專利名稱：一種環(huán)十五內酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)十五內酯的合成方法。
背景技術：
環(huán)十五內酯又名黃蜀葵素[7],分子式是<:15112802，分子量是240.29，其結構簡式如下 (CH2)14 —c==o
—O——
環(huán)十五內酯是一種重要的巨環(huán)麝香，天然存在于當歸根油中，具有強烈、細膩而又優(yōu) 雅的麝香香氣。另外它又是一個很好的定香劑，能使香精持久地保持芳香氣息，該化合物 外觀為白色針狀結晶，熔點36-37'C，沸點280。C。根據RIFM提供的資料，環(huán)十五內酯 的急性毒性數據口服LDs(^5g/Kg (大鼠)，皮試LDM^5g/Kg(兔子)。
由于環(huán)十五內酯具有優(yōu)良的性能以及高的附加值，吸引了各國科學家投入巨大的財力 和人力進行研究，目前己知的合成方法歸納起來有
合成方法一
以a ，"一十一炔酸為原料，與丁炔醇酯化，生成十一炔一 (10) —酸一丁炔(4)酯， 然后經環(huán)化加氫得十五碳內酯。此方工藝條件成熟，得率較高，目前己實現(xiàn)工業(yè)化。 合成方法二
以ll一溴代十一垸酸和己二酸為原料，通過ll-醋酸基十一烷酸，己二酸單乙酯，15 一醋酸基十五垸酸乙酯，以及15-羥基十五烷酸，最后合成出目標化合物十五碳內酯，此法 工藝條件成熟，得率較高，已實現(xiàn)工業(yè)化，但合成路線長，投資大。
合成方法三
以壬二酸單乙酯做原料，經過Kulbe合成法電解制得十六烷二酸二乙酯。然后以 Hunsdiecker方法減去一個碳原子是溴代十五烷酸，于堿性中反應，得15—羥基十五烷酸， 然后經聚合，解聚得產品。此法工藝條件成熟，得率較高，是最早工業(yè)化的一種方法。
合成方法四
以十一烯酸為原料，在過氧化物存在下與四氫呋喃反應，然后甲酯化、水解、環(huán)化得 十五碳內酯。此法合成路線較短，原料易得，但工藝條件仍不成熟，現(xiàn)在仍處實驗室研究 階段。
合成方法五
以ll一溴代十一垸酸為原料，與丁炔醇進行分子間消除反應，然后氫化、環(huán)化得十五 碳內酯。此方法合成路線較短，工藝簡單，但工藝條件不成熟，未能實現(xiàn)工業(yè)化。 合成方法六
以十一炔酸為原料，與溴代丁炔醇發(fā)生分子間消除反應，然后氫化、環(huán)化得十五碳 內酯。此法合成路線短，但原料不易得到，目前僅停留在實驗室研究階段。 合成方法七
4以十一烯酸甲酯為原料與乙酸一5—己烯酯在WC16和(Me)4Sn存在下發(fā)生反應，然后氫 化、水解、環(huán)化得十五碳內酯。此法合成工藝成熟，但乙酸一5—己烯酯不易得到，得率偏 低，難以工業(yè)化。
合成方法八
以ll-溴代十一垸酸堿金屬鹽為原料與格利雅試劑反應，然后低溫下水解。分離環(huán)化得 十五碳內酯。此方法合成路線短，工藝條件較成熟但原料價高，目前仍處于實驗室研究階 段。
合成方法九
以ll-溴代十一垸酸為原料，首先制得十一烷酸的苯基砜，用4-氯-l-丁醇處理后再用對 甲苯磺酸使之內酯比，并用鈉/汞齊或雷內鎳除去苯基砜基得十五碳內酯。此法工藝條件 成熟，原料易得，但得率偏低，是早期實驗室研究成果。
合成方法十
以芥子酸為原料，經臭氧化，制得十三垸二酸，然后還原得十二碳二醇，在HBr作用 下制得13-溴十三碳醇，讓其與丙二酸二乙酯鈉鹽作用，水解脫羧，制得15-羥基十五垸酸， 環(huán)化得十五碳內酯。此法原料易得，但工藝路線長投資大，目前僅處于實驗室研究階段。
合成方法十一
以我國西南地區(qū)的一種油料植物——蒜頭果油，經皂化得到的二十四碳一15—烯酸為 原料，通過臭氧化一還原反應制得15—羥基十五烷酸，然后經縮聚、解聚即得十五碳內酯、 此法工藝路線較短，得率較高，但原料來源有限，難以工業(yè)化。
合成方法十二
以十二碳二醇、丙烯酸甲酯為原料，十氫萘為溶劑，在過氧化叔丁醚催化下制得ll-羥基-十一烴基-Y-丁內酯，然后催化加氫得15-羥基十五烷酸，環(huán)化得十五碳內酯。此法工 藝路線較短，但得率偏低，目前仍停留于實驗室研究階段。
合成方法十三
以環(huán)己酮為原料，在酸性條件下與過氧化氫反應制得l， 1—二過氧化氫基二環(huán)己基過 氧化物，再與環(huán)戊酮反應，繼而在癸垸中加熱分解得十五碳內酯和大環(huán)碳氫化合物.此法 工藝路線短，原料易得，但工藝條件不成熟、得率低，難以工業(yè)化。
以上這些已知的合成技術路線都各有其不足之處，有的原料不易得，價格貴、成本高； 有的反應步驟多、工藝流程長，生產條件苛刻，投資高、收率低、成本高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)十五內酯的合成方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，該 環(huán)十五內酯的合成方法包括以下步驟
(1) 由十五碳二元酸反應生成十五碳二酸二丁酯；
(2) 由步驟(1)所得到的十五碳二酸二丁酯合成十五碳單酸單酯鹽；
(3) 將步驟(2)所得到的十五碳單酸單酯鹽經酸化，處理得到十五碳單酸單酯；
(4) 將步驟(3)得到的十五碳單酸單酯通過還原反應生成十五碳羥基酯；
5(5) 將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯通過水解反應生成十五碳羥基酸；
(6) 將步驟(5)得到的十五碳羥基酸固體通過溴代反應得到十五碳羥基酸溴代產物;
(7) 取定量的十五碳羥基酸溴代產物溶于有機溶劑中，關環(huán)反應得到環(huán)十五內酯粗品； (8 )將環(huán)十五內酯粗品提純得到環(huán)十五內酯產品。
進一步介紹本發(fā)明，上述步驟(1) - (8)具體為
(1) 將十五碳二元酸與有機醇溶液混合，該有機醇可以是正丁醇、甲醇。在80 —120 'C攪拌條件下加入少量催化劑和適量的帶水劑，該催化劑為固體酸，如NaHS(X等，該帶水 劑為環(huán)己垸，反應時間為2 — 8個小時。過濾、水洗至中性，然后蒸餾除去有機溶劑，得到 卜五碳二酸二丁酯；
(2) 將定量的氫氧化物溶于有機溶劑中，該氫氧化物為氫氧化鋇、氫氧化鈣，氫氧化 鉀，以及氫氧化鋰。有機溶劑為甲醇、乙醇。在0-50'C攪拌條件下緩慢滴加到步驟(1) 所得到的十五碳二酸二丁酯中，過濾、水洗，合成十五碳單酸單酯鹽。反應時間為2—12 個小時；
(3) 用酸溶液將步驟(2)所得到的十五碳單酸單酯鹽的水溶液調成ra為酸性，該酸
溶液為鹽酸溶液，硫酸溶液。然后用有機溶劑萃取水相溶液多次，合并有機相，水洗至中 性，并干燥。蒸除溶劑后，得到的十五碳單酸單酯；
(4) 在室溫條件下，將步驟(3)得到的十五碳單酸單酯與硼氫化物和碘混合，溶于 有機溶劑中，在室溫下反應1一6個小時。蒸除溶劑，再用有機溶劑萃取，洗至中性，干燥 后蒸除溶劑，得到十五碳羥基酯。該硼氫化物為硼氰化鈉，該有機溶劑可以是乙酸乙酯， 也可以是乙睛，丙酮，四氫呋喃或者石油醚；
(5) 將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯與定量的氫氧化物混合，溶于有機溶劑，在 0—10(TC的條件下反應2 — 10個小時。該氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鈣，氫氧化鉀，以
及氫氧化鋰。蒸除溶劑后加水酸化至ra值為2。抽濾，得到十五碳羥基酸；
(6) 將步驟(5)得到的十五碳羥基酸固體溶于氫溴酸和冰醋酸的混和溶液中，在無 氧，50—150'C的條件下反應10-36個小時，得到十五碳羥基酸溴代產物；
(7) 取定量的十五碳羥基酸溴代產物溶于有機溶劑中，該有機溶劑可以為乙酸乙酯， 也可以是甲苯、二甲苯或者二甲基亞砜。在無水，20 — 10(TC條件下加入碳酸鹽，該碳酸鹽 可以是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀，反應1-10個小時，蒸除有機溶劑，得到環(huán)十五內酯粗品；
(8) 將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集130-140°C/2mmHg的餾分，得到環(huán)十五內 酯產品，通過檢測，環(huán)十五同內酯的含量為90%。反應收率為50%-60%。
該方法工藝簡單，能耗低，成本低，環(huán)境污染小，工業(yè)可操作性強，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施例方式
下面結合實例進一步闡明本發(fā)明的內容。 實施例1
將十五碳二元酸27. 2g與64ml正丁醇混合，在115'C攪拌條件下加入4g硫酸氫鈉和 10ml環(huán)己烷，反應時間為4個小時。過濾、水洗至中性，然后蒸餾除去有機溶劑，得到34. 7g 十五碳二酸二丁酯。將25g氫氧化鋇溶于甲醇中，在室溫下，緩慢滴加到30g十五碳二酸二丁酯中，反應14個小時，過濾、水洗，合成十五碳單酸單酯鹽。加少量水稀釋后，用稀 鹽酸將溶液調成PH為2，并用乙酸乙酯萃取，水洗至中性，蒸除有機溶劑后，得到21.2g
十五碳單酸單酯固體。
在0。C條件下，稱取10g十五碳單酸單酯與3.3g硼氫化物和8.9碘混合，溶于200ml 四氫呋喃溶液中，在室溫下反應3個小時。蒸除溶劑，再用乙酸乙酯萃取，洗至中性，干 燥蒸除溶劑后，得到十五碳羥基酯8. 2g。將其溶入100ml四氫呋喃中，加入3.4g氫氧化 鋰，在室溫下反應2個小時，蒸除溶劑后滴加吸鹽酸調成酸性，抽慮得到7g十五碳羥基酸。
將7g十五碳羥基酸溶于200ml氫溴酸和300ml冰醋酸混和溶液中，在無氧，回流條件 下反應10個小時，得到8g的十五碳羥基酸溴代產物。再取5g十五碳羥基酸溴代產物溶 于500ml二甲亞砜溶劑中，并加入5g碳酸鉀粉末，在15(TC條件下，反應6個小時，蒸除 大部分有機溶劑，得到環(huán)十五內酯粗品。
將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集130-140°C/2mmHg的餾分，得到環(huán)十五內酯產 品3.2g，通過檢測，環(huán)十五同內酯的含量為90%。 實施例2
將十五碳二元酸27. 2g與50ml正丁醇混合，在ll(TC攪拌條件下加入4g硫酸氫鈉和 10ml環(huán)己烷，反應時間為6個小時。過濾、水洗至中性，然后蒸餾除去有機溶劑，得到34. 7g 十五碳二酸二丁酯。將18g氫氧化鋇溶于甲醇和水的混合溶液中，在室溫下，緩慢滴加到 30g十五碳二酸二丁酯中，反應24個小時，過濾、水洗，合成十五碳單酸單酯鹽。加少量 水稀釋后，用稀鹽酸將溶液調成PH為2，并用甲苯萃取，水洗至中性，蒸除有機溶劑后， 20. 8g得到白色的十五碳單酸單酯固體。
在O'C條件下，稱取10g十五碳單酸單酯與3.3g硼氫化物和8.9碘混合，溶于200ml 四氫呋喃溶液中，在室溫下反應3個小時。蒸除溶劑，再用甲苯萃取，洗至中性，干燥蒸 除溶劑后，得到十五碳羥基酯7.8g。將其溶入100ml四氫呋喃中，加入3.2g氫氧化鋰， 在室溫下反應5個小時，蒸除溶劑后滴加吸鹽酸調成酸性，抽慮得到6.4g十五碳羥基酸。
將6. 4g十五碳羥基酸溶于400ml氫溴酸和500ml冰醋酸混和溶液中，在無氧，回流條 件下反應5個小時，得到6g的十五碳羥基酸溴代產物。再取5g十五碳羥基酸溴代產物溶 于250ml 二甲亞砜溶劑中，并加入5g碳酸鈉粉末，在8(TC條件下，反應10個小時，蒸除 大部分有機溶劑，得到環(huán)十五內酯粗品。
將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集130-140°C/2mmHg的餾分，得到環(huán)十五內酯產 品2.8g，通過檢測，環(huán)十五同內酯的含量為88%。 實施例3
將十五碳二元酸105g與400ral正丁醇混合，在ll(TC攪拌條件下加入20g硫酸氫鈉和 20ml環(huán)己垸，反應時間為6個小時。過濾、水洗至中性，然后蒸餾除去有機溶劑，得到142g 十五碳二酸二丁酯。將100g氫氧化鋇溶于甲醇和水的混合溶液中，在室溫下，緩慢滴加到 130g十五碳二酸二丁酯中，反應12個小時，過濾、水洗，合成十五碳單酸單酯鹽。加少 量水稀釋后，用稀鹽酸將溶液調成PH為2，并用甲苯萃取，水洗至中性，蒸除有機溶劑后， 87. 5g得到白色的十五碳單酸單酯固體。在lCrC條件下，稱取50g十五碳單酸單酯與16. 6g硼氫化物和44. 5碘混合，溶于400ml 四氫呋喃溶液中，在室溫下反應3個小時。蒸除溶劑，再用甲苯萃取，洗至中性，干燥蒸 除溶劑后，得到十五碳羥基酯45g。將其溶入200ml四氫呋喃中，加入10.5g氫氧化鋰， 在室溫下反應5個小時，蒸除溶劑后滴加吸鹽酸調成酸性，抽慮得到40.3g十五碳羥基酸。
將40g十五碳羥基酸溶于1000ml氫溴酸和1000ml冰醋酸混和溶液中，在無氧，回流 條件下反應15個小時，得到46g的十五碳羥基酸溴代產物。再取30g十五碳羥基酸溴代 產物溶于3000ml 二甲亞砜溶劑中，并加入30g碳酸鋰粉末，在120'C條件下，反應8個小 時，蒸除大部分有機溶劑，得到環(huán)十五內酯粗品。
將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集130-14(TC/2mmHg的餾分，得到環(huán)十五內酯產 品18. lg,通過檢測，環(huán)十五同內酯的含量為89%。
權利要求
1. 一種環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)由十五碳二元酸反應生成十五碳二酸二丁酯；(2)由步驟(1)所得到的十五碳二酸二丁酯合成十五碳單酸單酯鹽；(3)將步驟(2)所得到的十五碳單酸單酯鹽經酸化處理，得到十五碳單酸單酯；(4)將步驟(3)得到的十五碳單酸單酯通過還原反應生成十五碳羥基酯；(5)將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯通過水解反應生成十五碳羥基酸；(6)將步驟(5)得到的十五碳羥基酸通過溴代反應生成十五碳羥基酸溴代產物；(7)取定量的十五碳羥基酸溴代產物溶于有機溶劑中，加入定量的碳酸鹽粉末，反應后，蒸除有機溶劑，得到環(huán)十五內酯粗品；(8)將環(huán)十五內酯粗品提純得到環(huán)十五內酯產品。
2. 根據權利要求l所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于其中步驟(1)為將十五碳二元酸與有機醇溶液混合，反應得到十五碳二酸二丁酯；其中步驟(2)為將定量的氫氧化物溶于有機溶劑中，滴加到步驟(1)所得到的十五碳 二酸二丁酯中，得到十五碳單酸單酯鹽；其中步驟(3)為用酸溶液將步驟(2)所得到的十五碳單酸單酯鹽的水溶液調成PH為酸 性，然后用有機溶劑萃取水相溶液，合并有機相，水洗并干燥，得到十五碳單酸單酯；其中步驟(4)為將步驟(3)得到的十五碳單酸單酯與硼氫化物和碘混合，溶于有機溶 劑中反，蒸除溶劑，萃取，千燥，蒸除溶劑，得到十五碳羥基酯；其中步驟(5)為將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯與定量的氫氧化物混合，溶于有機溶劑反應，蒸除溶劑后加水酸化，得到十五碳羥基酸。其中步驟(6)為將步驟(5)得到的十五碳羥基酸溶于氫溴酸和冰醋酸的混合溶液進行 反應；其中步驟(7)為取定量的十五碳羥基酸溴代產物溶于有機溶劑中反應，蒸除有機溶劑， 得到環(huán)十五內酯粗品；其中步驟(8)為將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集餾分，得到環(huán)十五內酯產品。
3. 根據權利要求2種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于其中步驟(1)為將十五碳二元酸與有機醇溶液混合，在80-120'C攪拌條件下加入少量 催化劑和適量的帶水劑，反應時間為2 — 8個小時，得到十五碳二酸二丁酯；其中步驟(2)為將定量的氫氧化物溶于有機溶劑中，在0-50'C攪拌條件下緩慢滴加到 步驟(1)所得到的十五碳二酸二丁酯中，過濾、水洗，合成十五碳單酸單酯鹽的水溶液，反 應時間為2 — 12個小時；其中步驟(3)為用酸溶液將步驟(2)所得到的十五碳單酸單酯鹽的水溶液調成PH為1 一6，然后用有機溶劑萃取水相溶液多次，合并有機相，水洗并干燥，蒸除溶劑后，得到十五 碳單酸單酯；其中步驟(4)為在0-5(TC條件下，將步驟(3)得到的十五碳單酸單酯與硼氫化物和碘 混合，溶于有機溶劑中，在室溫下反應1一6個小時，蒸除溶劑，再用有機溶劑萃取，水干燥 后蒸除溶劑，得到十五碳羥基酯；其中步驟(5)為將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯與定量的氫氧化物混合，溶于有機 溶劑，在0—10(TC的條件下反應2 — 10個小時，蒸除溶劑后加水酸化至PH值為1-5，抽濾， 得到十五碳羥基酸；其中步驟(6)為將步驟(5)得到的十五碳羥基酸的溶于氫溴酸和冰醋酸的混合溶液， 在無氧，回流條件下反應10-48個小時；其中步驟(7)為取定量的定量的十五碳羥基酸溴代產物溶于有機溶劑中反應，加入定量 的碳酸鹽粉末，在50-12(TC的條件下，反應2-10個小時，蒸除有機溶劑，得到環(huán)十五內酯 粗品；其中步驟(8)為將環(huán)十五內酯粗品進行減壓蒸餾，收集130-140°C/2mmHg的餾分，得到 環(huán)十五內酯產品。
4. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于其中步驟(5)為將步驟(4)所得到的十五碳羥基酯與定量的氫氧化物混合，溶于有機 溶劑，在0—5(TC的條件下反應2 — 10個小時，蒸除溶劑后加水酸化至PH值為2,抽濾，得 到十五碳羥基酸。
5. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于所有步驟中提到的有機溶 劑為乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、石油醚、乙睛，丙酮或四氫呋喃。
6. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的有機醇 為正丁醇、甲醇，用量為十五烷二酸的5-10倍。
7. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(1)中的催化劑為 固體酸催化劑。
8. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(1)中的帶水劑為 環(huán)己垸、甲苯。
9. 根據權利要求1種所述的環(huán)十五內酯的合成方法， 為氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋇，其用量為十五碳
10. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法， 為甲醇、乙醇。
11. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(4)中的硼氫化物 為硼氫化鈉。
12. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(4)中的原料用量 十五碳單酸單酯硼氫化物碘為1:2. 5-5:1。
13. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(5)中的氫氧化物 為氫氧化鋰、氫氧化鉀，其用量為十五碳羥基酯的1-5倍。
14. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(7) 量十五碳羥基酸溴代產物:碳酸鹽為1:2，有機溶劑為乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或者 砜。
15. 根據權利要求3種所述的環(huán)十五內酯的合成方法，其特征在于步驟(7)中的碳酸鹽粉 末為碳酸鈉、碳酸鉀。其特征在于步驟(2) 二酸二丁酯的1-2倍。其特征在于步驟(2)中的氫氧化物中的有機溶劑中的原料的用:甲基亞
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)十五內酯的合成方法。該方法是采用以生物發(fā)酵法合成的十五烷二元酸為原料，經過酯化反應、水解、還原反應，生成十五碳羥基酸產物，再經過溴代、關環(huán)反應，經純化后最終得到環(huán)十五內酯產品。這種環(huán)十五內酯的合成方法縮短了合成路線，降低了能耗，工藝簡單，成本低，且環(huán)境污染小，工業(yè)可操作性強，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號C07D313/00GK101486704SQ20091009614
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月16日 優(yōu)先權日2009年2月16日
發(fā)明者戚一文, 龔永富 申請人:戚一文;龔永富