的苯基；R¹代表氫原子或羥基)]。該方法包括在催化劑存在下，將通式(12)表示的化合物(12)(其中P⁷和R¹如上定義)與通式(13)表示的化合物(13)(其中P¹，P⁸，P⁹和R⁵如上定義)反應(yīng)的步驟。文檔編號(hào)C07D493/04GK101282967SQ20068003773公開(kāi)日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年10月12日優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日發(fā)明者R·M·羯那陀,伊藤大輔,小竹良彥,新島淳,淺井直樹(shù),酒井孝申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司