專利名稱：：具有新的“觸發(fā)”內(nèi)酯穩(wěn)定的e環(huán)的喜樹堿類似物及其制備和使用方法具有新的"觸發(fā)"內(nèi)酯穩(wěn)定的E環(huán)的喜樹堿類似物及其制備和使用方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及(i)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)(flipped)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物；Ui)所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的合成方法；(iii)含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，和任選一種或多種其他化療劑的藥物學(xué)上可接受的制劑；(iv)將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，和任選一種或多種其他化療劑給藥于需要的患者的方法；和(v)用于將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，和任選一種或多種其他化療劑給藥于需要的患者的裝置。
背景技術(shù)：
：I.喜樹堿(CPT)和最初的臨床試驗喜樹堿(CPT;IUPAC命名(S)-4-乙基-4-羥基-lH-吡喃[3，，4，6，7]氮茚并[l，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮)及其特定的類似物已經(jīng)顯示出具有不同程度的抗腫瘤活性。目前，在美國已經(jīng)由食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了兩種CPT類似物(伊立替康(Irinotacan)和拓樸替康(Topotecan)，如下文中所討論的)用于治療用途中，用于各種形式的實體腫瘤。最初在1966年由Wall等從喜樹(Camptothecaaccuminata)(藍(lán)果樹科)(Nyssaceaefamily)分離出CPT，喜樹是中國紅豆杉的一種。參見，Wall,M.E.等，Plantchemotherapeuticagents.I.TheIsolationandStructureofCamptothecin,aNovelAlkaloidalLeukemiaandTumorInhibitorfromCamptothecaAcuminata.(植物化療劑I.喜樹堿的分離和結(jié)構(gòu)，一種來自喜樹的新的生物堿白血病和腫瘤抑制劑)J.Am.Chem.Soc.3888-3890(1966))。以下顯示了這種最初分離的喜樹堿(CPT)的結(jié)構(gòu)到19世紀(jì)70年代早期，CPT已經(jīng)達(dá)到了I期和II期臨床試驗，盡管發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤活性，但存在著許多與其使用相關(guān)的有害生理副作用。副作用包括，但不限于，嚴(yán)重且不可預(yù)測的骨髓抑制、胃腸道毒性、出血性膀胱炎、脫發(fā)、腹瀉、惡心、嘔吐等。這些在早期臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)的毒性使得藥物在該時間段中為"難以控制的"。參見，F(xiàn).M.;等，PhaseIClinicalTrialofWeeklyandDailyTreatmentWithCamptothecin(NSC-100880):CorrelationWithPreclinicalStudies.(用喜樹堿(NSC-100880)每周和每日治療的I期臨床試驗與臨床前研究相關(guān)聯(lián))CancerChemother.Rep.^:515-521(1972);Schaeppi，U.等，ToxicityofCamptothecin(NSC-100880).(喜樹堿(NSC-100880)的毒性)CancerChemother.Rep.1^25-36(1974)。為了證明本發(fā)明的實用性和新穎性，將指導(dǎo)性地簡要回顧涉及用非腸道方式給藥進行人臨床試驗的公開文獻。CPT的物理化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)閉合E-環(huán)內(nèi)酯形式的CPT在水中具有非常差的溶解度(即，大約1ml水中溶解0.lpig藥物)。此外，在兩種CPT對映異構(gòu)體中，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)生的(S)-異構(gòu)體比(R)-異構(gòu)體更有效。參見，例如，Motwani，M.V.等，F(xiàn)lavopiridol(Flavo)PotentiatestheSN-38-InducedApoptosisinAssociationwithDownregulationofCyclinDependentKinaseInhibitorp21wafl/ciplinHCT116Cells.(Flavopiridol(Flavo)加強了HCT116細(xì)胞中與細(xì)胞周期蛋白依賴13性激酶抑制劑p21wafl/cipl的下調(diào)相關(guān)的SN-38-誘導(dǎo)的凋亡)Proc.Am.Assoc.CancerRes.32-43(2000)。這些各種類似物的不同特征是由CPT核心結(jié)構(gòu)上的不同化學(xué)取代所引起的。因此，由于其非常差的水溶性，為了在人臨床試驗中給藥CPT，最初使用氫氧化鈉來配制。重要的是要注意所有這些使用氫氧化鈉CPT制劑的早期臨床研究是為了顯著提高分子的水溶性(即，親水性)，以使得能將足量的藥劑非腸道給藥于患者。CPT的氫氧化鈉制劑形成了水溶性更大的CPT物質(zhì)，允許臨床醫(yī)師使用較小藥物體積的給藥來給藥更大濃度的CPT,因此使得可以將足夠高劑量的藥物給藥于經(jīng)受I期和II期臨床試驗的癌癥患者。然而，隨后確定了該制劑導(dǎo)致喜樹堿分析的內(nèi)酯E-環(huán)的水解，因此形成CPT的水溶性羧酸鹽形式，其只具有最初非水解內(nèi)酯形式CPT大約十分之一或更少的抗腫瘤功效。由于經(jīng)常觀察到顯著的全身毒性和缺乏抗腫瘤活性，因此使用氫氧化鈉配制的CPT進行的臨床試驗是非常令人失望的。隨后確定了藥物相對低的親水性是這些副作用最重要的原因。這種內(nèi)酯形式的CPT的低水溶性很大程度上限制了藥物的臨床實用性，因為為了提供有效劑量的藥物，必需將體積大得驚人的流體給藥于患者。由于CPT內(nèi)酯形式及其許多類似物在水中有效的抗腫瘤活性和差的水溶性，許多努力都針對產(chǎn)生具有更大水溶性的新CPT內(nèi)酯類似物。為了是有活性的，不應(yīng)當(dāng)大量存在開E-環(huán)形式的水溶性CPT類似物，但是交替地，應(yīng)當(dāng)主要以閉環(huán)內(nèi)酯形式存在。因此，其中平衡偏好閉環(huán)內(nèi)酯形式的CPT類似物利于給藥。II,CPT的藥物活性盡管較早的令人失望的副作用，作為其作用機理(即，拓樸異構(gòu)酶I抑制)揭示的結(jié)杲，在20世紀(jì)80年代期間引起了對CPT日益遞增的臨床關(guān)注。這種關(guān)于CPT作用機理的新信息用來復(fù)燃對研發(fā)用作抗腫瘤藥物的新TopoI抑制劑的興趣，并且隨后幾個研究組開始嘗試研發(fā)用于癌癥治療的新CPT類似物。參見，Hsiang，Y.H.，等，14CamptothecinInducesProtein-LinkedDMBreaksViaMammalianDNATopoisomeraseI.(喜樹堿通過哺乳動物DNA拓樸異構(gòu)酶I誘導(dǎo)了蛋白相關(guān)的DNA破壞)J.Biol.Chem.260:14873-14878(1985);Hsiang，Y.H.;Liu，L.F.，IdentificationofMammalianDNATopoisomeraseIasanIntracellularTargetoftheAnticancerDrugCamptothecin.(哺乳動物DNA拓樸異構(gòu)酶I作為抗癌藥物喜樹堿的胞內(nèi)目標(biāo)物的鑒定)CancerRes.^:1722-1726(1988);Hsiang，Y.H.等，ArrestofReplicationForksbyDrug-Stabi1izedTopoisomeraseIDNACleavableComplexesasaMechanismofCellKillingbyCamptothecin.(通過藥物穩(wěn)定的拓樸異構(gòu)酶IDNA可分裂復(fù)合物捕獲復(fù)制叉作為喜樹堿殺滅細(xì)胞的機理)CancerRes.^:5077-5082(1989)。幾種臨床上重要的抗癌藥物通過影響DNA拓樸異構(gòu)酶來殺滅腫瘤細(xì)胞。拓樸異構(gòu)酶是在DM復(fù)制和通常在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和可能的其他DNA過程中引起的三級結(jié)構(gòu)改變(例如，過旋、欠旋和鏈狀排列)中起作用的必需核酶。所有真核細(xì)胞中都存在的兩種主要拓樸異構(gòu)酶U)拓樸異構(gòu)酶I(Topo1)，其分裂單鏈DNA和(II)拓樸異構(gòu)酶II(TopoII)，其分裂雙鏈DNA。拓樸異構(gòu)酶I涉及DNA復(fù)制；其消除了移動復(fù)制叉前面引入的扭轉(zhuǎn)應(yīng)變。拓樸異構(gòu)酶I(TopoI)是含有765個氨基酸的單體100kDal多肽，由位于染色體20ql2-13.2上的基因編碼。參見，例如，Creemers，G.J.等，TopoisomeraseIInhibitors:TopotecanandIrinotecan.(拓樸異構(gòu)酶I抑制劑拓樸替康和伊立替康)CancerTreat.Rev，20:73-96(1994);Takimoto,C.H.;Arbuck，S.G.TheCamptothecins.(喜樹堿)CancerChemotherandBiother.2ndedition(B.L.Chabner，D.L.Longo(eds))，463-384(1996)。它是DM復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄中必需的酶，并且存在于所有真核(包括腫瘤)細(xì)胞。由于正常的DNA是超螺旋的，并且緊緊置于染色體中，因此DNA復(fù)制叉不能合成這種拓樸限定的DNA之外的新DNA。TopoI以ATP無關(guān)性方式15起作用，通過結(jié)合超螺旋的DNA和分裂磷酸二酯鍵，形成單鏈打開。同時，TopoI在TopoI的位置723的酪氨酸和單鏈DNA分子的3，端之間形成共價可逆加合物，稱為可分裂復(fù)合物。DNA分子能夠圍繞完整DM單鏈自由旋轉(zhuǎn)，并且產(chǎn)生DM的松弛。分裂再連接后，TopoI與DNA分離?？煞至褟?fù)合物通常只存在較短的時間，正好允許未分裂的單鏈DNA解旋。特別地，發(fā)現(xiàn)CPT形成包括TopoI-CPT-DNA的可逆共價復(fù)合物。簡而言之，CPT的主要作用機理是通過阻斷TopoI的分裂/再連接反應(yīng)的再連接步驟抑制TopoI，因此導(dǎo)致共價反應(yīng)中間產(chǎn)物(即，可分裂復(fù)合物)的累積?；贑PT的細(xì)胞凋亡是通過前進中的復(fù)制叉和TopoIDNA復(fù)合物之間的潛在致命碰撞的S-期特異性殺滅。已經(jīng)鑒定了兩種涉及TopoI共價改變的TopoI介導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)應(yīng)答。第一種涉及泛素/26S蛋白酶體途徑的激活，導(dǎo)致TopoI的降解(CPT誘導(dǎo)的TopoI下調(diào))。第二種涉及小泛素樣修飾劑(SUMO)與Topo1綴合。這些用于TopoI介導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)機理在測定腫瘤細(xì)胞中的CPT敏感性/抗性中起著重要作用。從人結(jié)腸癌細(xì)胞或牛犢胸腺純化的TopoI已經(jīng)顯示出受到CPT的抑制。CPT，伊立替康tm(CPT-ll)和其他的TopoI抑制劑拓樸替康已經(jīng)用于臨床試驗中來治療特定類型的人類癌癥。出于本發(fā)明的目的，CPT類似物包括7-乙基-10[4-(l-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜樹堿(伊立替康tm或CPT-ll)，lO-羥基-7-乙基喜樹堿(HECPT)，9-氨基喜樹堿，10，11亞甲基二氧喜樹堿和9-二甲基氨基曱基-10-羥基喜樹堿(拓樸替康)。這些CPT類似物使用相同的機理來抑制TopoI;它們穩(wěn)定酶和鏈分裂的DM的共價復(fù)合物，其是催化機理中的中間產(chǎn)物。這些類似物對分離的DNA或TopoI沒有結(jié)合親和性，但是以可測量的親和性結(jié)合酶-DM復(fù)合物。由CPT和類似物穩(wěn)定的TopoI"可分裂復(fù)合物"是易于可逆的。拓樸異構(gòu)酶II(TopoII)以與TopoI相似的方式工作，差異在于前一種酶是在DNA松弛中ATP-依賴性地作用，以引起可逆的雙鏈DNA分裂。CPT與TopoII的直接干涉還沒有得到描述。然而，已經(jīng)報道了在24和48小時后通過提高TopoIImRNA表達(dá)，伊立替康(CPT-11)治療使小鼠中的一些腫瘤異種移植物對TopoII抑制劑變得敏感。這表明針對用于人實體腫瘤的化療的TopoI和TopoII的聯(lián)合治療可能是有價值的。通過選擇性地誘導(dǎo)在酶介導(dǎo)打開的5，-端帶有鳥嘌呤的TopoI位點的可分裂復(fù)合物的穩(wěn)定，CPT類似物抑制TopoI的再連接反應(yīng)。參見，例如，Svejstrup，J.Q.等，TechniqueforUncouplingtheCleavageandReligationReactionsofEukaryoticTopoisomeraseI.(解開真核生物拓樸異構(gòu)酶I的分裂和再連接反應(yīng)的技術(shù))TheModeofActionofCamptothecinataSpecificRecognitionSite.(喜樹堿在特定識別位點的作用模式)J.Mol.Biol.222:669-678(1991);Jaxel，C.等，EffectofLocalDNASequenceonTopoisomeraseICleavageinthePresenceorAbsenceofCamptothecin.(在喜樹堿存在或不存在下局部DNA序列對拓樸異構(gòu)酶I分裂的作用)J.Biol.Chem.266:20418-20423(1991);Tanizawa，A.等，InductionofCleavageinTopoisomeraseIc-DNAbyTopoisomeraseIEnzymesFromCalfThymusandWheatGerminthePresenceandAbsenceofCamptothecin.(在喜樹堿存在或不存在下通過來自牛犢胸腺和麥芽的拓樸異構(gòu)酶I誘導(dǎo)拓樸異構(gòu)酶Ic-DNA的分裂)Nucl.AcidsRes.1^5157-5166(1994)。盡管這種穩(wěn)定自身是可逆的，當(dāng)復(fù)制叉遇到可分裂復(fù)合物時，產(chǎn)生了不可逆的雙鏈打開。TopoI水平越高，可分裂復(fù)合物的頻率越高，越多數(shù)量的DNA打開。這些打開導(dǎo)致細(xì)胞周期停止于S/G2-期，細(xì)胞凋亡途徑激活，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。參見，例如，Hsiang，Y.H.等，ArrestofReplicationForksbyDrug-StabilizedTopoisomeraseIDNACleavableComplexesasaMechanismofCellKillingbyCamptothecin.(通過藥物穩(wěn)定的拓樸異構(gòu)酶IDNA可分裂復(fù)合物的復(fù)制叉的停止作為喜樹堿殺滅細(xì)胞的機理)CancerRes.49:5077-5082(1989)。作為這種情況的結(jié)果，TopoI抑制劑只在正在進行中的DNA復(fù)制或RNA轉(zhuǎn)錄存在下才是致命的。參見，例如，D'Arpa，P.等，InvolvementofNucleicAcidSynthesisinCellKillingMechanismsofTopoisomeraseIPoisons.(拓樸異構(gòu)酶I毒殺的細(xì)胞殺滅機理中涉及核酸合成)CancerRes.!6919-6924(1990)。與Gl或G2/M細(xì)胞相比較，S-期同步化的細(xì)胞似乎對TopoI抑制劑敏感得多，表明對這種類型的藥物的S-期特異性細(xì)胞毒性。參見，例如，Takimoto,C.H.等，PhaseIandPharmacologicStudyofIrinotecanAdministeredasa96-HourInfusionWeeklytoAdultCancerPatients.(作為每周96小時灌輸給藥于成年癌癥患者的伊立替康的I期和藥理研究)J.Clin.Oncol.U:659-667(2000)。在結(jié)腸、前列腺、卵巢和食道腫瘤中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了升高水平的TopoI，而在腎臟腫瘤和非霍奇金淋巴瘤中，沒有這種情況。參見，例如，VanderZee，A.等，P-glycoproteinExpressionandDNATopoisomeraseIandIIActivityinBenignTumorsoftheOvaryandinMalignantTumorsoftheOvary,BeforeandAfterPlatinum/CyclophosphamideChemotherapy.(在鉑/環(huán)磷酰胺化療之前和之后，良性卵巢腫瘤和惡性卵巢腫瘤中的P-糖蛋白表達(dá)和DNA拓樸異構(gòu)酶I和II活性)CancerRes.ii:5915-5920(1991)。最近的研究已經(jīng)表明伊立替康，和拓樸替康也是血管生成的抑制劑，這是一種可能有助于它們的化療活性的特征。新血管形成與各種人類腫瘤提高的入侵和轉(zhuǎn)移成正相關(guān)。在小鼠角膜模型中，研究了包括伊立替康tm(CPT-11)的一些CPT的抗血管生成作用。血管生成是通過成纖維細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的，而通過遞增伊立替康TMCPT-11的劑量，肺瘤中血管生成區(qū)域?qū)p少，遵循負(fù)的，幾乎是指數(shù)的曲線。在210mg/kg的劑量水平，觀察到新血管形成的顯著降低。盡管CPT和上述的CPT類似物對TopoII不具有可辨別的直接作用，但認(rèn)為這些CPT類似物能以類似于表鬼臼毒素糖苷和各種蒽環(huán)類抗生素抑制TopoII的方式來穩(wěn)定"可分裂復(fù)合物"。CPT和類似物對TopoI的抑制誘導(dǎo)了蛋白相關(guān)的DNA單鏈斷裂。18事實上所有在用CPT處理的體外細(xì)胞中觀察到的DM鏈斷裂是蛋白相關(guān)的。然而，在用CPT處理的L1210細(xì)胞中檢測到無法解釋的蛋白無關(guān)斷裂的增加。類似物似乎在末端標(biāo)記的線性DNA中產(chǎn)生了相同的DNA分裂模式。還沒有證明CPT或CPT類似物在TopoI酶不存在下分裂DNA。III.喜樹堿的細(xì)胞周期特異性活性CPT的活性是細(xì)胞周期特異性的。在暴露于CPT的細(xì)胞中觀察到的最大定量生化作用是S-期過程中發(fā)生的DNA單鏈斷裂。因為S-期是細(xì)胞周期中相對短的時期，較長時間暴露于藥物導(dǎo)致提高的細(xì)胞殺滅。腫瘤細(xì)胞簡短暴露于藥物產(chǎn)生很少或沒有細(xì)胞殺滅，而靜止的細(xì)胞是難治的。這些上述的結(jié)果很可能是由于以下的兩個因素(i)這類藥物可逆地抑制TopoI的正?；钚?。盡管它們可以在DNA復(fù)制過程中潛在地產(chǎn)生致命的DNA結(jié)構(gòu)改變，但在藥物清除后可以修復(fù)DNA鏈斷裂。(ii)用TopoI抑制劑如CPT處理的細(xì)胞趨于停止于細(xì)胞周期的G。，直至除去藥物，并且修復(fù)了分裂的DNA。這些酶的抑制劑可以影響細(xì)胞代謝的許多方面，包括復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和染色體分離。IV.之前測試過的喜樹堿類似物如上所述，CPT及其許多類似物(參見，例如，Wall和Wani，CamptothecinandTaxol:DiscoverytoCIinic-ThirteenthBruceF.(喜樹堿和紫杉醇臨床-第十三BruceF的發(fā)現(xiàn))CainMemorialAwardLectureCancerResearch753-760(1995))水溶性差并且報道了在許多藥物學(xué)上可接受的有機溶劑中的水溶液也差。然而，存在各種新形成的水溶性CPT類似物的報道(Sawada，S.等，SynthesisandAntitumorActivityofNovelWaterSolubleAnalogsofCamptothecinasSpecificInhibitorsofTopoisomeraseI.(作為拓樸異構(gòu)酶I的特異性抑制劑的新水溶性喜樹堿類似物的合成和抗19腫瘤活性)Jour.Med.Chem.395-401(1995)),已經(jīng)在克服將水溶性差的喜樹堿給藥于癌癥患者中的一些顯著技術(shù)問題的嘗試中合成了這些類似物。已經(jīng)在解決水溶性差和難以給藥于患者的嘗試中合成了幾種水溶性CPT類似物。以下的表I中列出了這些水溶性CPT類似物中的幾種實例表I9-二甲基氨基曱基-10-羥基喜樹堿(拓樸替康)7-[(4-甲基哌啶)甲基]-10，11-乙烯二氧喜樹堿7-[(4-甲基哌啶)甲基]-10，ll-亞甲基二氧喜樹堿7-乙基-10-[4-(1-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜樹堿(伊立替康或CPT-ll)9-硝基喜樹堿(魯比替康(Rubitecan))還已經(jīng)合成了具有不同溶解度和藥物特性的其他取代的CPT類似物；這些喜樹堿類似物的實例包括在含水和非水介質(zhì)中溶解度都差的9-氨基喜樹堿和9-硝基喜樹堿(魯比替康)，并且已經(jīng)在人類中進行了測試。魯比替康(9-硝基喜樹堿)是9-氨基喜樹堿的藥物前體，并且已經(jīng)顯示出在含水介質(zhì)以及小鼠、狗和人體內(nèi)自發(fā)地轉(zhuǎn)化成9-氨基喜樹堿(參見，Hinz，等，PharmacokineticsoftheinvivoandinvitroConversionof9-Nitro-20(S)-camptothecinto9-Amino-20(S)-camptothecininHumans,DogsandMice,(9-硝基-20(S)-喜樹堿在人、狗和小鼠體內(nèi)和體外轉(zhuǎn)化成9-氨基-20(S)-喜樹堿的藥物動力學(xué))CancerRes.3096-3100(1994))。9-硝基喜樹堿和9-氨基喜樹堿的藥物動力學(xué)行為與水溶性的喜樹堿類似物(即，拓樸替康和伊立替康TM)相似，因為血漿半衰期明顯短于脂溶性更大的CPT類似物。9-氨基喜樹堿的另一個主要問題是它的化學(xué)合成，使用通過CPT的硝基化來進行的半合成方法，接著通過還原成氨基，這是產(chǎn)量非常低的合成類型。9-氨基喜樹堿也是光敏感、熱敏感和氧敏感的，這在最佳情況下使得9-氨基喜樹堿最初的合成和隨后的穩(wěn)定性(即，貨架期)成為問題。此外，9-氨基喜樹堿的而純的9-氨l:喜樹堿毒性明顯低。'^如之前所討論的，9-氨基喜樹堿也難以給藥于患者，因為它在含水和有機溶劑中水溶性都差?；蛘?，盡管9-硝基喜樹堿比較容易生產(chǎn)并且在化學(xué)上更穩(wěn)定，但據(jù)說9-氨基喜樹堿的化學(xué)轉(zhuǎn)化使得藥物對MDR/MRP腫瘤介導(dǎo)的抗藥性敏感，這進一步限制了其在不幸地常見抗藥性腫瘤情況中的效用?；谒幬飫恿W(xué)行為和化學(xué)特征，預(yù)測9-氨基喜樹堿相對于脂溶性更大的喜樹堿類似物具有降低的組織滲透和保持。此外，其差的水溶性減少了可以穿過血/腦屏障的藥物量。在經(jīng)歷了人類臨床研發(fā)的這種種取代的CPT類似物組中，伊立替康(CPT-ll)是在人類癌癥患者的I期和II期臨床試驗中得到最廣泛研究的一種。值得注意的是是水溶性藥物前體的7-乙基-10-[4-(1-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜樹堿(伊立替康)在生物學(xué)上是沒有活性的并且需要通過推定的羧酸酯酶來激活。伊立替康TM的活性物質(zhì)是去哌啶基內(nèi)酯化的10-羥基-7-乙基喜樹堿(如Miyasaka等在美國專利No.4,473,692中所要求的(1984)中)，它也被稱為SN38。SN38是一種有毒的親脂性代謝產(chǎn)物，通過公認(rèn)的羧酸酯酶在體內(nèi)生物活化伊立替康而形成。SN38具有非常低的水溶性，不能直接給癌癥病人使用。最近，據(jù)報道在病人中SN38經(jīng)歷進一步代謝，形成葡糖苷酸類，就抗腫瘤活性而論，它是該藥物的無活性形式，也似乎參與產(chǎn)生人的毒性(例如，腹瀉、白細(xì)胞減少)和實質(zhì)的患者間游離代謝產(chǎn)物及其葡糖苷酸的藥物水平變異性。伊立替康一直在美國、歐洲和日本的人臨床試驗中進行試驗。單獨在日本報道了直接歸因于伊立替康藥物毒性的近100患者的死亡。Miyasaka等專利(美國專利No.4，473，692和4，604，463)聲稱，他們的發(fā)明目的是"提供io-取代的喜樹堿，它們具有強的抗腫瘤活性并具有優(yōu)良的活體內(nèi)吸收性和非常低的毒性"，并且"提供新的喜樹堿衍生物，它們具有強的抗腫瘤活性并具有優(yōu)良的水溶性和極低的毒性，，。具有多名藥物相關(guān)的人死亡和嚴(yán)重的患者毒性，明顯是Miyasaka等發(fā)明實現(xiàn)他們所聲稱目的的失敗。值得注意的是，在癌癥受試人中使用伊立替康tm時，報道了關(guān)于多種形式的藥物水平、藥物代謝、某些藥物動力學(xué)性質(zhì)和毒性的巨大患者間變異性。腸胃外給予伊立替康tm能獲得微摩爾血漿濃度的伊立替康tm，它通過代謝成SN38，能產(chǎn)生納摩爾濃度的活性代謝物SN38。最近報道了在受試人中，SN38進一步代謝形成SN38葡糖苷酸。(參見，例如，Gupta等，MetabolicFateofIrinotecaninHumans:CorrelationofGlucuronidationwithDiarrhea(人體中伊立替康的代謝速率葡糖苷酸化與腹瀉的相關(guān)性)CancerResearchii:3723-3725(1994))。伊立替康tm的這種進一步代謝轉(zhuǎn)化是重要的，由于也報道了伊立替康tm轉(zhuǎn)化成SN38中巨大的變異性和SN38在受試人體內(nèi)代謝成無活性(和毒性)的SN38葡糖苷酸的大患者間變異性。(Gupta等，MetabolicFateofIrinotecaninHumans:CorrelationofGlucuronidationwithDiarrhea(人體中伊立替康的代謝速率葡糖苷酸化與腹瀉的相關(guān)性)，CancerResearch54:3723-3725和0he，Y.等，PhaseIStudyandPharmacokineticsofCPT-llwith5-DayContinuousInfusion(5天連續(xù)灌輸?shù)腃PT-ll的I期研究和藥物動力學(xué))JNCI84(12):972-974,1992)。由于在個體患者中伊立替康tm和代謝的SN38的量是不可預(yù)測的，因此具有明顯的臨床局限性并產(chǎn)生危及生命的藥物毒性的風(fēng)險，和/或歸咎于下列5種可能機制的藥物失活的風(fēng)險(i)更大量的伊立替康tm轉(zhuǎn)化成SN38;Ui)SN38通過葡糖苷酸化失活；(iii)SN38葡糖苷酸轉(zhuǎn)化成游離的SN38;(iv)由于更少量的伊立替康tm轉(zhuǎn)化成SN38而缺乏抗腫瘤活性；和(v)由于SN38更迅速和更廣泛地轉(zhuǎn)化成葡糖苷酸類而缺乏抗腫瘤活性。重要的是注意到，甚至有效伊立替康tm代謝物SN38血漿濃度的加倍可能導(dǎo)致顯著的毒性，因為游離的SN38在納摩爾濃度時呈現(xiàn)抗肺瘤活性?；颊唛g變異性和毒性的另一個來源是體內(nèi)SN38的脫葡糖苷酸化作用和相似的CPT衍生物產(chǎn)生游離和活性的藥物類。易遭受A-環(huán)葡糖苷酸化的CPT衍生物如SN38的脫葡糖苷酸化作用，導(dǎo)致藥物的游離和活性形式的血漿或局部組織濃度的增加，并且如果達(dá)到足夠高的水平，可能產(chǎn)生患者毒性，甚至死亡。除了上述兩種FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物之外，目前至少還有九種喜樹堿衍生物處于人臨床試驗的各個階段中。這些喜樹堿類似物包括1.Karenitecin(BNP1350)BNP1350是具有7-三甲基甲硅烷基乙基部分的高親脂性喜樹堿衍生物，連同其制劑及用途，在美國專利No.5，910，491中得到保護。例如，美國專利No.5,726,181中要求保護了BNP1350與N-曱基吡咯烷酮(NMP)的制劑。2.勒托替康(NX211)NX211是具有10，11-亞乙二氧基部分和在C7位具有可裂解的4-曱基哌嗪子基甲基部分的水溶性喜樹堿。例如，美國專利No,5，559，235公開和要求保護了該化合物及其制劑和用途。3.依沙替康(DX-8951f)DX-8951f是六環(huán)喜樹堿衍生物，具有10-曱基和11-氟取代，并且其第六個環(huán)在C7和C9之間稠合。例如，且非限制，美國專利No.5，637，770描述和要求保護了該化合物及其制劑和用途。4.Diflomotecan(BN80915)BN80915是具有7-元E-環(huán)的10，11二氟代喜樹堿(高喜樹堿)(homocamptothecin)。例如，且非限制，美國專利No.5，981，542描述和要求保護了該化合物及其用途和制劑。5.盧比替康(9-硝基CPT)如上所述，9-硝基喜樹堿在水性和有機溶劑中都是低溶解性的，被描述但沒有要求保護在任何美國專利中，該化合物的首次公開出現(xiàn)在1982年曰本專利申請No.82-160944中。自那以后授予了數(shù)個專利，都是關(guān)于制備該化合物的方法及其用途的。6.Afeletecan(CPT糖綴合物)Afeletecan是C20糖綴合的、水溶性的喜樹堿衍生物，被描述和要求保護在美國專利No.6，492，335中。7.Gimatecan(ST1481)ST1481是水溶性的前體藥物，具有C7亞氨基部分，其鍵接至末端叔丁氧基。該化合物被描述和要求保護在美國專利No.6,242,257中。8.Mureletecan(PNU166148)Mureletecan是另一個水溶性的前體藥物，具有可裂解的肽部分，它鍵接到C20位以形成酯。9.Pegbetotecan，Pegcamotecan，Peglinxotecan(PEGCPT;Prothecan)該前體藥物包括可裂解的水溶性聚乙二醇部分，它在C20位形成酯。例如，該化合物被描述和要求保護在美國專利No.5，840，900中。24上述九種喜樹堿類似物的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)示于以下的表II中:表II勒托替康(NX211)Diflomotecan(BN80915)DX8951(依沙替康)、N.0HO0Gimatecan(ST1481)25必需通過溶解或懸浮于有機溶劑中來配制水溶性差(即，疏水性)的喜樹堿，以用于給藥。美國專利No5,447,936;No.5,726,181;No.5，859，022;No.5,859,023;No.5,880,133;No.5,900,419;No.5，935，967;No.5,955，467等描述了高親脂性、水溶性差的喜樹堿類似物在各種有機溶劑中的藥物制劑，有機溶劑即N，N-二甲基乙酰胺(DMA);N，N-二甲基異山梨醇(DMI);和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。V.CPT和類似物的配制和給藥在20世紀(jì)70年代早期，在巴爾的摩癌癥研究中心開始了使用喜樹堿鈉鹽的臨床研究。在該臨床試驗中，在5-10分鐘的時間段內(nèi)作為快速灌輸IV溶液給藥CPT，濃度為2mg喜樹堿鈉/升鹽水。使用0.5至10.0mg/kg實際或理想體重(不管哪個更低)的CPT鈉劑量。這些研究者報道了因為在幾個早期試驗中注意到了出血性無菌膀胱炎，接受喜樹堿鈉的患者在藥物給藥后通過靜脈內(nèi)(i.v.)或口服充分水合72小時。值得注意的是頭48小時的CPT平均尿液回收為17.4%(范圍為3.6%至38.9%)，最大排泄發(fā)生在最初的l2小時內(nèi)。當(dāng)這些研究者排除了五名排泄受損的患者后，CPT的平均尿液回收為22.8%。這些研究者注意到在iv藥物給藥后高濃度的未代謝喜樹堿快速消失在尿液中并進一步陳述這種發(fā)現(xiàn)可能說明了在三名中度脫水患者中注意到的無菌出血性膀胱炎。盡管維持大量的尿液流出似乎能夠防止這種并發(fā)癥，但研究者報道了他們探究了尿液pH的各種變化，作為降低這種使人虛弱的毒性類型風(fēng)險的另一種可能的途徑。Muggia等(PhaseIClinicalTrialofWeeklyandDailyTreatmentwithCamptothecin(NSC-100880):CorrelationwithPreclinicalStudies.(用喜樹堿(NSC-100880)每周和每日治療的I期臨床試驗與臨床前研究的相關(guān)性)CancerChemotherapyReports:Part1.56(4):515-521(1972))報道了以20-67mg/m2四個周劑量水平的CPT鈉治療的十五名患者中I期臨床試驗的結(jié)果。在患有可測量疾病并用與毒性相關(guān)劑量水平的5-天療程治療的八名患者中觀察到?jīng)]有臨床益處。以1或lOmg/mL的濃度給藥CPT并通常通過靜脈內(nèi)推注來給藥。膀胱炎是該研究中觀察到的最主要的非血液學(xué)毒性作用。膀胱毒性在接受20至30mg/ii^的三名患者中是劑量限制的，并且發(fā)生在另外兩名30和44mg/ii^的患者中。臨床前毒理學(xué)研究沒有預(yù)測出膀胱炎，這是用喜樹堿治療后經(jīng)常產(chǎn)生的另一種毒性作用。發(fā)明人具有的臨床經(jīng)驗表明膀胱炎的發(fā)生可能與患者暴露于藥物的持續(xù)時間相關(guān)。他們的經(jīng)驗是CPT通過腎臟未改變地排泄，盡管尿液中沒有占據(jù)很大比例給藥的藥物?？赡艿氖莿游锬蛞褐信判瓜鄬^少的藥物，因為已經(jīng)證明了CPT是非常主動地轉(zhuǎn)運至膽汁中?；蛘?，需要假定人膀胱的粘膜對CPT的毒性作用更敏感或?qū)θ税螂椎淖饔檬怯捎谝恍┪醋R別的CPT代謝產(chǎn)物所引起的。在1972年，Moertel和同事給藥2mg/mL濃度的溶解于生理鹽水中的CPT鈉并通過5-10分鐘內(nèi)的快速靜脈內(nèi)灌輸來給藥。在該研究中使用了兩個給藥進度表U)以3-周間隔重復(fù)單次注射；和(ii)每4周重復(fù)5-天療程。用于單劑量方法的最初劑量為180mg/m2。由于毒性作用，研究者認(rèn)為這是過量的，之后的患者以90至120mg/m2的劑量來治療。用于5-天療程的劑量為11至22mg/m2/天(總療程"-100mg/m2)。在以下的表III-表VI中概括了該上述研究的毒性和應(yīng)答數(shù)據(jù)。腹瀉只在較高劑量是個問題，盡管可能非常嚴(yán)重到大便失禁的程度并持續(xù)長達(dá)4周。膀胱炎通常在治療后約7-10天開始并且臨床特征為排尿困難和尿頻。毒性更嚴(yán)重的話，產(chǎn)生重血癥。在病理學(xué)上，其特征在于多發(fā)性壞死潰瘍，其涉及從腎臟骨盆到膀胱的整個尿道。根據(jù)這些研究者，出血性膀胱炎的發(fā)生沒有組織進一步用CPT治療，并且通過降低隨后療程中的劑量可以以滴定法測量降低其嚴(yán)重程度。這些研究者還報道了更長的進度表在給定的總劑量水平產(chǎn)生了更嚴(yán)重的毒性，但是差異沒有臨床前動物研究預(yù)測的那樣大。這些研究者提出了對于單次注射方法，合理的CPT鈉的最初劑量為110-120mg/m2，或?qū)τ?-天療程為17mg/m2/天(總劑量85mg/m2)。他們注意到2個月(8或9周)后，61名患者中只有兩名顯示出部分客觀改善的證據(jù)，在3個月時沒有一人顯示出改善。在2個月時證明了客觀應(yīng)答的兩名患者具有大腸癌。這些研究者推斷CPT"是在胃腸道癌癥控制中沒有臨床價值并且是變化無常并具有不可預(yù)測毒性的藥物。，，表III<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*總共3名患者只在三周時顯示出25%-50%應(yīng)答。在另一個研究中，Gottlieb和Luce(TreatmentofMalignantMelanomawithCamptothecin(NSC-100880)(用喜樹堿(NSC-100880)治療惡性黑素瘤CancerChemotherapyReports,Part156(1):103-105(1972))報道了用CPT鈉治療惡性黑素瘤患者的結(jié)果(1972)。每2周重復(fù)用90-360mg/i^劑量的CPT治療十五名晚期惡性黑素瘤患者。作為以2周的間隔重復(fù)120mg/W劑量開始的單次快速靜脈內(nèi)(IV)注射來給藥CPT-鈉。在八名患者中通過每劑增量60fflg/m2(至最大360mg/m2)來提高隨后療程中的劑量，這八名患者耐受他們最初的劑量，具有最小的毒性。為了防止該藥物已知的膀胱毒性，治療后將患者充分水合3天。沒有一名患者腫瘤直徑具有50%或更高的降低。在三名患者中注意到不太明顯的瞬時腫瘤消退，但是沒有臨床益處與這些應(yīng)答相關(guān)。剩余患者的疾病沒有改變或繼續(xù)發(fā)展。毒性作用包括骨髓抑制(ll名患者)、惡心和嘔吐、脫發(fā)、腹瀉和出血性膀胱炎。這些研究者推斷CPT，至少如該研究中給藥的，給予晚期彌散性黑素瘤患者很少貢獻。Creaven等(PlasmaCamptothecin(NSC-100880)LevelsDuringa5-DayCourseofTreatment:RelationtoDoseandToxicity.(5-天療程治療過程中的血漿喜樹堿(NSC-100880)水平與劑量和毒性的相關(guān)性)CancerChemotherapyReportsPart156(5):573-578(1979))報道了5-天療程的治療過程中血漿CPT水平的研究。這些研究證表明CPT的毒性在最初臨床評價的過程中是廣泛且不可預(yù)測地變化。即使排除了患有明顯腎病的患者，還是會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。在該研究中，他們研究了在5天總的進度表中一日一次給藥CPT鈉后24小時的血漿CPT水平，以確定這樣的測量在預(yù)測毒性中是否是有價值的，并觀察到劑量為6.5-20mg/m7天時，血漿CPT水平與給定劑量的相關(guān)性很小。存在幾個特征，其使用上述利用CPT鈉的這些研究確立了共性。首先，使用了CPT鈉，其通過內(nèi)酯E環(huán)水解形成羧酸鹽物質(zhì)使CPT水溶性更大(即，通過在氫氧化鈉中配制CPT。羧酸鹽形式的CPT的抗腫瘤活性降低至少10倍，這部分說明了這些研究中缺乏臨床應(yīng)答。其次，是藥物的快速靜脈內(nèi)給藥。CPT是S-期特異性藥物，并因此作為連續(xù)靜脈內(nèi)灌輸，在延長暴露的條件下發(fā)揮出較大的化療效果。所有這些研究中短的灌輸時間(i.v."推注"或快速i.v.灌輸)沒有提供足夠長的暴露于合適水平藥物的時間，這進一步通過給藥水溶性羧酸鹽形式的CPT來配合。第三個共同的特征是這些使用CPT鈉的研究中值得注意的膀胱炎發(fā)生頻率。VI.內(nèi)酯形式穩(wěn)定了CPT抗腫瘤活性但降低了水溶性利用HPLC和NMR技術(shù)，研究者已經(jīng)證明了CPT類似物經(jīng)歷了E-環(huán)內(nèi)酯的堿性、pH-依賴性水解。緩慢的反應(yīng)動力學(xué)使得能夠測定是否內(nèi)酯和非內(nèi)酯形式的藥物都穩(wěn)定了TopoI-分裂的DNA復(fù)合物。研究表明只有閉環(huán)內(nèi)酯形式的藥物穩(wěn)定了可分裂的復(fù)合物。這種觀察結(jié)果提供了實體腫瘤模型中觀察倒的高程度CPT活性的推理。腫瘤細(xì)胞，特別是實體腫瘤中普遍的乏氧細(xì)胞，具有低于正常細(xì)胞的胞內(nèi)PH水平。在低于7.O的pH水平，主要存在閉環(huán)形式的CPT。因此，本發(fā)明人主張CPT在酸性環(huán)境中對抑制TopoI比在具有較高胞內(nèi)pH水平細(xì)胞中更有效。本發(fā)明的目的是提供內(nèi)酯穩(wěn)定的CPT，作為所要求主題的基礎(chǔ)。將內(nèi)酯穩(wěn)定的CPT定義為在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于DMI或DMA中的CPT。酸的存在穩(wěn)定了內(nèi)酯形式的CPT。盡管一些作者陳述了CPT的抗肺瘤作用與分子親水性成反比，但不能說這是確定的，因為9-硝基喜樹堿(9-NC)和9-氨基喜樹堿(9-AC)既不親水也不親脂，并且這些化合物中任一種都^f皮證明了沒有顯著的抗腫瘤活性。因此，盡管水溶性不是抗腫瘤活性所需的，但內(nèi)酯構(gòu)造或等價物似乎是所有喜樹堿提高抗腫瘤活性所需的。例如，內(nèi)酯形式的CPT水溶性差，但仍然具有顯著的抗腫瘤活性。因此，提供了E-環(huán)內(nèi)酯水解成羧酸鹽形式的CPT很大程度上提高了分子的水溶性，但是以顯著降低抗腫瘤活性為代價的證據(jù)。如之前所述的，本發(fā)明新的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物屬于一類在藥物學(xué)活性ct-羥基-5-內(nèi)酯形式(即，內(nèi)酯形式)和沒有活性的oc-羥基-5-羧酸鹽形式(即，羧基形式)之間pH-和蛋白質(zhì)-依賴性轉(zhuǎn)化的藥物，這使得血樣分析成為必要的(即，快速離心來收集血漿)。例如，測量總濃度時(即，a-羥基-5-內(nèi)酉旨+a-羥基-5-羧酸鹽)，該快速血液處理是至關(guān)重要的，因為只有內(nèi)酯形式能夠穿過紅血球的細(xì)胞膜擴散，并且因此內(nèi)酯形式(即，a-羥基-5-內(nèi)酯)對羧酸鹽形式(即，ct-羥基-5-羧酸鹽)比例的變化對血漿間隔中的總藥物濃度具有作用。通過直接冷凍血漿樣品來穩(wěn)定內(nèi)酯與羧酸鹽的比例是最常用于測定僅有cc-羥基-5-內(nèi)酯濃度的方法。在分析的時候，可以通過固相或液-液提取技術(shù)同時操縱所有樣品，其中只提取親脂的內(nèi)酯形式，而丟棄沒有活性的ot-羥基-S-內(nèi)酯形式。在樣品酸化后的第二個分析中測量總的藥物濃度。穩(wěn)定內(nèi)酯與羧酸鹽比例的第二種簡單方法是通過收集血漿后立即進行血漿樣品的冷甲醇去蛋白。該方法的優(yōu)勢是同時在一個分析運行中可以測量a-羥基-5-內(nèi)酯和a-羥基-5-羧酸鹽形式。通常通過反相高性能液體色譜(HPLC)來進行CPT的定量，并且由于大部分CPT類似物具有強烈的熒光特征，熒光檢測是最常用的檢測技術(shù)。參見，例如，Loos，W.J.，等，DeterminationofCamptothecinAnalogsinBiologicalMatricesbyHigh-PerformanceLiquidChromatography.(通過高性能液相色譜測定生物基質(zhì)中的喜樹堿類似物)AnticancerDrugs11:315-324(2000)。在兩種形式的六元E-環(huán)喜樹堿類似物之間存在非酶的、pH-依賴性的、可逆的互換。第一種形式，是本發(fā)明的藥物學(xué)上活性的、新的、"觸發(fā)"a-羥基-5-內(nèi)酯E-環(huán)形式(其主要存在于酸性pH)，其中E-環(huán)是閉合方向的。第二種形式，是本發(fā)明的藥物學(xué)上沒有活性的a-羥基-5-羧酸鹽E-環(huán)形式(其主要存在于堿性pH)，其中E-環(huán)是打開方向的。沒有活性的"開環(huán)"a-羥基-5-羧酸鹽形式不僅缺乏穩(wěn)定可分裂復(fù)合物的能力，而且也不能夠被動擴散穿過細(xì)胞膜，因此在藥物學(xué)上是沒有活性的。"閉環(huán)"ot-羥基-5-內(nèi)酯形式和"開環(huán)"cc-羥基-5-羧酸鹽形式之間的平衡不僅取決于溶液的pH，而且還取決于兩種不同物質(zhì)對蛋白質(zhì)的不同親和性。例如，CPT已經(jīng)顯示出受到人血清白蛋白的滅活，通過潛在的羧酸鹽形式與人血清白蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致平衡轉(zhuǎn)移至羧酸鹽形式。參見，Loos，W.J.，等，A.RoleofErythrocytesandSerumProteinsintheKineticProfileofTotal9-Amino-20(S)-CamptothecininHumans.(紅血球和血清蛋白在人的總9-氨基-20(S)-喜樹堿的動力學(xué)特征中的作用)AnticancerDrugsig:705-7109(1999)。許多研究者已經(jīng)主張之前使用氫氧化鈉處理的CPT(CPT鈉)引起出血性膀胱炎的原因與羧酸鹽形式的CPT暴露于腎臟遠(yuǎn)端盤繞細(xì)管的較低pH(—pH5)時提高的腎臟排泄相關(guān)，羧酸鹽形式的CPT轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯形式的CPT。遠(yuǎn)端盤繞細(xì)管高濃度內(nèi)酯形式的形成導(dǎo)致高濃度的內(nèi)酯形式的CPT排泄至收集管中并進入輸尿管和膀胱，這導(dǎo)致出血性膀胱炎。通過給藥羧酸鹽形式提高了通過腎臟途徑的CPT消除，而通過給藥CPT內(nèi)酯形式降低了這種消除。兩種CPT類似物(即，CPT-ll和拓樸替康)，具有較低的散發(fā)性毒性，但是保持了母體類似物顯著的活性。目前在美國已經(jīng)由U.S.食品藥品管理局批準(zhǔn)了CPT-11和拓樸替康用于人類使用。此外，10，11-亞甲基氧喜樹堿據(jù)報道是在臨床前研究中是非?；钚缘?，但是也報道了在水中是相對不溶的，這限制了其在臨床中的使用。以下的表VII呈現(xiàn)了概括CPT-llI期臨床試驗的數(shù)據(jù)。嗜中性白血球減少癥和腹瀉是主要報道的CPT-11的劑量限制毒性。TableVIICPT-ll的I期研究<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*劑量限制毒性應(yīng)當(dāng)注意到本發(fā)明中公開的類似物，可以基本上以內(nèi)酯形式口服或非腸道給藥于患者，這很大程度上改善了CPT的腎臟清除和出血性膀胱炎的伴隨發(fā)生。除了上述的毒性和對之前所述的CPT有限的臨床應(yīng)答，還認(rèn)為CPT不適于直接臨床使用，因為水溶性差。本發(fā)明的一個有用的目的是以藥物學(xué)上可接受的方式來配制CPT以溶解內(nèi)酯環(huán)形式的CPT。這是內(nèi)酯穩(wěn)定的CPT制劑，其使得可以將CPT直接給藥于癌癥患者。本發(fā)明的另一個目的是提供內(nèi)酯穩(wěn)定喜樹堿的特定適應(yīng)癥、進度表、劑量和給藥途徑，用于治療人類癌癥的目的。本發(fā)明的另一個優(yōu)勢是給臨床醫(yī)師提供將CPT血漿水平直接調(diào)節(jié)至治療耐受點的能力，這通過控制給藥的劑量和進度表來完成。本發(fā)明人主張這應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致較好的能力來獲得更好的化療活性并降低CPT血漿水平的患者間變異性。如之前所述的，內(nèi)酯穩(wěn)定形式的CPT還沒有通過非腸道或口服途徑給藥于人患者，用于抑制癌細(xì)胞生長的目的。本發(fā)明克服了這些限制并公開和要求(i)新的、內(nèi)酯穩(wěn)定的、"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物；(ii)所述新的、內(nèi)酯穩(wěn)定的、"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的合成方法；(iii)含有所迷新的、內(nèi)酯穩(wěn)定的、"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物以及任選的一種或多種其他化療劑的藥物學(xué)上可接受的制劑；(iv)將所述新的、內(nèi)酯穩(wěn)定的、"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物以及任選的一種或多種其他的化療劑給藥于需要患者的方法；和(v)用于將所述新的、內(nèi)酯穩(wěn)定的、"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物以及任選的一種或多種化療劑給藥于需要患者的裝置。發(fā)明概述在此所述和所要求的本發(fā)明具有許多特征和實施方案，包括但不35限于，該概述中所列出或所述或所提及的那些。并沒有打算是全部包括的，且在此所述和所要求的本發(fā)明不限于該概述中確定的特征或?qū)嵤┓桨富蚴艿皆摳攀鲋写_定的特征或?qū)嵤┓桨傅南拗?，將其包括只是為了說明的目的，而非限制。本發(fā)明公開了組合物、方法、制劑、裝置和前述這些的使用。本發(fā)明的組合物、方法、制劑和裝置可以用于患有一種或多種類型癌癥患者的醫(yī)學(xué)治療，這些癌癥包括但不限于下列器官的癌癥卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝臟、睪丸、頭部、頸部、口腔粘膜、結(jié)直腸、肛門、腎臟、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、子宮、輸卵管、間皮瘤、外周神經(jīng)系統(tǒng)、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。本發(fā)明的一個實施方案公開了由以下所示結(jié)構(gòu)構(gòu)成的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物其中X為-(CH丄-;其中"2或CF2;Ri為-(CH丄-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)"其中n-0至6;任何卣化物；任何短鏈胺；并且其中R5為CH3，C2H5，C3H8;R,為-(CH2)n-，-(CH2)nS"R5)3,-(CH2)nGe(R5)5，其中n-0至6;任何卣化物；任何短鏈胺；并且其中Rs為CH3，C2H5，C3H8;Rs和R4為任何卣化物；任何短鏈胺；CH30;-OCH2CH20-，-OCH力-；其中R3和R4的上述取代基可以共價結(jié)合在一起，使得在所述取代基之間形成"環(huán)樣"結(jié)構(gòu)；或Rl和R2，或R2和R3，或Rl、R2;R2和R3;以及R3和R4取代基的任意組合可以共價結(jié)合以形成另外的環(huán)樣結(jié)構(gòu)；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、類似物、藥物前體、綴合物、水合物、溶劑化物、多形體和/或互變異構(gòu)形式。另一個實施方案公開了新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，其中R,包括:-X-(低級烷基)-Si(烷基)3或-X-(低級烷基)-Ge(烷基)3并且一個或多個A-環(huán)部分是氫以外的取代基。本發(fā)明的一個實施方案公開了新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中Rl包括-(低級烷基)-Si部分或-(低級烷基)-Ge部分；并且其中R2至R4中的一個或兩個是選自氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、-羰基-低級烷基-雜環(huán)、-低級烷基-三甲基甲硅烷基、-低級烷基-三曱基鍺或芳氧基。一個實施方案公開了含有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑，其中所述類似物在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于一種或多種溶劑中，這些溶劑包括但不限于N-曱基吡咯烷酮、二曱基異山梨醇或二曱基乙酰胺。在優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的酸是有機羧酸。在最優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的酸是檸檬酸或磷酸。本發(fā)明的另一個實施方案公開了給藥含有足夠濃度的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑，以提供約0.lmg/W至約100mg/n^的總給藥劑量。在優(yōu)選的實施方案中，喜樹堿在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于一種或多種溶劑中，這些溶劑包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二甲基異山梨醇或二曱基乙酰胺。一個實施方案公開了含有足夠濃度的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物的制劑，以提供約0.lmg/V至約100mg/m卩的總給藥劑量，并每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物含有大約0.01至大約0.9重量份藥物學(xué)上可接受的有機羧酸。在最優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機羧酸是檸檬酸或磷酸。本發(fā)明的一個實施方案公開了含有藥物學(xué)上可接受的有機羧酸的制劑，該羧酸為所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其37藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的大約0.05至大約0.1重量份。一個實施方案公開了進一步含有?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，以及聚乙二醇的制劑。另一個實施方案公開了每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物含有大約1至大約10重量份N-甲基吡咯烷酮、二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺，大約0.005至大約0.5重量份杵檬酸，大約1至大約10重量份?；悄懰?，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和大約1至大約IO重量份聚乙二醇的制劑。另一個實施方案公開了每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物含有大約1至大約10重量份N-曱基吡咯烷酮、二曱基異山梨醇或二甲基乙酰胺，大約0.005至大約0.5重量份藥物學(xué)上可接受的有機羧酸，大約1至大約10重量份?；悄懰?，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，大約1至大約10重量份聚乙二醇，大約0.1至大約2重量份甘油，大約0.1至大約2重量份乙醇，和大約0.005至大約0.5重量份緩沖劑的制劑。在優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機羧酸是檸檬酸，聚乙二醇具有大約300的分子量。另一個實施方案公開了在大約0.1至0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸存在下，含有溶解于大約1至大約10重量份N-甲基吡咯烷酮、二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺中的足夠濃度的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑，以提供約0.lmg/ii^至約100mg/m2的總給藥劑量，其中所述組合物進一步含有大約5至大約9重量份聚乙二醇，大約0.1至大約2.0重量份藥物學(xué)上可接受的醇，和大約1至大約IO重量份的非離子表面活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機酸是檸檬酸，聚乙二醇具有大約300的分子量，低級醇是乙醇，并且其中所述表面活性劑是聚山梨酸酯-80或泊洛沙姆PF-127。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在給定的大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約100mg/ii^所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述組合物滅菌并制備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、囊泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在給定的大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/n^至大約75mg/m2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所迷組合物滅菌并制備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、嚢泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在給定的大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/n^至大約50mg/m2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述組合物滅菌并制備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、囊泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/n^至大約100mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約75mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約50mg/m2所述組合物。另一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑，結(jié)合一種或多種化療劑的非腸道給藥方法，其中所述化療劑包括，但不限于，氟代嘧夂；嘧啶核苷；噤呤核苷；抗葉酸素，鉑類似物；蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜樹堿；激素，激素類似物；抗激素；酶，蛋白質(zhì)，肽或抗體；長春花屬生物堿；紫杉烷；埃博霉素；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒劑；或另一種細(xì)胞毒素和細(xì)胞抑制劑。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/n^至大約100mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天持續(xù)三天以單次或分開劑量每日給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了含有所迷新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天以單次或分開劑量每日給藥大約0.lmg/m'至大約50mg/ii^所述組合物，持續(xù)三天。另一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在給定的24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0，lmg/n^至大約100mg/n^所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息兩周。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在給定的24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/m2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息兩周。另一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在給定的24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/n^至大約50mg/in2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息兩周。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/mV天至大約100mg/m7天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至48天重復(fù)一次。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/m7天至大約75mg/m7天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至48天重復(fù)一次。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/mV天至大約50mg/mV天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至48天重復(fù)一次。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于人患者的方法，該患者患有一種或多種癌癥，還伴隨患有出血性膀胱炎和腎毒性。如上所述，可以在A和B環(huán)的相同位置衍生所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。這樣的衍生可以用來給分子提供多種藥理活性，包括但不限于(i)提高的親油性，(ii)提高的穩(wěn)定性，(iii)提高的與DNA的反應(yīng)性等。A和B環(huán)上的各種側(cè)鏈公開于U.S，專利No,6,194,579;No.5，935，967;No.5,674,874;No.5，633，260和No.5,900,419中(在此將所有以其整體引入作為參考)并且適用于這些41新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿上的取代。除了公開新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物的合成方法以外，本發(fā)明還公開了藥物學(xué)上可接受的制劑，其可以使用所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物。這些制劑可以使用高度親脂性類似物來有效使用，這些類似物如新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物，其甚至比7-元E-環(huán)對應(yīng)物的親脂性更高。試劑適于通過非腸道(例如，靜脈內(nèi))和/或口服途徑來給藥于人患者，用于治療各種癌癥/腫瘤。制劑含有作為活性成分的有效量的高度親脂性喜樹堿類似物，通常用于治療癌癥/腫瘤。具體地，本發(fā)明涉及使用新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿來治療人類癌癥的制劑和方法。在靜脈內(nèi)給藥新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的情況中，幾種進度表和各種劑量產(chǎn)生了足夠水平的所述新的喜樹堿，以在人體中產(chǎn)生有益的化療效果。就隨著給藥可能產(chǎn)生的特定副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度而言，新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的有效水平是安全的，并且在經(jīng)受癌癥治療患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實踐內(nèi)是可接受的。以下的詳述中公開了優(yōu)選的制劑，但是沒有限制本發(fā)明的范圍，范圍是由權(quán)利要求來限定的。發(fā)明詳述在此所述的優(yōu)選實施方案不是打算窮舉的，或用來將本發(fā)明限制于所公開的精確形式。選擇它們來最好地說明本發(fā)明的原理，及其應(yīng)用和實踐使用，以能夠最佳地使本領(lǐng)域其他技術(shù)人員遵循這種教導(dǎo)。定義所有定義由Hawley，sCondensedChemicalDictionary,14thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,Publishers((2001)andAmericanHospitalFormularyService,DrugInformation,AmericanSocietyofHealth—SystemPharmacists,Publishers(1999)提供。"主結(jié)構(gòu)"意思是所給通式分子的固定結(jié)構(gòu)部分。"片段"、"部分"或"取代基"是分子的可變部分，在通式中通過可變符號，如Rx、X或其他符號來表示。片段可以包括以下的一種或多種"Cx-Cy烷基"通常表示含有少如x且多如y碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴。實例包括"C「C6烷基，，(也稱為"低級烷基")，其包括具有不超過6個總碳原子的直鏈或支鏈烴，以及C廣Cw烷基，其包括具有少如一個至多如十六個總碳原子的烴，依此類推。在本申請中，將術(shù)語"烷基，，定義為包括1至20個烷基的直鏈或支鏈烴，其可以是飽和或不飽和的，并可以包括雜原子，如氮、硫和氧；"C廣Cy亞烷基"表示由少如"x，，和多如"y，，個-CH2-基團形成橋^部分。在本發(fā)明中，將"亞烷基"定義為包括具有在末端碳結(jié)合兩個其他原子的1至6個總碳原子的橋接烴(-CH廣)x,其中x為1至6。"Cx-Cy烯基或炔基，，表示在兩個碳原子之間具有至少一個雙鍵(烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。"C廣Cy烷氧基"表示具有少如x和多如y個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，鏈通過氧原子結(jié)合主結(jié)構(gòu)；"烷氧羰基"(芳氧羰基)表示通過羰基結(jié)合主結(jié)構(gòu)的烷氧基(芳氧基)部分；"卣素"或"Halo"表示氯、氟、溴或碘；"?；?表示-C(O)R-，其中R為氫、a-Cy烷基、芳基、C「Cy烯基、Cx-Cy炔基等；"酰氧基"是指O-C(0)-R，其中R為氫、Cx-Cy烷基、芳基等；"Cx-Cy環(huán)烷基，，表示由一個或多個稠合或未稠合環(huán)構(gòu)成的烴環(huán)或環(huán)體系，其中至少一個環(huán)鍵是完全飽和的，環(huán)具有x至y個總碳原子；"芳基，，通常表示由一個或多個稠合或未稠合的環(huán)(優(yōu)選一個至三個環(huán))構(gòu)成的芳香族環(huán)或環(huán)體系，環(huán)原子完全由碳原子構(gòu)成。在本發(fā)明中，將"芳基"定義為作為芳香族環(huán)體系，稠合或未稠合的，包括優(yōu)選一個至三個總環(huán)，環(huán)元素完全由5-8個碳原子構(gòu)成；"芳烷基"表示如上所述的芳基部分通過烷基部分(連接鏈)結(jié)合至主結(jié)構(gòu)；"芳烯基，，和"芳炔基"表示和"芳烷基"相同的意思，但是在連接鏈中包括一個或多個雙鍵或三鍵；"胺"表示一類氮有機類似物，認(rèn)為通過用烷基取代一個或多個氬衍生自氨(卵3)。胺根據(jù)是否一個、兩個或三個氫原子被取代，分為伯胺、仲胺或叔胺。"短鏈胺"是其中烷基含有1至10個碳原子的胺；"氨絡(luò)物"表示通過氨與金屬物質(zhì)結(jié)合形成的配位類似物，以這樣的方式氮原子直接連接金屬。應(yīng)當(dāng)注意到與胺的差異，胺中氮直接連接碳原子。"疊氮化物"表示具有特征性通式R(N》x的任何基團的類似物。R幾乎可以是任何金屬原子、氫原子、卣素原子、銨基、復(fù)合物[Co(肌)6]，[Hg(CN)2M〗(M-Cu，Zn，Co，Ni)、有機基團，如甲基、苯基、硝基酚、二硝基酚、p-硝基千基、硝酸乙酯等。疊氮化物基團具有鏈結(jié)構(gòu)，而不是環(huán)結(jié)構(gòu)；"亞胺"表示一類具有碳-氮雙鍵(即，R-CH-NH)的含氮類似物；和"雜環(huán)"表示一個或多個環(huán)的環(huán)狀部分，優(yōu)選一個至三個環(huán)，稠合或未稠合的，其中一個環(huán)的至少一個原子是非碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、氮和硫，或那些原子中兩種或多種的任何組合。術(shù)語"雜環(huán)"包括吹喃、吡喃、亞硫酰、吡咯、吡咯烷基、prolinyl、pyridinyl、吡唑、吡唑、三唑、四唑、oxathiazolyl、二硫醇、喝唑、異噁唑、oxadiazolyl、喊漆、嘧咬、吡漆、派漆、鳴漆、塞唑等。"取代的"修飾標(biāo)識的片段(部分)，通過用說明書中所述的一個部分(多個部分)替代任何一個、一些或全部氫原子。用于取代氫原子來形成取代類似物的取代基包括卣素、烷基、硝基、氨基(還有N-取代的和N，N-二取代的氨基)、磺酰、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、千基、苯酰氧基、苯甲酰和三氟甲基。術(shù)語"高度親脂性喜樹堿類似物(HLCD)"定義為具有低于5jig/mL水的水溶性的喜樹堿類似物。術(shù)語"新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿(IUPAC命名4R-乙基-4-羥基-3H-吡喃[2，，3，:6:7]氮茚并[1，2-b]會啉-2，14(4H，12H)-二酮)定義為具有與喜樹堿(IUPAC命名(S)-4-乙基-羥基-lH-吡喃[3，，4，:6，7]氮茚并[l，2-b]喹淋-3，14(4H，12H)-二酮))具有相似的分子結(jié)構(gòu)，除了在本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿中，E-環(huán)內(nèi)酯中的亞甲基已經(jīng)從節(jié)型位置轉(zhuǎn)移或移動至叔羥基和羰基之間的位置，導(dǎo)致ct-羥基-5-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化成p-羥基-5-內(nèi)酯。如在此所用的術(shù)語指的是新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿分子自身，其藥物學(xué)上可接受的鹽(包括在此提及的那些鹽)，和/或內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿的各種類似物。術(shù)語"藥物學(xué)上可接受的酸，，包括在本發(fā)明的溶液中?？梢允褂萌魏嗡幬飳W(xué)上可接受的酸；例如無機酸，如鹽酸；和有機酸，如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸或馬來酸。優(yōu)選有機羧酸，最優(yōu)選檸檬酸。所用的酸含量為每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿約0.005至約0.5重量份酸，優(yōu)選每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿約0.01至約0.3重量份酸。在牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽的存在下，優(yōu)選以約0.05至約0.1的比例和約0.1重量份來使用檸檬酸。如在此所用的術(shù)語"癌癥"指的是所有已知形式的癌癥，包括實體形式的癌癥(例如，腫瘤)、'淋巴瘤和白血病。如在此所用的"抗腫瘤劑"或"抗癌"或"化學(xué)治療劑"或"化療劑，，指的是降低、防止、減輕、限制和/或延遲腫瘤的有害生理表現(xiàn)、胂瘤的生長和轉(zhuǎn)移，或通過腫瘤的壞死或凋亡或任何其他機理直接殺滅腫瘤細(xì)胞的藥劑?；焺┌?，例如，氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗葉酸素，粕類似物；蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜樹堿；激素，激素類似物；抗激素；酶，蛋白質(zhì)和抗體；長春花屬生物堿；紫杉烷；抗^:管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；45抗病毒劑；和混雜的細(xì)胞生長抑制劑。"化療"指的是使用已知化學(xué)治療劑或化療劑的治療。如在此所用的，關(guān)于本發(fā)明的化合物或組合物的"有效量"或"藥物學(xué)上的有效量"指的是足以在腫瘤疾病患者中誘導(dǎo)所需的生物、藥理或治療結(jié)果的含量。所述結(jié)果可以是降低、防止、減輕、延遲、縮短消退的時間、緩解信號或癥狀，或?qū)︻A(yù)期或觀察到的副作用、毒性、失調(diào)或癥狀的基礎(chǔ)病理生理學(xué)或發(fā)病機理發(fā)揮出藥物介導(dǎo)的有益作用，或任何其他所需的生物系統(tǒng)的改變。在本發(fā)明中，該結(jié)果通常包括發(fā)作的減少、防止、減輕、延遲、嚴(yán)重程度的緩解和/或促進消退，化療相關(guān)毒性的逆轉(zhuǎn)；治療頻率和/或數(shù)量的增加；和/或化療持續(xù)時間的增加。如在此所用的"不利的癥狀"表示由患者報告的表現(xiàn)或癥狀(例如，疼痛、惡心、寒戰(zhàn)、抑郁、麻木、發(fā)麻、食欲減退、dysguesia等)；而"不利的信號"表示患者中病癥、不利情況或疾病的通過身體可觀察表現(xiàn)的客觀發(fā)現(xiàn)(例如，可觸知的紫癜、斑丘疹、蜘蛛痣、沃斯特克氏癥、巴彬斯奇氏癥、特魯索氏癥、角弓反張等)。本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)的給藥很可能給予了超過給藥例如CPT-ll和其他非內(nèi)酯穩(wěn)定的喜樹堿的幾個重要的臨床優(yōu)勢。例如(1)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的直接給藥使得臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的病癥定制活性細(xì)胞毒性物質(zhì)(即，新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿)的給藥；(2)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的直接給藥克服了可能是由于例如CPT-11代謝成HECPT中關(guān)鍵酶的多態(tài)性引起的患者間變異性；和(3)臨床醫(yī)師可以更一致地優(yōu)化藥物劑量和進度表來實現(xiàn)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，喜樹堿的最大耐受劑量，這很可能導(dǎo)致最有益的臨46床抗癌效果。關(guān)于新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿用于治療人類癌癥的臨床用途，本發(fā)明提供了以下內(nèi)容(1)將新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿給藥于癌癥患者的方法；(2)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液；(3)含有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的制劑；(4)適于非腸道給藥的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的穩(wěn)定制劑；(5)用于實現(xiàn)最大耐受劑量的藥理進度表，在癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐中觀察到可接受的臨床毒性；(6)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的新口服制劑；和(7)通過直接給藥于各個體腔中，新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿用于治療局部癌癥的用途。本發(fā)明公開的各種化合物是喜樹堿的半合成類似物。特別地，本發(fā)明的喜樹堿類似物具有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)，其還可以包括源自所述新的喜樹堿的二-和三-取代類似物。以下通式A中說明了本發(fā)明公開的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿(IUPAC命名4R-乙基-4-羥基-3H-吡喃[2，，3，6:7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H,12H)-二酮)的結(jié)構(gòu)通式其中X為—(CH2)n—;其中n<2或CF2;Ri為-(CH丄-,-(CH2)nGe(R5)"其中n=0至6;任何卣化物；任何短鏈胺；并且其中R5為CH"C2H5，C3H8;R2為-(CH丄一，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3，其中n=0至6;任何卣化物；任何短鏈胺；并且其中R5為CH3，C2H5，C3H8;113和114為任何卣化物；任何短鏈胺；CH30;-OCH2CH20-，-OCH20-;其中l(wèi)和114的上述取代基可以共價結(jié)合在一起，使得在所述取代基之間形成"環(huán)-樣"結(jié)構(gòu)；或R1和R2，或R2和R3，或Rl、R2;R2和R3;以及R3和R4取代基的任意組合可以共價結(jié)合以形成另外的環(huán)樣結(jié)構(gòu)；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、類似物、藥物前體、綴合物、水合物、溶劑化物、多形體和/或互變異構(gòu)形式。例如但非限制，以下說明了本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的這些上述類似物的各種實例，具有其相關(guān)的IUPAC命名，m4R-乙基-4-羥基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮(II)4R-乙基-4-羥基-8，9-二曱氧基-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮(III)—S卜4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1,2-b]喹啉-2，14(4H，12H)一二酮4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-10-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]全啉-2，14(4H，12H)-二酮MeO4R-乙基-4-羥基-8-氟-9-甲氧基-11-(2-(三甲基鍺代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7〗氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-ll-(2-(三曱基鍺代)乙基)-3H-吡喃[2，,3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羥基-8，9-二氟-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羥基-8，9-二氟-ll-三甲基甲硅烷基-犯-吡喃[2，，3，:6,7]氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(IX)4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(X)4R-乙基-4-羥基-8，9-二曱氧基-ll-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(XI)4R-乙基-4-羥基-8，9-二甲氧基-ll-(2-(二甲氨基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(XII)51一Si—4R-乙基-4-羥基-9-氨基-l1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的優(yōu)選類似物包括但不限于那些類似物，其中Ri是-X-(低級烷基)-Si(烷基)3-或-X-(低級烷基)-Ge(烷基)3并且一個或多個A-環(huán)部分不是氫。優(yōu)選的Rs部分包括氫和低級亞烷基，并且R3是低級亞烷基時，優(yōu)選的Ri部分包括任何硅烷部分。該通式產(chǎn)生天然產(chǎn)生的喜樹堿的各種二-和三-取代類似物。主結(jié)構(gòu)上一個或多個硅或鍺部分的存在提高了類似物的高親油性，并且穩(wěn)定了內(nèi)酯E-環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選的內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿包括但不限于結(jié)構(gòu)(II)—4-乙基-4-羥基-8,9-二甲氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6,7〗氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14(4H，12H)-二酮；和結(jié)構(gòu)(VIII)-4-乙基-4-羥基-8，9-二氟-11-三甲基甲硅烷基-3H-吡喃[2，，3，:6，7〗氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮。本發(fā)明更優(yōu)選的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的類似物包括但不限于結(jié)構(gòu)(III)-4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；結(jié)構(gòu)(IV)-4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-10-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[l，2-b]會啉-2，14(4H，12H)-二酮；結(jié)構(gòu)(V)-化-乙基-4-羥基-8-氟—-甲氧基-ll-(2-(三甲基鍺代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[l，2-b〗會啉-2，14(4H，12H)-二酮；結(jié)構(gòu)(VII)-4R-乙基-4-羥基-8，9-二氟-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1,2-b〗會啉-2，14-(4H，12H)-二酮；結(jié)構(gòu)(IX)-4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；和結(jié)構(gòu)(XI)-4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7〗氮茚并[l，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；和結(jié)構(gòu)(XI)-4R-乙基-4-羥基-8，9-二曱氧基-ll-(2-(三甲氨基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[l，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮。最優(yōu)選的類似物包括那些類似物，其中K是-(低級烷基)-Si部分或-(低級烷基)-Ge部分，R2至R4中的一個或兩個是氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、-羰基-低級烷基-雜環(huán)、-低級烷基-三甲基甲硅烷基、-低級烷基-三甲基鍺或芳氧基。本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的最優(yōu)選類似物包括但不限于結(jié)構(gòu)(I)-4R-乙基-4-羥基-11-(2-(三甲基曱硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]全啉-2，14(4H，12H)-二酮；結(jié)構(gòu)(VI)-4R-乙基-4-羥基-8，9-乙二氧基-ll-(2-(三曱基鍺代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2,14-(4H，12H)-二酮；和結(jié)構(gòu)(X)-4R-乙基-4-幾基-8，9-二甲氧基-ll-((三曱基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮?？梢栽贏和B環(huán)的相同位置衍生本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，如以上結(jié)構(gòu)(I)-(XII)中所示的。這樣的衍生可以用來實現(xiàn)多個目標(biāo)中的任何一個，這些目標(biāo)包括但不限于(i)提高的親油性；(ii)提高的穩(wěn)定性；(iii)提高的與DNA的反應(yīng)性等。A和B環(huán)上的一些側(cè)鏈公開于U.S.專利No.6，194，579;No.5,935,967;No.5,674,874;No.5，633，260和No.5，900，419中(在此將所有以其整體引入作為參考)并且適用于這些新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿上的取代。在以下的圖解I和圖解II中描述了用于合成本發(fā)明的這些新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>"觸發(fā)"內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿合成的實驗方法的特定實施例I.2-氯-3-曱氧基吡啶(結(jié)構(gòu)式2)向2-氯-3-羥基吡啶(25g;193mmo1)的N，N-二甲基曱酰胺溶液(250ml)中加入甲醇鈉(11.5g;212mmo1)。將混合物在室溫攪拌4小時并加入碘甲烷(24mL;386mmo1)。將所得到的混合物再攪拌16小時。用水使反應(yīng)混合物驟冷并用二氯曱烷提取。用水洗滌合并的提取物，通過硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮來產(chǎn)生黃色油狀的產(chǎn)物(13g)。上述產(chǎn)物2-氯-3-甲氧基吡咬(2)沒有進一步純化就用于下一步驟中。II.2,3-二甲氧基吡啶(結(jié)構(gòu)式3)將二甲基甲酰胺(100mL)中的3當(dāng)量甲醇鈉(14.7g,271.8mmo1)在100。C與來自步驟I的2-氯-3-曱氧基吡啶(2)(13g，90.6mmo1)一起攪拌，直至反應(yīng)完全。然后用水使反應(yīng)混合物驟冷，并用二氯甲烷提取。用水洗滌合并的提取物，濃縮并蒸餾(74X:;5mmHg)來獲得產(chǎn)物，清澈的油狀2，3-二甲氧基吡啶(3)(7g;兩個步驟的產(chǎn)量為29%)。lHNMR(300MHz，CDC13)57.65(dd，1H，L=5.1Hz，J2=1.5Hz),6.96(dd，1H，L=7.5Hz，J2=1.5Hz)，6.76(dd，1H，L=5.1Hz，J2=7.7Hz)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)III.2，3-二甲氧基-4-(1，-羥丙基)吡啶(結(jié)構(gòu)式4)將n-丁基鋰(38.7mL;10M四氬呋喃(THF)中))溶解于THF(600mL)中并在-78。C將導(dǎo)管插入THF(200mL)中的2，3-二甲氧基吡啶(3)(22.4g;161mmol)溶液中。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罯'C并攪拌1小時。在-78匸逐滴加入丙醛(29.1mL;403mmo1)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C并攪拌16小時。隨后用水使反應(yīng)混合物驟冷并用二氯甲烷提取。將合并的提取物通過硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮并通過色譜純化(Si02;2-10%乙酸乙酯/己烷)來獲得無色油狀的2，3-二曱氧基-4-(1，-羥丙基)吡啶(4)產(chǎn)物(18.6g;59%)。NMR(300MHz^CDC13>87.85(d,1H.J=5.4Hz),6.90(d，1H,J=4.8Hz),4.92~4.85(m，1H),4.00(s,3H),3.86(s，3H),1.77-1.70—2H)，0.95(t^3H,J=7.2Hz).S157.4，146.1,140.9，140.5，115.0,70.1，60.6，53.7，30.9,10.2.精確質(zhì)量(m/z,M^計算值Cl0H15NO3+:197.1056;實測值197.1037IV.1-(2，3-二曱氧基-吡咬-4-基)-丙-l-酮(結(jié)構(gòu)式5)將C鹽(27g,烘干的)和氯鉻酸吡啶(26.46g;12.27mmol)加入2，3-二甲氧基-4-(1，-羥丙基)吡啶(O(18.6g;94.4醒o1)的無水二氯甲烷(300mL)中。將所得到的混合在室溫攪拌16小時。然后將混合物通過一層C鹽和二氧化硅凝膠過濾。濃縮產(chǎn)生13.8g粗制1-(2，3-二曱氧基-吡啶-4-基)-丙-l-酮(5)產(chǎn)物，沒有進一步純化就用于隨后的合成步驟中。1HNMR(300MHzCDC13)87.84(d,1H，J=5.1Hz),6,88(d,1J=5.1Hz)，3.96(s,3H),3.84(s,3H)，2.89(q,2H,=14.4Hz>J2=7.2Hz)，1.11(t3H,J=7.2Hz).V.3-(2，3-二甲氧基-吡咬-4-基)-3-羥基-戊酸-叔-丁酯(結(jié)構(gòu)式化向無水二乙醚(400mL)中的鋅(23.lg;353.9mmo1)混合物中加入三甲基甲硅烷氯化物(0.5mL)。將混合物在室溫攪拌15分鐘并回流。逐滴加入溴乙酸叔-丁酯(56.5g，290.0mmol),并將反應(yīng)再持續(xù)回流1小時。然后將混合物冷卻至室溫并將導(dǎo)管插入l-(2，3-二甲氧基-吡咬-4-基)-丙-l-酮(13.8g;70.8mmo1)的無水四氫呋喃(300mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫攪拌16小時并用飽和的氯化銨溶液淬滅。用二氯曱烷提取含水層。將合并的提取物通過硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，通過色譜(Si02;2-10%乙酸乙酯/己烷)純化來獲得產(chǎn)物3-(2，3-二曱氧基-吡啶-4-基)-3-羥基-戊酸-叔-丁酯(6)(16.0g)NMR(300MHzCDC13)57.85(d,1H,J=5.4Hz),7.15(d，1H，J=5.1Hz)，4.62(s,1H)，4.01(s，3H),3.卯(s，3H),3.16(d，1H,J=15.3Hz),2.73(d,1H,J=15.3Hz)，2.08-1.94(m,1H),1.92-1.78(m,1H)，1.28(s，9H),0,77(t^3H,J=7.5Hz).5172.4,157.6,145.9，140.0，116.4，81-8，75.0，60.1，53.5,44.9，33.0,27.9.7.9.精確質(zhì)量(m/z，M+Na*)計算值01，611251^0:0^1+:334.162492,實測值334.163420.VI.3-羥基-3-(3-甲氧基-2-氧-l，2-二氫-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(結(jié)構(gòu)式7)將醋酸(lOmL)中的3-(2，3-二甲氧基-吡啶-4-基)-3-羥基-戊酸-叔-丁酯(6)(3.6g;11.56mmo1)和碘化軒(8g)混合物在60X:攪拌16小時。通過TLC檢查反應(yīng)并且沒有完全。然后將混合物在加熱2天。通過在減壓下蒸發(fā)除去醋酸并加入二氯甲烷(50mL)。然后用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌溶液，通過硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色i普(10°/。至50%乙酸乙酯/己烷)的純化提供了1.9g酯，3-羥基-3-(3-甲氧基-2-氧-l，2-二氫-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(7)，為白色固體。lHNMR(300MHaCDC13)S7.10(d，1H,J=6.9Hz),6.66(d,1HJ=7,2Hz),4.68(s,1H),4.02(s,3H),3.21(d,1H,J=15,9Hz),2.72(d,1H,J=15.9Hz),204—1.90(m，1H).1.88-1.78(m,1H),1.35(s,9H),0.82&3H,J=7.2Hz).S172.6,161.4,146.9,144.5,127.5,107.1,82.0,74.9,59.1,44.5,32.8.沐O,7.8.精確質(zhì)量(m/z，M+Na^計算值€,5112^0^3+:320.14684,實測值320.14556VII.2-氯-3-羥曱基會啉向150mL曱醇中的2-氯-3-曱酰喹啉(6g;21.3mmo1)溶液中加入氫硼化鈉(1.8g;46.97mmo1)并在室溫攪拌16小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇。將剩余物重新懸浮于氯仿中，用水洗滌并通過碳酸鉀干燥。通過硅膠墊過濾后，存在為白色固體的產(chǎn)物2-氯-3-羥甲基喹啉(4.3g)，沒有進一步純化而用于下一合成步驟。1HNMR(300MHz，CDC13)S8.24(s，1H)，7.96(dd，1H,J,-8.4Hz，J2-0:6Hz)，7.78(d，1H，J=8.1Hz),7.69—7.64(m,1H)，7.54—7.20(m，lH),4.88(d,2H,J=1.2Hz).VIII.2-碘-3-碘甲基喹啉(結(jié)構(gòu)式10)向乙腈(200mL)中的2-氯-3-羥曱基喹啉(粗制，4.3g)和碘化鈉(20g)的混合物中加入三曱基氯硅烷(16mL)。將所得到的混合物回流6小時并在室溫攪拌兩天。濃縮后，通過硅膠柱色譜(2至5%乙酸乙酯/己烷)純化，提供了4.2g2-碘-3-碘甲基喹啉(10)，為黃色固體。1HNMR(300MHz^CDC13)58.08(s,1H)，7.98(d，1H,J=8.4Hz)，7.71(d,1H,J=8.1Hz)，7.68-7.62(m，1H)，7.51(UH，J=6.9Hz),4.60(s,2H).S148.6,135.9,135.7,130.9，128.8，127.9,127.7,127.5,124.4,9.5.精確質(zhì)量(m/z,M+H^i十算值CioH7l2NFT:395.87407,實測值395.87441IX.3-[1-(2-碘-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基-2-氧-l，2-二氫-吡啶-4-基]-3-羥基-戊酸-叔-丁酯(結(jié)構(gòu)式ll)向來自步驟VI的3-羥基-3-(3-曱氧基-2-氧-l，2-二氫-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(7)(330mg;0.8355mmo1)的無水1，2-二曱氧基乙烷(15mL)溶液中，加入叔-丁氧鉀(0.MmL;M=l,叔-丁醇中)。將白色懸浮液在室溫攪拌一小時。然后，加入喹啉衍生物，2-碘-3-碘甲基會啉(IO)(248mg;0.8355mmo1)。將所得到的混合物在90。C攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物至接近干燥后，在二氯甲烷(20mL)中吸收殘余物，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色語UO至50%乙酸乙酯/己烷)純化提供了445mg的酯(11)，為黃色固體，HNMR(300MHzCDC13)88.05(d,1H，J=7.5Hz),7.74-7,52(m，4H),7.18(d,1H，J=7.5Hz)，6.65(d，1H,J=7.5Hz),5.40-5.25(m,2H)，4.65(s，1H)，4.04(s，3H),3,25(d,1H,Jf=15.9Hz),2.75(d,1H，J=15.9Hz)，2.04—1.92(m，1H)，1.90-178(m,1H),1.38(s,9H),0,86(t,3H，J=7.2Hz),S172.6,159.0,148.8,145.0,144.5,135.0,132.4，130.5,130.0,128.5,127.7,127.6,127.1,122.8,106.1.81.8,74.6,59.2,55.2，44.3,32.7，28.1,7.9.精確質(zhì)量(m/z,M+Na*)計算值C2sH29lN205Na,:587.101339,實測值587.10016.X.3-羥基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氫-氮茚并[l，2b]喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(結(jié)構(gòu)式12)向烘干的高壓反應(yīng)燒瓶中加入酯(11)(320mg;0.567mmo1)、醋酸鉀(139mg，1.42mmo1)和雙(三苯基膦)(II)鈀醋酸酯(21mg,0.03mmo1)。加入無水乙腈(7mL)并用氬將反應(yīng)混合物起泡二十分鐘。將燒瓶封閉并在IOOX:加熱16小時。然后用1NHC1將反應(yīng)淬滅并用二氯甲烷提取。將合并的提取物通過硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色鐠(10至50°/。乙酸乙酯/己烷)純化提供了120mg(85mg原料回收的66°/。)3-羥基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氫-氮茚并喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(12)，為黃色固體。HNMR(300MHz，CDC13)S8.33(s，1H),8.21(d,1H,J=8.4Hz),7.90(d,1H,J=8.1Hz),7.80(t>1H，J=7.5Hz〉，7.76(s,1H)，7.62(仁1H，J-7.5Hz〉，5.28(s，2H),4.80<s,1H),4.，5(s,3H)，3.32(d,1H,J=15.9Hz),2.79(d,1H,J-15.9Hz),2.12—l.訴(m,1H)，1.92-(m,tH);1.34(s,9H),0.86(t3孔J=7.5Hz).MS(m/z，M+l)437.7XL(R/S)-"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿(FCPT;本發(fā)明喜樹堿的結(jié)構(gòu)通式)在-78。C，向二氯甲烷(5mL)中的3-羥基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氫-氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(12)(100mg，0.229mmo1)溶液中加入三溴化硼(1.15mL，二氯甲烷中M=l)。將混合物在ox:攪拌5小時，用冰水淬滅。過濾所得到的沉淀物并懸浮于5mL水中。加入O.2N氫氧化鈉溶液直至變得均勻。然后，加入2mL過氧化氫(水中40%)并將溶液攪拌16小時。隨后，加入37%HC1溶液直至pH達(dá)到1.0的值。將所得到的沉淀物過濾并干燥來獲得30mg中間產(chǎn)物FCPT酸形式。將以上的中間產(chǎn)物(Wmg，0.OWmmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺中(2mL)。加入4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.104mmo1)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.1mL，二氯甲烷中M=l)的溶液，并將反應(yīng)攪拌兩天。用0.1mL醋酸淬滅反應(yīng)。將混合物在減壓下濃縮至接近千燥，通過硅膠柱色鐠(10%甲醇/二氯甲烷)純化殘余物，59提供了10mg(R/S)-FCPT，為黃色固體HNMR(300MHz^CDCVCDjOD)S8.33(s，1H),8.02(d,1H,J=8.4Hz)，7.83(d，1H，J=7.2Hz),7.73—7.67(m，1H)，(m,1H)，7,46(s,1H),5.19(s,2H)，2.88(dd,2HJ,-l5.9Hz>J尸20.4Hz),1.73(q，2H),0,86(U3H,J-7.3Hz).MS1)349.6.相似地，可以根據(jù)以下的圖解3至圖解6所示的合成方法來制備本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)含鍺喜樹堿。圖解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>以上的圖解3說明了二氧戊環(huán)鍺中間產(chǎn)物類似物的合成，將其用于其他的反應(yīng)中來取代喜樹堿主結(jié)構(gòu)上的含鍺部分。優(yōu)選通過格林尼亞反應(yīng)來完成這種合成，格林尼亞反應(yīng)使用鎂懸浮液和鹵代反應(yīng)物來獲得所需的取代相應(yīng)卣素原子的三取代鍺(圖解中顯示為溴)。格林尼亞轉(zhuǎn)化的反應(yīng)細(xì)節(jié)是公知的，并列于以下的實施例中，并且不是本發(fā)明限制性的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>以上的圖解4說明了在喜樹堿主結(jié)構(gòu)的C7處的含鍺部分的取代。該取代的合成方法與美國專利5,910,491等中公開的相似。通過改進的Minisci烷基化形成終產(chǎn)物，具體地，取喜樹堿并在金屬硫酸鹽存在下使其與選定的中間產(chǎn)物反應(yīng)，緩慢添加硫酸和強氧化劑(最優(yōu)選過氧化氫)來形成所示的鍺取代的喜樹堿。在此處和以下所示的結(jié)構(gòu)中，"X，，指的是1至6個總碳的烴橋(.亞烷基、烯屬亞烷基或炔屬亞烷基)，或者如果需要鍺直接結(jié)合喜樹堿主結(jié)構(gòu)，"X"可以是一個鍵。通過改變所用中間產(chǎn)物的烴鏈長度，因此可以改變X的精確長度?？梢栽谔砑渔N側(cè)鏈之前或之后，可以增加沿著喜樹堿主結(jié)構(gòu)的其他位置的取代。圖解5以上的圖解5說明了制備含鍺喜樹堿的合成方法，其中E-環(huán)是7-或8-元的，與天然產(chǎn)生的喜樹堿E-環(huán)相反。該方法與圖解2的相同，但是最初的反應(yīng)物有變換。通過該圖解制得的優(yōu)選類似物中，^是-CH廣或-CH2CH2-。圖解6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>以上的圖解6說明了用來制備本發(fā)明最優(yōu)選的含鍺的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，喜樹堿類似物4R-乙基-4-羥基-11-(2-三甲基鍺代)乙基-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H,12H)-二酮的合成方法。在該圖解以及圖解2和3中，對于優(yōu)選的類似物，R7、Rs和R9全部是曱基，并且X是-CH2CH廣。含鍺的"觸發(fā)"內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿以下的特定實施例是用來制備含鍺的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其類似物的合成方法的說明，并不是本發(fā)明的限制。A.(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-三甲基鍺烷1)Mg,THFO2)一\、cr/6「(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-三甲基鍺烷在0°C,向鎂(0.37g)的四氫呋喃(THF)U0mL)懸浮液中加入2-(2-溴乙基)-l，3-二氧戊環(huán)(2.7g)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)開始后，使反應(yīng)混合物回到0-5。C。使反應(yīng)在O'C持續(xù)2小時，在室溫持續(xù)16小時。用10mL冰水淬滅反應(yīng)，用乙醚(3xlOmL)提取并濃縮。將粗制產(chǎn)物在Kugelrohr裝置中鼓泡蒸餾來獲得產(chǎn)物，(2-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-三甲基鍺烷，為澄清的油。lHNMR(300MHz，CDC13)54.76(1H，t，J=4.8Hz)，3.77-3.95(4H，m)，1.57-1.65(2H，m)，0.67-0.75(2H，m)，0,058(9H，s)向水U0mL)和醋酸(5mL)中本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的懸浮液中，加入FeS04.7H20(400mg)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。加入(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-三曱基鍺烷(0.5mL)并將所得到的混合物冷卻至(TC。然后逐滴加入濃H2S0"接著為30%H2O2(0.3mL)。將溶液在室溫攪拌3小時，然后將反應(yīng)物倒入水中。用氯仿(3x20mL)提取水相。然后用水洗滌合并的有機提取物，通過無水硫酸鈉千燥，通過硅膠過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠柱色鐠(50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)純化將獲得產(chǎn)物。制劑和給藥方法除了公開新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物的合成方法，本發(fā)明還公開和要求了可以使用所迷新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物的藥物制劑。這些制劑可有效用于與高度親脂性的類似物一起使用，如本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿及其各種類似物，其甚至比7-元E-環(huán)對應(yīng)物的親脂性更高(并且甚至在具有硅烷或鍺代部分時更高)。通過非限制性的實例，本發(fā)明的新的組合物和制劑適用于(i)口服(例如，片劑、懸浮液、溶液、明膠膠嚢(硬的或軟的)、舌下的、可溶解片劑、錠劑等)，使用舌下給藥避免了通過肝臟的首過代謝；(ii)注射(例如，皮下給藥、皮內(nèi)給藥、真皮下給藥、肌內(nèi)給藥、儲庫給藥、靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥等)，其中可以通過例如注射傳送、通過非腸道推注傳送、緩慢靜脈內(nèi)注射以及靜脈內(nèi)滴注和輸液裝置(例如，可植入輸液裝置，主動和被動的)來進行給藥；(iii)腔內(nèi)(例如，胸膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、嚢泡內(nèi)和/或鞘內(nèi)空間)和(iv)經(jīng)直腸給藥途徑(例如，檢劑、保留灌腸)。上述組合物和制劑包括作為活性成分的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，如在此所列出的。化療劑的理想特征包括(i)治療、緩解和/或進展的延遲，和/或腫瘤疾病患者提高的存活；(ii)可接受的低水平的化療相關(guān)的副作用(由于該副作用而具有相關(guān)的治療中止、延遲或劑量改變)；(iii)沒有干擾其他化療劑(其可以同時給藥)的抗腫瘤活性和完全沒有不利的藥物-藥物相互作用；(iv)通過提高客觀的腫瘤反應(yīng)率、提高腫瘤進展的時間或腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間和提高整體患者存活而給患者提供的醫(yī)療益處形式的功效。A.非腸道制劑和給藥本發(fā)明的方面包括含有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿和/或其衍生物的受控或其他劑量、劑型、制劑、組合物和/或裝置，包括但不限于，用于注射的劑量和劑型(例如，皮下給藥、真皮下給藥、肌內(nèi)給藥、儲庫給藥、靜脈內(nèi)給藥(包括通過推注傳送、緩慢靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)滴注)，和輸液裝置(包括可植入輸液裝置，主動和被動的)。適于注射本發(fā)明的化合物和制劑的劑型實例包括通過推注的傳送，如通過靜脈內(nèi)注射、皮下、真皮下和肌內(nèi)給藥的單次或多次給藥。例如，可以使用注射器、筆式注射器、噴霧式注射器和內(nèi)部或外部泵來注射這些形式。無針"噴霧式注射器"也是本領(lǐng)域已知的并且使用加壓空氣的氣體"噴射"來將細(xì)霧狀溶液注射至皮膚內(nèi)。參加，例如，PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,(藥物劑型非腸道藥物)Vol.1，第2版，Avis等(編輯)，MercelDekker，NewYork,N.Y.(1992)。灌輸泵，通過彈性管子連接導(dǎo)管，將其插入緊靠皮膚下的組織中，也是本領(lǐng)域已知的。每次將導(dǎo)管放置幾天。將泵編程以在適當(dāng)?shù)臅r間分配所需量的溶液。用于本發(fā)明的化合物和制劑的可植入輸液裝置的實例包括任何固體形式，其中將活性劑包埋于或分散于整個生物可降解聚合物或合成的聚合物中，如硅酮、硅酮橡膠、硅橡膠或類似的聚合物。用于傳送本發(fā)明的化合物和制劑的受控藥物制劑的各種實例可以在例如Sweetman，S.C.(編輯)，Martindale.TheCompleteDrugReference(完整的藥物參考書目)第33版，PharmaceuticalPress,Chicago,pp.2483(2002);Aulton，M.E.(編輯)，Pharmaceutics.64TheScienceofDosageFormDesign.(劑型設(shè)計科學(xué))，ChurchillUvingstone，Edinburgh,pp.734pp.(2000);和Ansel,H.C.，等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(藥物劑型和藥物傳送系統(tǒng))，第7版，Lippincottpp.676(1999)中找到。藥物傳送系統(tǒng)中所用的賦形劑描述于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種出版物中，包括，例如，Kibbe，E.H.，HandbookofPha簡ceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)，第3版，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,pp.665pp(2000)。本發(fā)明更多的劑型實例包括但不限于改良釋放(MR)劑型，包括延遲釋放(DR)劑型；延長作用(PA)劑型；控釋(CR)劑型；延長釋放(ER)劑型；定時釋放(TR)劑型；和長效(LA)劑型。對于大部分而言，這些術(shù)語用來描述口服給藥的劑型，然而，這些術(shù)語也適用于在此所述的任何劑型、制劑、組合物和/或裝置。這些制劑在給藥后實現(xiàn)延遲的總藥物釋放，持續(xù)一定的時間，和/或在給藥后間歇地以小等份來釋放藥物，和/或通過傳送系統(tǒng)以受控的速率緩慢釋放藥物，和/或以沒有改變的恒定速率釋放藥物，和/或藥物釋放持續(xù)比常規(guī)制劑顯著長的時間段。本發(fā)明改良釋放劑型包括具有基于時間、過程和/或位置的藥物釋放特征的劑型，設(shè)計用來實現(xiàn)通過常規(guī)或速釋劑型不能給予的治療或有益的目的。參見，例如，Bogner，R.H.，Bioavailabilityandbioequivalenceofextended-releaseoraldosageforms.(延長-釋放口服劑型的生物利用率和生物等價物)U.S.Pharmacist22(Suppl.):3-12(1997)。本發(fā)明的延長-釋放劑型包括，例如，由美國食品藥品管理局(FDA)限定的，可以降低由常規(guī)劑型例如溶液或速釋劑型呈現(xiàn)的給藥頻率的劑型。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿和/或其類似物的延長-釋放制劑，用于非腸道給藥?？梢砸愿鞣N方式來實現(xiàn)延長所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在注射后的釋放速率以及隨后的藥理活性，這些方式包括但不限于，具有延長的溶解特征的晶體或無定形形式；喜樹堿制劑的緩慢溶解化學(xué)復(fù)合物；所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在緩慢吸收的載體或介質(zhì)中的溶液或懸浮液(例如，如油狀的)；增大懸浮液中所述喜樹堿的粒徑；或，通過注射所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的緩慢侵蝕的微球體(參見，例如，F(xiàn)riess，W.，等，Insolublecollagenmatricesforprolongeddeliveryofproteins(用于延長傳送蛋白質(zhì)的不溶性膠原基質(zhì))Pharmaceut.Dev.Technol.1:185-193(1996)。例如，胰島素各種形式的作用持續(xù)時間一部分是基于其物理形式(無定形或晶體)，含有添加的物質(zhì)的復(fù)合物形成及其劑型(懸浮液的溶液)。載體或賦形劑也可以用來促進本發(fā)明的組合物和制劑的給藥。載體和賦形劑的實例包括碳酸釣，磷酸鉀，各種糖，如乳糖，葡萄糖或蔗糖，或各種類型的淀粉，纖維素衍生物，明膠，聚乙二醇和生理上相容的溶劑。將合適的分散劑或懸浮劑添加至藥物制劑中也是理想的。這些可以包括，例如，含水懸浮液，如合成或天然的樹膠，例如，黃芪膠，阿拉伯樹膠，海藻酸鹽，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。各種其他成分也可以用于本發(fā)明的非腸道藥物制劑中。這樣的其他成分包括潤濕劑，油(例如，植物油，如芝麻油，花生油或橄欖油)，止痛劑，乳化劑，抗氧化劑，填充劑，張力調(diào)節(jié)劑，金屬離子，油質(zhì)栽體，蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白，明膠或蛋白質(zhì))和兩性離子(例如，氨基酸，如甜菜堿，?；撬幔彼?，甘氨酸，賴氨酸和組氨酸)。當(dāng)然，這樣的其他成分不應(yīng)當(dāng)不利地影響本發(fā)明的藥物制劑的整體穩(wěn)定性。除了以上實現(xiàn)延長藥物作用的方式，例如，可以通過使用機械控制的藥物灌輸泵來控制所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的傳送速率和持續(xù)時間。本發(fā)明一部分提供了灌輸劑量傳送制劑和裝置，包括但不限于，用于傳送本發(fā)明的組合物和制劑的可植入輸液裝置。可植入輸液裝置可以使用惰性材料，如上述的生物可降解聚合物或合成硅，例如，由Dow-Corning公司制造的cylastic硅橡膠或其他聚合物。聚合物可以裝載新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，以及任何賦形劑?？芍踩胼斠貉b置還可以包括醫(yī)療裝置的一個涂層或一部分，其中涂層包括裝載了本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物以及任何賦形劑的聚合物?？梢园凑绽鏤.S.專利No.6，309，380中所公開的來制備這樣的可植入輸液裝置，通過給裝置涂敷體內(nèi)生物相容的且生物可降解的或生物吸收或生物侵蝕的液體或凝膠溶液，該溶液含有聚合物和含有所需劑量的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物以及任何賦形劑的溶液。將該溶液轉(zhuǎn)化成粘附于醫(yī)療裝置的薄膜，由此形成可植入的可傳送新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的醫(yī)療裝置。還可以通過在原位形成含有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的固體基質(zhì)來制備可植入輸液裝置，如U.S.專利No.6，120，789中所公開的，在此以其整體引入?？芍踩胼斠貉b置可以是被動的或主動的。主動的可植入輸液裝置可以包括(i)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿存儲器；Ui)使新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿和/或其衍生物從所述存儲器出來的元件(例如，通過半滲透性膜)；和(iii)推動新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿和/或其衍生物從存儲器出來的"驅(qū)動力"?？梢粤硗馔ㄟ^外部的信號來激活這樣的主動式可植入輸液裝置，如W002/45779中公開的，其中可植入輸液裝置包括構(gòu)造來傳送所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的系統(tǒng)，其中所述輸液裝置包括外部激活部件，其可以由使用者來操作，以要求可植入輸液裝置的激活，其包括控制器，用于在鎖定間隔時間終止之前拒絕這樣的要求。主動式可植入輸液裝置包括可植入藥泵。可植入藥泵包括，例如，微型的，計算機化的，可編程的，可再灌裝的藥物傳送系統(tǒng)，連接的導(dǎo)管插入目標(biāo)器官系統(tǒng)中，通常為脊髓或脈管。參見，例如，MedtronicInc.Publications:UC9603124ENNP-2687,1997;UC199503941bENNP-2347182577101,2000;UC199801017aENNP3273a182600101，2000;UC200002512ENNP4050,2000;UC199900546bENNP-3678EN，2000.Minneapolis,MN:Medtronic,Inc(19972000)。許多泵具有2個端口-一個可以注入藥物，而另一個直接連接用于推注給藥或分析來自導(dǎo)管流體的導(dǎo)管。指出可植入藥物灌輸泵(例如，SynchroMedEL和SynchroMedProgrammablePumps,由Medtronic制造)用于硫酸嗎啡的長期鞘內(nèi)灌輸，用于治療慢性難治療的疼痛；血管內(nèi)灌輸5-氟脫氧尿苷，用于治療原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥；鞘內(nèi)注射(例如，巴氯芬注射)，用于嚴(yán)重的強直；硫酸嗎啡的長期硬膜外灌輸，用于治療慢性的難治療的疼痛；長期血管內(nèi)灌輸阿霉素、順鉑或甲氨蝶呤，用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥；和長期靜脈內(nèi)灌輸氯林肯霉素，用于治療骨髓炎。這樣的泵還可以用于長期灌輸所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，以所需的濃度，持續(xù)所需數(shù)量的劑量，或穩(wěn)定狀態(tài)的給藥。常見可植入藥物灌輸泵的一種形式(例如,SynchroMedELProgrammablePump;Medtronic)是覆蓋鈥的并且大概是圓盤形狀的(測量直徑85.2mm，厚度22.86mm并且總重為185g),并具有藥物存儲器，其總的液體容納體積為lOmL，并且用具有6-至7-年壽命的鋰亞硫酰-氯化物電池運行，該電池壽命取決于使用量?？上螺d的存儲器含有編程的藥物傳送參數(shù)和計算的剩余藥物量，可以將其與實際的藥物剩余量相比較，以確定泵功能的準(zhǔn)確度，但是沒有記錄隨著時間的實際泵功能。通常將泵植入右側(cè)或左側(cè)腹壁。本發(fā)明可用的其他泵包括，例如，便攜式一次性輸液泵(PDIP)。此外，可植入灌輸裝置可以使用脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)，如小的單層泡嚢，大的單層泡嚢和多層泡嚢，這些可以從各種磷脂形成，如膽固醇，十八烷胺硬脂胺或磷脂酰膽堿。本發(fā)明一部分還提供了劑量傳送制劑和裝置，將其配制來提高所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/68或類似物的生物利用率。這可以是上述任何制劑或裝置另外的或結(jié)合上述的任何制劑或裝置。可以通過所述新的喜樹堿與一種或多種生物利用率或吸收增強劑復(fù)合或配制于生物利用率或吸收增強制劑中來獲得所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的生物利用率提高。本發(fā)明一部分還提供了所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在微乳化液中的制劑，用于提高生物利用率。微乳液是由四個主要組分構(gòu)成的流體并且是穩(wěn)定均勻的溶液，這些組分包括(i)親水相；(ii)親脂相；(iii)至少一種表面活性劑(SA)和(iv)至少一種助表面活性劑(CoSA)。表面活性劑是具有兩個基團的化合物，第一個基團是極性或離子的，其對于水具有很大的親和性，第二個基團含有或長或短的脂肪鏈并且是疏水的。確定將這些具有顯著親水特征的化合物用來引起水溶液或油溶液中膠束的形成。合適的表面活性劑實例包括單-、二-和三甘油酯和聚乙二醇(PEG)單和二酯。助表面活性劑，也稱為"助-表面-活性劑，，，是具有疏水特征的化合物，確定用來引起微乳液中水相和油相的互溶。合適的助表面活性劑實例包括二甘油乙酯，丙二醇的月桂酸酯，聚甘油的油酸酯，和相關(guān)的化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的制劑中，HLCD是C7-取代的喜樹堿類似物；最優(yōu)選的HLCD包括但不限于具有甲硅烷基側(cè)鏈的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿或具有含鍺側(cè)鏈的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。優(yōu)選的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和/或二甲基異山梨醇(DMI);或上述用作助溶劑的溶劑中的兩種或多種組合。最優(yōu)選的溶劑是NMP，NMP和DMA作為助溶劑的組合，或DMA作為主要的助溶劑。優(yōu)選的表面活性劑包括，但不限于，聚山梨酸酯；最優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨酸酯80。優(yōu)選的醇類包括，但不限于，乙醇和苯甲醇；最優(yōu)選的醇是變性的乙醇。優(yōu)選的低分子量聚乙二醇(PEG)，包括但不限于，PEGIOO，PEG200,PEG300，PEG400,PEG600,PEG800;最優(yōu)選的PEG為PEG300。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是在藥物學(xué)上接受的酸的存在下，含有單獨或組合溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)或二甲基異山梨醇(DMI)和/或二曱基乙酰胺(DMA)中的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑。所要求發(fā)明的其他實施方案為其中藥物學(xué)上可接受的酸是有機羧酸，最優(yōu)選的是檸檬酸。在所要求的本發(fā)明的另一個實施方案中，所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的溶液含有約0.lmg至約100mg新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，每mL溶液。該濃度對于所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的口服和非腸道給藥都是有效的。通過將所需的成分溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP),二曱基異山梨醇(DMI)和/或二甲基乙酰胺(DMA)中來制備新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿溶液。二曱基異山梨醇已經(jīng)用作肌肉松弛劑(參見，例如，U.S.專利No.3，699，230)、四環(huán)素(U.S.專利No.3，219，529)、阿司匹林(U.S.專利No.4，228，162)和類固醇(U.S.專利No.4,082,881)的溶劑。NMP、DMI和DMA具有非常好的毒性曲線并且與乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、水、二乙醚、玉米油、丙酮、棉籽油等混溶。通過將所需的成分溶解于NMP、DMI和/或DMA中，然后將所得到的溶液過濾并收集濾液來準(zhǔn)備本發(fā)明。本發(fā)明溶液中所含的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿的含量沒有特別限定，可以是用于藥物目的的任何常規(guī)含量，并可以根據(jù)待制備的劑型來選擇。優(yōu)選的膠囊填充溶液含有足夠濃度的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，以便提供約0.lmg/m2l100mg/m2的總劑量。作為所要求發(fā)明的優(yōu)選實施方案，通過在藥物學(xué)上可接受的酸的存在下，將所需成分溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基異山梨醇(DMI)和/或二曱基乙酰胺(DMA)中制備新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿溶液。如之前所限定的，將藥物學(xué)上可接受的酸包括于本發(fā)明的溶液中。可以使用任何藥物學(xué)上可接受的酸；例如，無機酸，如鹽酸；和有機羧酸，如酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，富馬酸或馬來酸。優(yōu)選有機羧酸，并且檸檬酸是最優(yōu)選的，以及磷酸。所用的酸含量為每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物約0.005至約0.5重量份酸，并優(yōu)選每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物約0.01至0.3重量份酸。在牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽的存在下，優(yōu)選以約0.05至約0.1的比例和約0.1重量份來使用檸檬酸。在本發(fā)明提供的制劑中，所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物都是可溶的并且維持其活性的"閉合"內(nèi)酯穩(wěn)定形式。通過在酸性pH條件(<5.0)下配制新的"觸發(fā)"內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿來降低pH不穩(wěn)定的E-環(huán)從"閉合"內(nèi)酯(即，活性的)非酶轉(zhuǎn)化成"打開"的羧酸鹽形式(即，沒有活性的)。因此，包括水溶性酸來確保稀釋形成膠束溶液時維持酸性pH值。本發(fā)明中有效的優(yōu)選固體水溶性有機羧酸的實例包括，但不限于，檸檬酸、葡糖酸、馬來酸、酒石酸或抗壞血酸。也可以使用其他酸，但是最優(yōu)選檸檬酸和磷酸。本發(fā)明的一個實施方案是將新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿給藥于癌癥患者的方法，包括在一定的時間段內(nèi)并且以預(yù)定的間隔重復(fù)灌輸固定含量的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物。本發(fā)明的另一個實施方案公開了制劑的給藥，該制劑含有總劑量大約為0.lmg/n^至大約100mg/m2的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，和/或類似物。在優(yōu)選的實施方案中，在藥物學(xué)上可接受的酸存在下，將喜樹堿溶解于一種或多種溶劑中，溶劑包括但不限于N-曱基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺。71一個實施方案公開了含有總劑量大約為0.lmg/m2至大約100mg/m2的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，和/或類似物的制劑，并且每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿類似物，藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物含有大約0.01至大約0.9重量份藥物學(xué)上可接受的有機羧酸。在最優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機羧酸是檸檬酸。本發(fā)明的一個實施方案公開了含有藥物學(xué)上可接受的有機羧酸的制劑，酸為所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的大約0.05至大約0.1重量份。一個實施方案公開了進一步含有?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽和聚乙二醇的制劑。另一個實施方案公開了一種制劑，其對于每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，含有大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇或二曱基乙酰胺，大約0.005至大約0.5重量份的檸檬酸，大約l至大約10重量份的?；悄懰幔蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，和大約1至大約10重量份的聚乙二醇。另一個實施方案公開了一種制劑，其對于每重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，含有大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇或二甲基乙酰胺，大約0，005至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸，大約1至大約IO重量份的?；悄懰?，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，大約1至大約10重量份的聚乙二醇，大約0.1至大約2重量份的甘油，大約0.1至大約2重量份的乙醇，和大約0.005至大約0.5重量份的緩沖劑。在優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機羧酸是梓檬酸,聚乙二醇具有大約300的分子量。另一個實施方案公開了一種制劑，在大約0.1至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸存在下，含有溶解于大約1至大約10重量份的N-曱基吡咯垸酮，二曱基異山梨醇或二甲基乙酰胺中的總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/m2所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，其中所述組合物進一步含有大約5至大約9重量份的聚乙二醇，大約0.1-大約2.0重量份的藥物學(xué)上可接受的醇，和大約0.1至大約IO重量份的非離子表面活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，藥物學(xué)上可接受的有機酸是檸檬酸或磷酸，聚乙二醇具有大約300的分子量，低級醇是乙醇，并且其中所述表面活性劑是聚山梨酸酯-80或泊洛沙姆PF-127。本發(fā)明的另一個實施方案公開了一種方法，其中將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或其類似物灌輸至癌癥患者中，其中所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP);其中所迷新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于二曱基異山梨醇(DMI)中，所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于二甲基乙酰胺(DMA)中。本發(fā)明的目的是提供新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿在含有NMP-,DMI和/或DMA的溶液中的溶液。應(yīng)當(dāng)注意到可以將溶液配制用于非腸道使用，提供有用且實際的方式來溶解藥物，或作為濃縮的溶液，用作填充溶液，用于口服明膠膠囊或直腸栓劑。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是含有溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿溶液的制劑，含有足夠濃度的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿來提供約0.lmg/n^至約100mg/ii^的總劑量，并且每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿含有約0.01至約0.9重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸。本發(fā)明優(yōu)選每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿使用大約0.01至大約0.2重量份的藥物學(xué)上可接受的有機本發(fā)明的其他實施方案是其中所述藥物學(xué)上可接受的有機羧酸的73重量份是每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的大約0.05至大約O.l重量份，并且酸是檸檬酸。本發(fā)明的另一個實施方案是在藥物學(xué)上可接受的酸的存在下含有溶解于N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，其中所述溶液進一步含有牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和聚乙二醇。本發(fā)明的再一個實施方案是其中制劑的溶液對于每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿含有大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺，大約0.005至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的酸，大約1至大約10重量份的?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，和大約1至大約io重量份的聚乙二醇。其他的實施方案是其中所述酸是有機羧酸，最優(yōu)選檸檬酸或磷酸。所要求發(fā)明的另一個實施方案是進一步含有低級醇的制劑。許多不同的醇在本發(fā)明中是有效的，但是最優(yōu)選乙醇。所要求發(fā)明的另一個實施方案是進一步含有甘油作為助溶劑的制劑。本發(fā)明的另一個實施方案是一種制劑，其在藥物學(xué)上可接受的酸的存在下，含有溶解于N-曱基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，其中所述溶液進一步含有牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽，聚乙二醇，乙醇，甘油和緩沖劑，如醋酸鈉，來維持酸性pH。本發(fā)明的其他實施方案是其中所述溶液對于每重量份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿含有大約1至大約10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺，大約0.005至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的酸，大約1至大約10重量份的牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽，和大約1至大約10重量份的聚乙二醇，大約0.1至大約2重量份的甘油，大約0.1至大約2重量份的乙醇和大約0.005至大約0.5重量份的緩沖劑。本發(fā)明的另一個實施方案是其中所述聚乙二醇具有約300的分子量，并且制劑進一步含有非離子表面活性劑。許多不同的表面活性劑在本發(fā)明中是有效的，最優(yōu)選泊洛沙姆，PF-127。本發(fā)明的再一個實施方案是一種制劑，其在藥物學(xué)上可接受的酸的存在下，含有溶解于二曱基異山梨醇或二甲基乙酰胺中的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿的溶液，其中所述溶液進一步含有低級醇，聚乙二醇和表面活性劑。作為該制劑更優(yōu)選的實施方案，藥物學(xué)上可接受的有機酸是檸檬酸，聚乙二醇具有約300的分子量，低級醇是乙醇，表面活性劑是聚山梨酸酯-80。本發(fā)明的再一個實施方案是一種制劑，其含有提供了大約0.lmg/i^至大約100mg/W總劑量新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，喜樹堿在大約0.1至0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸存在下溶解于大約1至大約10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中。該制劑進一步含有大約5至大約9重量份的聚乙二醇，大約0.1至大約2.0重量份的藥物學(xué)上可接受的醇和大約l至大約10重量份的非離子表面活性劑。對于該上述制劑更優(yōu)選的是當(dāng)酸為檸檬酸時，聚乙二醇具有約300的分子量，醇為乙醇，并且表面活性劑為聚山梨酸酯-80。本發(fā)明的另一個實施方案是一種制劑，其含有提供了大約0.lmg/V至大約100mg/ms總劑量新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，喜樹堿在大約0.1至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的有機羧酸存在下溶解于大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇和/或二曱基乙酰胺中。該溶液進一步含有大約0.1至大約2.O重量份的藥物學(xué)上可接受的醇，和大約l至大約IO重量份的非離子表面活性劑。更特別地，對于該制劑，酸是檸檬酸或礴酸，醇是乙醇，并且非離子表面活性劑由聚氧乙烯化的蓖麻油構(gòu)成。本發(fā)明的另一個實施方案是一種制劑，其含有提供了大約0.lmg/m2至大約100mg/m2總劑量新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，喜樹堿溶解于大約1至大約10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中，其中該溶液進一步含有大約1至大約10重量份的聚氧乙烯化蓖麻油，大約0.1至大約2重量份脫水乙醇USP和大約0.1至大約0.9重量份檸檬酸。在優(yōu)選的非腸道制劑中，以適于臨床使用的方式來溶解新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，通過形成無菌的非水溶液，1重量份所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或其類似物，每1至2mL，在含有0.1-2.0重量份的脫水乙醇，0.1-2.0重量份的苯甲醇，0.1-0.9重量份的檸檬酸，4至10重量份的聚乙二醇(分子量200-300)，1至10重量份的聚山梨酸酯-80(吐溫80)和1至IO重量份的二曱基異山梨醇的栽體中，包含于整體pH大約為3至4的酸性介質(zhì)中。另一種優(yōu)選的非腸道制劑含有用于在非腸道給藥之前稀釋而配制的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，提供大約0,lmg/n^至大約100mg/m2總劑量的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，每2mL非水溶劑，包括但不限于，l至10重量份的CremaphorEL(聚氧乙烯化蓖麻油)，0.1至2重量份脫水乙醇USP，1至10重量份的二甲基異山梨醇和0.1-0.9重量份的檸檬酸來調(diào)節(jié)最終pH為大約3至4。本發(fā)明的一個實施方案是將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物給藥于癌癥患者的方法，包括灌輸約0.lmg/m2至約100mg/m2新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其中在大約24小時內(nèi)至少一次給藥選定的劑量，并重復(fù)至少連續(xù)兩天，這取決于患者的狀況和影響患者的一種癌癥或幾種癌癥的類型。本發(fā)明的再一個實施方案公開了將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物給藥于癌癥患者的方法，包括每21至28天在大約24至120小時的持續(xù)時間內(nèi)連續(xù)灌輸0.lmg/m2至約100mg/D^所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。本發(fā)明的再一個實施方案公開了將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/i^至大約100mg/i^所述的組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述組合物滅菌并準(zhǔn)備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、嚢泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/ffl2至大約75mg/m2所述的組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述組合物滅菌并準(zhǔn)備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、嚢泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約50邁g/W所述的組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述組合物滅菌并準(zhǔn)備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、嚢泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/n^至大約100mg/m2所述的組合物。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約75mg/m2所述的組合物。一個實施方案公開了將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lfflg/W至大約50mg/n^所述的組合物。本發(fā)明的一個實施方案中，在患者中實施該方法來治療癌癥。在另一個實施方案中，患者是患有癌癥的人類，其中所述癌癥包括，但77作為非限制性實例，卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝臟、睪丸、頭部、頸部、口腔粘膜、結(jié)直腸、肛門、腎臟、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、子宮、輸卵管、間皮瘤、外周神經(jīng)系統(tǒng)、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤中的一種或多種癌癥。應(yīng)當(dāng)注意到待治療的腫瘤部位和類型在許多情況中將影響給藥的優(yōu)選途徑和待應(yīng)用的治療方案。因此，盡管本發(fā)明公開的制劑最常見的是通過靜脈內(nèi)注射或輸液來給藥，但可以將其直接傳送至腫瘤部位或通過設(shè)計的其他方法來將藥物直接靶向腫瘤部位。例如，在惡性胸膜積液的患者中，優(yōu)選胸膜內(nèi)途徑；在靜脈進入差的患者中，優(yōu)選皮下給藥途徑；在涉及腦或神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥患者中，腦池內(nèi)或鞘內(nèi)給藥途徑是最有利的；在繼發(fā)于癌癥的惡性腹水患者中，可以選擇腹膜內(nèi)給藥；在膀胱癌患者中，直接的囊泡內(nèi)滴注是最有利的。相似地，在皮膚腫瘤中，可以局部施加制劑。還提供了口服制劑，用于合適的情況中。因此，本發(fā)明的其他實施方案是在藥物學(xué)上可接受的酸的存在下，含有溶解于N-甲基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿的溶液，并且將該溶液滅菌并準(zhǔn)備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、囊泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。在集中治療的方法中，本發(fā)明公開的制劑還可以結(jié)合一種或多種其他化療劑來使用，因此將其他的一種藥物或幾種藥物與所要求的組合物共同給藥。因此，新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿可以與各種其他化療劑共同給藥，這些化療劑包括但不限于氟代嘧啶；嘧啶核苷；喋呤核苷；抗葉酸素，鉑類似物；蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜樹堿；激素，激素類似物；抗激素；酶，蛋白質(zhì)，肽或抗體；長春花屬生物堿；紫杉烷；埃博霉素；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒劑；或細(xì)胞抑制劑。氟代嘧啶包括，例如，5-氟尿嘧啶[5-FU]，S-l卡培他濱，呋氟尿嘧啶，5，脫氧氟尿苷，UFT，恩尿嘧啶等。嘧啶核苷包括，例如，阿糖胞苷，脫氧胞苷，5-氮胞嘧啶，吉西他濱，5-氮脫氧胞苷等。噤呤核苷包括，例如，氟達(dá)拉濱，6-巰基嘌呤，硫鳥噪呤，別嘌呤醇，克拉屈濱，2-氯腺苷?？谷~酸素包括，例如，甲氨蝶呤(MTX)，三甲曲沙，氨基蝶呤，和亞甲基-10-去氮雜氨基蝶呤(MDAM)。鉑類似物包括，例如，順鉑，卡波鈿，oxaplatin，picoplatin，四柏，拍-DACH及其類似物。蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮包括，例如，阿霉素，柔紅霉素，表柔比星和依達(dá)比星。表鬼臼毒素衍生物包括，例如，足葉乙戒，足葉乙甙磷酸鹽和替尼泊甙。喜樹堿包括，例如，伊立替康，拓樸替康，9-氨基喜樹堿，lO，ll-亞甲基二氧喜樹堿，karenitecin，9-硝基喜樹堿和TAS103。激素和激素類似物包括，例如，雌激素和雌激素類似物，包括anastrazole，己烯雌酚，雌二醇，馬雌激素，雷洛昔芬；孕酮，孕酮類似物和黃體酮，包括孕酮，異炔諾酮，炔孕酮，地美炔酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羥孕酮，己酸孕酮和炔諾酮；雄激素，包括氟羥甲睪酮，甲基睪甾酮和睪酮；腎上腺皮質(zhì)類固醇，包括地塞米松?？辜に匕?，例如，抗雌激素藥，包括，三苯氧胺，氟維斯群，托瑞米芬；氨魯米特，睪內(nèi)酯，屈洛昔芬，阿納曲唑；抗雄激素藥，包括，比卡魯胺，氟他米特，尼魯米特，戈舍瑞林；抗睪酮藥，包括氟他米特，柳培林，曲普瑞林；腎上腺類固醇抑制劑，包括，氨魯米特和米托坦；和抗黃體生成素，包括戈舍瑞林。酶，蛋白，肽和抗體包括，例如，天冬酰胺酶，西妥昔單抗，埃羅替尼，貝伐單抗，利妥昔單抗，吉非替尼，曲妥珠單抗，白細(xì)胞間介素，干擾素，亮丙瑞林，培門冬酶等。長春花屬生物堿包括，例如，長春新堿，長春花堿，長春瑞濱，去乙酰長春酰胺等。紫杉烷包括，例如，紫杉醇，多烯紫杉醇及其制劑和類似物。烷化劑可以包括，例如，氨烯咪胺；甲基爺肼；替莫唑胺；噻替派；氮芥(例如，二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，L-苯丙氨酸氮芥，美法侖等)；氧氮磷環(huán)類(例如，ifosphamide，環(huán)磷酰胺，mefosphamide，培磷酰胺，氯乙環(huán)磷酰胺等)；烷基磺酸鹽(例如，白消安)；和亞硝基脲(例如，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲，司莫司汀等)。埃博霉素包括，例如，埃博霉素A-E?？勾x物包括，例如，雷替曲塞和甲氨蝶呤，6-巰基噪呤，6-硫鳥嘌呤。拓樸異構(gòu)酶抑制劑包括，例如，伊立替康和拓樸替康，karenitecin，安吖啶，足葉乙戒，足葉乙戒磷酸鹽，替尼泊甙和阿霉素，柔紅霉素和其他類似物?？共《緞┌ǎ?，無環(huán)鳥苷，伐昔洛韋，更昔洛韋，金剛胺，金剛乙胺，拉米夫定和齊多夫定。細(xì)胞抑制劑包括，例如，貝伐單抗，曲妥珠單抗，利妥昔單抗等，以及生長抑制劑，如埃羅替尼等。通常，細(xì)胞抑制劑是基于減緩肺瘤疾病進展機理的藥劑。當(dāng)非腸道給藥時，優(yōu)選用合適體積的非腸道載體將溶解于N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二曱基乙酰胺中的本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿稀釋至一定的濃度，以提供大約總劑量為0.lmg/m2至大約100mg/m2的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿活性。所要求發(fā)明進一步的實施方案是任一種所要求的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿組合物和制劑的無菌溶液，用于在用無菌非腸道載體稀釋時無菌給藥于癌癥患者。對于本發(fā)明的目的，非腸道載體包括水中大約5%至大約10%的葡萄糖，水中大約0.9%的NaCl(含有或不含5%或10%葡萄糖)，水中大約Q.45%的NaCl(含有或不含5%或10%葡萄糖)和水中大約3%的NaCl(含有或不含5%至10%葡萄糖)，或無菌類脂制劑，如脂內(nèi)制劑，用于癌癥患者的非腸道營養(yǎng)支持。臨床醫(yī)師將根據(jù)最大化潛在的化療效果和降低潛在的毒性副作用的進度表將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿給藥于癌癥患者。除非是產(chǎn)生高血漿濃度藥物的極端高劑量，可以通過提高暴露持續(xù)時間(即，時間依賴性的)而非提高藥物劑量(即，劑量依賴性的)來提高所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或其類似物的化療活性。與提高暴露持續(xù)時間相關(guān)的更高化療效果發(fā)現(xiàn)是最可能涉及所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的化療活性的主要S-期模式。新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物是S-期活性劑；因此，使用延長的灌輸或密集的重復(fù)給藥進度表很可能觀察到人體中最大的化療效果。這樣的給藥進度表將更多循環(huán)中的肺80瘤細(xì)胞暴露于藥物并提高了s-期腫瘤細(xì)胞暴露于足夠毒性水平藥物的頻率。B.口服和直腸制劑和給藥口服制劑包括片劑、懸浮劑、溶液、明膠膠囊(硬的或軟的)、可溶解片劑、錠劑等。應(yīng)當(dāng)注意到使用舌下給藥，避免了通過肝臟的首過代謝(即，細(xì)胞色素Pw氧化酶系統(tǒng))。上述組合物和制劑包括作為活性成分的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，如在此所述的。高親脂性喜樹堿類似物(HLCD),因為該術(shù)語是本領(lǐng)域公知的，限定為具有低于5lUg/mL水的水溶性。以膠囊形式給藥口服劑型時，清楚優(yōu)選具有新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的溶液，適用于包裹于軟的或硬的明膠膠嚢內(nèi)。濃縮溶液使得可以制備較小尺寸的膠嚢，這使得患者更容易攝入，并且還減少了需要吞咽的膠嚢數(shù)量。鑒于癌癥患者的狀況通常較差，這些因素是重要的。?；悄懰?，一種膽汁酸，可以提高特定患者中藥物的腸吸收。本發(fā)明利用了以下的發(fā)現(xiàn)?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，與新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿一起包括于溶液劑型組合物中時，導(dǎo)致攝入組合物后提高的藥物吸收。認(rèn)為這是由于用胃內(nèi)含物稀釋時新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿形成了膠束溶液。之前關(guān)于苯乙哌啶酮，己雌酚，灰黃霉素(參見，例如，RatesofDissolutionofGriseofulvinandHexestrolinBileSaltSolutions.(灰黃霉素和己雌酚在膽汁酸溶液中的溶解速率)Che邁.Abstracts8680b(1966);Bates,等，SolubilizingPropertiesofBileSaltSolutionsonGlutethimide，Griseofulvin,andHexestrol(膽汁鹽溶液對苯乙哌咬酮、灰黃霉素和己雌酚的增溶特性)Chem.Abstracts9517e(1966));利血平(參見，例如，Malone，等，DesoxycholicAcidEnhancementofOrallyAdministered81Reserpine(口服給藥的利血平的脫氧膽酸提高).J.PharmaceuticalSci.11:972-974(1966))以及脂肪酸和膽固醇(參見，例如，Westergaard等,TheMechanismWherebyBileAcidMycellesIncreasetheRateofFattyAcidandCholesterolUptakeIntotheIntestinalMucosalCell(膽汁酸膠束提高脂肪酸和膽固醇吸收至腸粘膜細(xì)胞的機理)J.ClinicalInvest.^:97-108(1976))已經(jīng)報道了通過包括牛磺膽酸的膽汁酸介導(dǎo)的水溶性差藥物的膠束增溶現(xiàn)象。在本發(fā)明中使用牛磺膽酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽涉及新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的藥物溶液，用1至IOO體積的水稀釋時，具有提供穩(wěn)定的透明的藥物溶液的獨特特性。該溶液在至少兩個小時的時間段內(nèi)是穩(wěn)定的并且是沒有沉淀物的；該時間足以給藥并由患者吸收。使用足葉乙戒(一種不同的不溶性抗癌藥)的相似溶液已經(jīng)觀察到口服給藥后的藥物生物利用率基本上等于通過靜脈內(nèi)給藥足葉乙戒溶液所獲得的(U.S.專利No.4,713,246)。與使用足葉乙甙發(fā)現(xiàn)的類似，認(rèn)為攝入本發(fā)明劑型的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿以及通過胃內(nèi)含物所得到的稀釋物導(dǎo)致在胃中形成新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的膠束溶液，這使得胃腸道容易吸收。然而，申請人不希望受到獲得本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿制劑的優(yōu)等口服生物利用率的機理的任何理論解釋的束縳。本發(fā)明的再一個實施方案是給癌癥患者口服給藥在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)中的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于二甲基異山梨醇(DMI)中的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，或在藥物學(xué)上可接受的酸存在下溶解于二甲基乙酰胺(DMA)中的所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物。本發(fā)明的再一實施方案是所要求的組合物以及通過將所要求的制劑包膠于硬明膠膠嚢中來給藥組合物的方法。所要求的組合物以及給藥組合物方法的再一個實施方案是將所要求的制劑包膠于軟明膠膠嚢中。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可以使用任一種適用于口服給藥的所要求制劑作為軟或硬明膠膠嚢的填充物。本發(fā)明的另一個實施方案是所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物在軟明膠膠嚢(例如，由明膠/甘油/山梨糖醇/凈化劑構(gòu)成)中的口服制劑，在載體中含有1.0重量份所迷新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物，載體包括O，l至O.9重量份的檸檬酸，1至10重量份的甘油，5至9重量份的聚乙二醇(分子量200至300)，總?cè)芤褐亓康?0至20%重量的脫水乙醇，0.05至0.5重量份的醋酸鈉，表面活性劑，和1至IO重量份的二甲基異山梨醇。更優(yōu)選的口服制劑包括0.05至1.0重量份的pluronicF-127泊洛沙姆作為表面活性劑。另一種優(yōu)選的口服制劑包括添加2至10重量份的牛磺膽酸。軟明膠膠嚢還可以由用于該目的的多種混合物中的任何一種構(gòu)成，包括但不限于，明膠、甘油、山梨糖醇和對羥基苯甲酸酯的混合物。本發(fā)明還提供了用于直腸傳送和通過利用直腸栓劑或保留灌腸吸收的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的制劑。通常，栓劑用于將藥物傳送至直腸和乙狀結(jié)腸。用于傳送本發(fā)明制劑的理想栓劑基料應(yīng)當(dāng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)(i)基料是無毒并且對肛門粘膜是無刺激的；(ii)基料與各種藥物相容；(iii)基料熔化或溶解于直腸流體中；和(iv)基料是穩(wěn)定耐儲存的并且不結(jié)合或另外影響其中所含藥物制劑的釋放和/或吸收。常見的栓劑基料包括可可脂，含甘油的明膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。直腸上皮在性質(zhì)上是類似脂肪的。下，中間和上絝靜脈圍繞直腸。只有上靜脈的血液回流至門脈系統(tǒng)，而吸收入下和中絝靜脈的藥物將繞過肝臟和細(xì)胞色素P"。氧化酶系統(tǒng)。因此通過直腸內(nèi)的位置來改變藥物的吸收和分布，因為從直腸吸收的至少一部分藥物直接通入下腔靜脈，繞過肝臟。本發(fā)明還提供了通過栓劑給藥的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿以及一種或多種化療劑的制劑。一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/m2至大約100mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天連續(xù)三天以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/ii^至大約75mg/m2所述組合物。一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天連續(xù)三天以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/W至大約50mg/n^所述組合物。另一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在給定的24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.1rag/m2至大約100mg/m2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，3周循環(huán)后休息兩周。一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/m2所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，3周循環(huán)后休息兩周。另一個實施方案公開了用于將含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在給定的24小時時間段內(nèi)以單次或分開劑量給藥大約0.lmg/ii^至大約50mg/ii^所述組合物，每周一次，連續(xù)三周，3周循環(huán)后休息兩周。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/m7天至大約100mg/m7天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至28天重復(fù)一次。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/m7天至大約75mg/m7天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至28天重復(fù)一次。一個實施方案公開了含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/m7天至大約50mg/m7天所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至28天重復(fù)一次。本發(fā)明制劑的特定實施例在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿制劑的制備和給藥。以下這些制劑的給藥實施例說明了用于實施本發(fā)明的特定方式，并且不以任何方式構(gòu)成限制。實施例I為了注射或灌輸至含水體液中，制劑在酸化載體中含有溶解于1至10份N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和/或二甲基異山梨醇中的總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/ii^新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，酸化載體包括大約10至大約40%的可接受醇，大約4至大約10重量份的聚醚多元醇和大約1至大約10份的非離子表面活性劑。合適的醇包括脫水乙醇，苯甲醇。合適的聚醚多元醇包括聚乙二醇200，聚乙二醇300,丙二醇。合適的非離子表面活性劑包括但不限于聚山梨酸酯80。在優(yōu)選的實施方案中，作為lmg小瓶中靜脈內(nèi)可注射的來提供新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿制劑，小瓶中含有在載體中的藥物的無菌非水溶液，在pH3至4的酸化介質(zhì)中含有脫水乙醇，苯曱醇，檸檬酸，聚乙二醇300和聚山梨酸酯(吐溫80),喜樹堿終濃度為lmg/1至2mL。實施例II第二個制劑在酸化載體中含有總劑量為大約0.1mg/m2至大約100mg/m2新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，酸化載體包括大約0.1至2份醇和大約1至10份非離子表面活性劑。合適的醇包括脫水乙醇USP和苯甲醇。合適的非離子表面活性劑包括聚氧乙烯化油，如聚氧乙烯化的植物油，如蓖麻油，花生油和橄欖油。在優(yōu)選的實施方案中，將lmg至200mg新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿配制于1至10份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺，1至10份的CremaphorEL(聚氧乙烯化的荒麻油)，0.1至2重量份的脫水乙醇USP和0.1至0.9份的檸檬酸中，以調(diào)節(jié)最終pH為3至4。實施例III軟明膠膠嚢(例如，由明膠/甘油/山梨糖醇/凈化劑構(gòu)成)中新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿的口服制劑在1至10份N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇和/或二甲基乙酰胺中含有1.O份新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，0.1至0.5重量份檸檬酸，1至10重量份甘油和5至9重量份聚乙二醇200至300，溶液總重0.2至2重量份的脫水乙醇，0.05至0.5重量份醋酸鈉，使用0.05至1.0重量份的pluronic泊洛沙姆和2至10重量份的牛磺膽酸。軟明膠膠囊還可以由用于該目的的多種混合物中的任一種構(gòu)成，包括，例如，明膠，甘油，山梨糖醇和對羥基苯曱酸酯的混合物。應(yīng)當(dāng)注意到為了延長新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿用于臨床灌輸?shù)姆€(wěn)定性和溶解性，可以將藥物稀釋于水中的5%葡萄糖(D5W)中至終濃度，以在注射或灌輸之前提供總劑量為大約0.lmg/n^至大約86100mg/m2的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。維持制劑的酸性pH(即，pH3至4)對于降低新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿(即，活性形式)緩慢轉(zhuǎn)化成E-環(huán)水解的羧酸鹽(即，無活性形式)是特別重要的，這種轉(zhuǎn)換是在生理pH下發(fā)生的。生理pH下平衡時，提高了無活性的"開環(huán)"形式與內(nèi)酯的比例。因此，如果將藥物保持于酸性環(huán)境中，基本上降低了內(nèi)酯環(huán)的水解。例如，天然產(chǎn)生的喜樹堿的內(nèi)酯形式，如本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿中的，水溶性比羧酸鹽E-環(huán)形式低。如之前所討論的，早期臨床試驗首先用NaOH的喜樹堿進行時，在治療癌癥患者中維持閉合內(nèi)酯環(huán)用于一致功效的意義沒有得到很好的理解。受促進羧酸鹽形式形成的NaOH制劑并且由于對喜樹堿內(nèi)酯形式的意義理解的相對缺乏(因為喜樹堿內(nèi)酯形式涉及化療活性)而加劇了早期報道的與喜樹堿給藥相關(guān)的不可預(yù)測的臨床毒性。制劑給藥的特定實施例根據(jù)專利法規(guī)的要求以及用于解釋和說明的目的，之前本發(fā)明制劑的描述涉及特別優(yōu)選的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)知到可以進行許多改進和變化，而沒有脫離本發(fā)明的范圍和精神。可以使用各種進度表和劑量進行本發(fā)明的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的給藥。例如(1)對于靜脈內(nèi)給藥，合適的劑量為24小時的時間段內(nèi)大約0.lmg/i^至大約100mg/m2，可以單次或分成多個劑量來給藥，這取決于主治醫(yī)師。該給藥方案可以重復(fù)48小時或更長時間。其他合適的靜脈內(nèi)給藥進度表為每天大約0.lmg/m2至大約100mg/m2，每21至30天使用3至5天的連續(xù)灌輸進度表，以及每21至30天作為30至90分鐘灌輸來給予大約0.lmg/n^至大約100mg/m2。(2)合適的藥物口服劑量為每天大約0.lmg/m2至大約100mg/m2，使用低劑量，持續(xù)3至5天，以及使用每天兩至四次的分開劑量給藥。其他合適的口服劑量進度表為每天大約0.lmg/m2至大約75mg/m2，持續(xù)3至5天，以及每天大約0.lmg/m2至大約50mg/m2,持續(xù)3至5天。應(yīng)當(dāng)注意到可以基于劑量的逐步增加以在個體患者中獲得最大的耐受劑量，在醫(yī)師的監(jiān)管下給藥非腸道和口服劑量。新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的口服給藥進度表可以涉及多個日劑量或單個日劑量，持續(xù)一天或連續(xù)多天，醫(yī)師有能力通過在個體患者中獲得具有最低毒性的最大有效化療劑量來最佳化治療的能力。此外，可以作為住院病人或門診病人，將本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿給予患者，使用以下的示例性進度表(1)每21至28天，通過I.V.在90分鐘內(nèi)給予大約O.lmg/m2至大約100mg/m2;(2海21至28天，每天通過I.V.在90分鐘內(nèi)給予大約0.lmg/m2至大約100mg/m2，連續(xù)三天；(3)每周通過I.V.在90分鐘內(nèi)給予一次大約0.lmg/m2至大約lOOmg/m2,連續(xù)3周，每3周循環(huán)后休息2周，用于預(yù)先治療過的患者；(4)每周通過I.V.在90分鐘內(nèi)給予一次大約0.lmg/m2至大約100mg/m2,連續(xù)3周，用于之前未治療過的患者，每3周循環(huán)后休息2周；和(5)每21至28天，作為連續(xù)的i.v.灌輸，大約0.lmg/o^至大約100mg/m2，連續(xù)3-5天。在優(yōu)選的實施方案中，最初給予低劑量的新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。然后在每個連續(xù)的治療循環(huán)中逐步提高新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的劑量，直至患者產(chǎn)生副作用，這顯示了個體治療耐受性。劑量逐步提高的目的是為了將藥物水平安全地提高至最大耐受劑量，并且應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致提高的細(xì)胞毒性和提高的化療活性?？梢曰诨颊吣褪苄詠碇鸩教岣邉┝?，只要沒有觀察到不可接受的毒性。"不可接受的毒性，，由世界衛(wèi)生組織(WHO)限定，根據(jù)美國國家癌癥研究所一般毒性標(biāo)準(zhǔn)，3級為排除惡心和嘔吐的非血液學(xué)毒性，4級為嘔吐或血液學(xué)毒性。由于在常規(guī)臨床腫瘤學(xué)實踐中預(yù)先考慮了一些臨床藥物毒性，使用合適的治療來預(yù)防毒性(例如，惡心和嘔吐)或緩解征兆和癥狀，如果觀察到的話(例如，腹瀉)。例如，給藥止吐藥，用于惡心和嘔吐，抗腹瀉藥，用于腹瀉，以及退燒藥，用于發(fā)燒。如果觀察到過敏反應(yīng)樣反應(yīng)，還可以使用合適劑量的類固醇/抗組胺劑來防止或緩解任何過敏反應(yīng)樣的毒性。血清水平的測定Kaneda，sHPLC方法和Barilero等進一步的改進(SimultaneousDeterminationoftheCamptothecinAnalogueCPT-llandItsActiveMetaboliteHECPTbyHighPerformanceLiquidChromatography:ApplicationtoPlasmaPharmacokineticStudiesinCancerPatients(通過高性能液相色語同時測定喜樹堿類似物CPT-11及其活性代謝物HECPT:應(yīng)用于癌癥患者中血漿藥物代謝研究).J.Chromat.275-280(1992))可用于測量血漿和組織中的各種喜樹堿含量(包括本發(fā)明新的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿)。在此參考或提及的所有專利，出版物，科學(xué)論文，網(wǎng)頁以及其他文件和材料表示本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平，并且每篇這樣的參考文獻和材料由此引入作為參考，如同以其整體單獨引入作為參考或在此以其整體列出的程度一樣。申請人保留從任何這樣的專利，出版物，科學(xué)論文，網(wǎng)頁，可獲得的電子信息以及其他參考材料或文獻從物理上引入本說明書的權(quán)利。本專利所記載的描述部分包括所有權(quán)利要求。此外，所有權(quán)利要求，包括所有最初的全力要求以及來自任一和全部優(yōu)先權(quán)文件的權(quán)利要求，在此以其整體引入說明書所記栽的描述部分作為參考，并且申請人保留將任何和全部這樣的權(quán)利要求在物理上引入申請中所記栽的描述部分或任何其他部分中的權(quán)利。因此，例如，在任何情況下都不是將專利解釋為有嫌疑不提供對權(quán)利要求的書面描述，斷言權(quán)利要求的精確措詞沒有inhaecverba列于專利的書面描述部分中。將根據(jù)法律來解釋權(quán)利要求。然而，盡管所謂或所知的解釋任何權(quán)利要求或其部分的容易或困難，決不在一個申請或幾個申請起訴過程中對權(quán)利要求或其任何部分任何進行調(diào)整或修正，導(dǎo)致本專利被解釋為對沒有形成現(xiàn)有技術(shù)一部分的任何或所有等價物具有失效的任何權(quán)利?？梢砸匀魏谓M合結(jié)合本說明書中公開的所有特征。因此，除非另外特別指出，所公開的每個特征只是一系列等價或相似特征的實例。將理解盡管已經(jīng)結(jié)合詳述描述了本發(fā)明，確定之前的描述是為了說明而非限制本發(fā)明的范圍，發(fā)明范圍由所附的權(quán)利要求來限定。因此，從之前所述的，將清楚盡管在此為了說明的目的已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實施方案，可以進行各種改變而沒有脫離本發(fā)明的精神和范圍。其他特征，優(yōu)點和改進在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)，并且本發(fā)明沒有受到限制，除非是所附的權(quán)利要求。在此所述的特定方法和組合物表示優(yōu)選的實施方案并且是示例性的，不是確定為對本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮本說明書時會產(chǎn)生其他目的，特征和實施方案，并且包括在由權(quán)利要求的范圍限定的本發(fā)明的精神內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以對在此公開的本發(fā)明進行各種置換和改進，而沒有脫離本發(fā)明的范圍和精神。本發(fā)明在此說明性地描述了可以在任何一種或幾種要素或一種或幾種限制不存在下合適地實施，按照需要在此沒有特意公開。因此，例如，在此的每種情況中，在本發(fā)明的實施方案或?qū)嵤├?，術(shù)語"包含"，"包括"，"含有"等可開放性地理解而沒有限制?？梢砸圆煌牟襟E次序來合適地實施在此說明性描述的方法和過程，并且不必定將其限于在此或權(quán)利要求中所示的步驟次序。將已經(jīng)使用的術(shù)語和表述用作描述的術(shù)語而非限制，并且在使用這樣的術(shù)語和表示中沒有意圖來排除所示和所述特征或其部分的任何等價物，但是認(rèn)為在所要求發(fā)明范圍內(nèi)的各種改變是可能的。因此，可以理解盡管通過各種實施方案和/或優(yōu)選的實施方案和任選特征具體地公開了本發(fā)明，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用的在此所公開概念的任何和全部改進和改變是在所附權(quán)利要求限定的發(fā)明范圍之內(nèi)的。在此已經(jīng)寬泛且概括地描述了本發(fā)明。落入一般公開內(nèi)的任一較窄類別和亞組也形成本發(fā)明的一部分。這包括本發(fā)明的一般描迷，附帶條件或負(fù)面限制從該種類中除去了任何主題，與在此是否特異性描述切除的物質(zhì)無關(guān)。還可以理解如在此和所附權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式"a"，"an"和"the"包括復(fù)數(shù)指代物，除非文中另外清楚地指出，名詞后的術(shù)語"X和/或Y"表示"X"或"Y，，或"X"和"Y"兩者，名詞后的字母"s"表示名詞的復(fù)數(shù)和單數(shù)兩種形式。此外，在根據(jù)馬庫什基團描述本發(fā)明的特征或方面的情況中，確定并且本領(lǐng)域4支術(shù)人員將認(rèn)識到本得到描述，而且申請人保留修正申請或權(quán)利要求來具體表示馬庫什基團的任何單個成員或任何亞組成員的權(quán)利。其他實施方案在以下的權(quán)利要求內(nèi)。沒有將專利解釋為限于在此特意和/或特別公開的特定實施例或?qū)嵤┓桨富蚍椒?。在任何情況下沒有將專利解釋為受到由專利商標(biāo)局的任何審查員或任何其他官員或雇員進行的任何陳述的限制，除非這樣的陳述由申請人在答復(fù)的描述中特意地并且沒有條件或保留的特別釆納了。9權(quán)利要求1.由以下所示結(jié)構(gòu)構(gòu)成的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿類似物其中X為-(CH2)n-；其中n≤2或CF2；R1為-(CH2)n-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3；其中n＝0至6；任何鹵化物；任何短鏈胺；并且其中R5為CH3，C2H5，C3H8；R2為-(CH2)n-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3，其中n＝0至6；任何鹵化物；任何短鏈胺；并且其中R5為CH3，C2H5，C3H8；R3和R4為任何鹵化物；任何短鏈胺；CH3O；-OCH2CH2O-，-OCH2O-；其中R3和R4的上述取代基可以共價結(jié)合在一起，使得在所述取代基之間形成“環(huán)-樣”結(jié)構(gòu)；或R1和R2，或R2和R3，或R1、R2；R2和R3；以及R3和R4取代基的任意組合可以共價結(jié)合以形成另外的環(huán)樣結(jié)構(gòu)；或其藥物學(xué)上可接受的鹽、類似物、藥物前體、綴合物、水合物、溶劑化物、多形體和/或互變異構(gòu)形式。2.權(quán)利要求1的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其中Ri選自-X-(低級烷基)-Si(烷基)3或-X-(低級烷基)-Ge(烷基)3并且一個或多個A-環(huán)部分是氫以外的取代基。3.權(quán)利要求1的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其中l(wèi)選自-(低級烷基)-Si部分或-(低級烷基)-Ge部分；并且其中R2至R4中的一個或兩個是選自氨基、取代的氨基、羥基、烷氧基、-羰基-低級烷基-雜環(huán)、-低級烷基-三甲基甲硅烷基、-低級烷基-三甲基鍺或芳氧基的部分。4.含有權(quán)利要求l，2或3任一項的內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物的制劑，其中所述類似物在藥物學(xué)上可接受酸的存在下溶解于一種或多種選自N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺的溶劑中。5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的酸是檸檬酸。6.權(quán)利要求4的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的酸是磷酸。7.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含有一定濃度的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物和/或多形體，以提供大約0.lmg/m2至大約100mg/m2的總劑量，用于給藥于需要的患者。8.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含有一定濃度的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物和/或多形體，以提供大約0.lmg/n^至大約75mg/m2總劑量的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式，用于給藥于需要的患者。9.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含有一定濃度的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物和/或多形體，以提供大約0.lmg/m2至大約50mg/i^總劑量的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式，用于給藥于需要的患者。10.權(quán)利要求7-9任一項的制劑，其中在大約24小時內(nèi)至少給藥一次所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，并重復(fù)至少連續(xù)兩天，給藥的總天數(shù)取決于所述患者的生理狀況，影響所述患者的癌癥類型和給藥于所述患者的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿的劑量。11.權(quán)利要求7-9任一項的制劑，其中在大約15分鐘至24小時的持續(xù)時間內(nèi)給藥所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿。12.權(quán)利要求7-9任一項的制劑，其中所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物和/或多形體是適于通過選自以下的方法給藥的形式(i)注射(例如，皮下給藥、皮內(nèi)給藥、真皮下給藥、肌內(nèi)給藥、儲庫給藥、靜脈內(nèi)給藥或動脈內(nèi)給藥)，其中可以通過例如注射傳送、通過非腸道推注傳送、緩慢靜脈內(nèi)注射以及靜脈內(nèi)滴注和輸液裝置(例如，可植入輸液裝置，主動和被動的)來進行給藥；(ii)腔內(nèi)(例如，進入胸膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、嚢泡內(nèi)和/或鞘內(nèi)空間)；(Ui)口服(例如，片劑、懸浮液、溶液、明膠膠嚢(硬的或軟的)、舌下的可溶解片劑或錠劑)；或(iv)經(jīng)直腸(例如，栓劑或保留灌腸)。13.權(quán)利要求4的制劑，含有總劑量為大約0.1mg/m2至大約100mg/n^的所述喜樹堿類似物，并且每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式含有大約0.Ol至大約0.9重量份藥物學(xué)上可接受的有機羧酸。14.權(quán)利要求13的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的酸選自磷酸或檸檬酸。15.權(quán)利要求13的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的有機羧酸的重量份為每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式含有大約0.05至大約0.1重量份。16.權(quán)利要求13的制劑，其中所述制劑進一步含有?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，以及聚乙二醇。17.權(quán)利要求16的制劑，其中所述組合物對于每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)，，E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式含有大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺；大約0.005至大約0.5重量份的藥物學(xué)上可接受的酸；大約1至大約10重量份?；悄懰?，或其藥物學(xué)上可接受的鹽；和大約i至大約10重量份的聚乙二醇。18.權(quán)利要求17的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的酸是檸檬酸。19.權(quán)利要求17的制劑，其中所述藥物學(xué)上可接受的酸是磷酸。20.權(quán)利要求16的制劑，進一步包括低級醇。21.權(quán)利要求20的制劑，其中所述低級醇是乙醇。22.權(quán)利要求16的制劑，進一步包括甘油。23.權(quán)利要求16的制劑，進一步包括?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽，聚乙二醇，乙醇，甘油和緩沖劑。24.權(quán)利要求23的制劑,其中所述組合物對于每重量份所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿類似物，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式含有大約1至大約10重量份N-甲基吡咯烷酮，二曱基異山梨醇或二曱基乙酰胺；大約0.005至大約0.5重量份藥物學(xué)上可接受的酸；大約1至大約10重量份?；悄懰峄蚱渌幬飳W(xué)上可接受的鹽；大約1至大約IO重量份聚乙二醇；大約0.1至大約2重量份甘油；大約0.1至大約2重量份乙醇；和大約0.005至大約0.5重量份緩沖劑。25.權(quán)利要求16或權(quán)利要求23的制劑，其中所述聚乙二醇具有大約300的分子量。26.權(quán)利要求16或權(quán)利要求23的制劑，其進一歩含有非離子表面活，性劑。27.權(quán)利要求26的制劑，其中所述非離子表面活性劑是泊洛沙姆。28.權(quán)利要求27的制劑，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆PF-127。29.權(quán)利要求13的制劑，其中所述組合物進一步含有低級醇，聚乙二醇和表面活性劑。30.權(quán)利要求29的制劑，其中所述聚乙二醇具有大約300的分子量，其中所述低級醇是乙醇，并且其中所述表面活性劑是聚山梨酸酯-80。31.權(quán)利要求4的制劑，含有總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/m2所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式，在大約0.1至大約0.5重量份藥物學(xué)上可接受酸的存在下，溶解于大約1至大約10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺，其中所述組合物進一步含有大約5至大約9重量份的聚乙二醇；大約0.1至大約2.0重量份藥物學(xué)上可接受的醇；和大約1至大約IO重量份非離子表面活性劑。32.權(quán)利要求31的制劑，其中所述酸是檸檬酸，其中所述聚乙二醇具有大約300的分子量，其中所述醇是乙醇并且其中所述表面活性劑是聚山梨酸酯-80。33.權(quán)利要求31的制劑，其中所述酸是檸檬酸，其中所迷醇是乙醇，并且其中所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯化的蓖麻油。34.權(quán)利要求4的制劑，進一步含有總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/n]2所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式，溶解于大約1至大約10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二曱基乙酰胺，其中所述組合物進一步含有大約1至大約10重量份聚氧乙烯化的荒麻油；大約0.1至大約2重量份脫水乙醇USP;和大約0.l至大約0.9重量份檸檬酸。35.權(quán)利要求4-34任一項的制劑，進一步含有一種或多種化療劑，其中所述化療劑選自氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗葉酸素，鉑類似物；蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜樹堿；激素，激素類似物；抗激素；酶，蛋白質(zhì)，肽或抗體；長春花屬生物堿；紫杉烷；埃博霉素；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒劑；或另一種細(xì)胞毒素和細(xì)胞抑制劑。36.權(quán)利要求4-35任一項的制劑，其中通過選自以下的注射方法來給藥所述制劑皮下、皮內(nèi)、真皮下、肌內(nèi)、儲庫、靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)，并且其中可以通過注射傳送、通過非腸道推注傳送、緩慢靜脈內(nèi)注射以及靜脈內(nèi)滴注和輸液裝置(例如，可植入輸液裝置，主動和被動的)來進行所述給藥。37.權(quán)利要求4-35任一項的制劑，其中通過選自以下的腔內(nèi)方法來給藥所述制劑胸膜內(nèi)、腹膜內(nèi)、囊泡內(nèi)或鞘內(nèi)空間。38.權(quán)利要求4-35任一項的制劑，其中通過選自以下的經(jīng)直腸方法來給藥所述制劑栓劑或保留灌腸。39.權(quán)利要求4-35任一項的制劑，其中將所述組合物給藥于患有一種或多種癌癥的人患者，癌癥選自以下的人類癌癥卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝臟、睪丸、頭部、頸部、口腔粘膜、結(jié)直腸、肛門、腎臟、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、子宮、輸卵管、間皮瘤、外周神經(jīng)系統(tǒng)、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。40.含有權(quán)利要求l，2或3任一項的一種或多種內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式的制劑，其中一種或多種所述喜樹堿溶解于適于給藥于需要的人患者的藥物學(xué)上可接受的制劑中。41.將權(quán)利要求40的制劑給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約100mg/i^劑量的所述組合物，一周給予一次，連續(xù)三周，每三周循環(huán)后休息2周，其中將所述喜樹堿滅菌并準(zhǔn)備用于口服、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、嚢泡內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部或非腸道給藥于癌癥患者。42.將權(quán)利要求40的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約75mg/W劑量的所述組合物。43.將權(quán)利要求40的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約50mg/ii^劑量的所述組合物，連續(xù)三天。44.將權(quán)利要求40的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約100mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。45.將權(quán)利要求40的制劑非腸道給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約75mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。46.將權(quán)利要求40的制劑非腸道給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)灌輸大約0.lmg/m2至大約50mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。47.將權(quán)利要求40-46任一項的制劑非腸道給藥的方法，其中所述制劑進一步含有一種或多種化療劑，其中所述化療劑選自氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗葉酸素，鉑類似物；蒽環(huán)類抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜樹堿；激素，激素類似物；抗激素；酶，蛋白質(zhì)，肽或抗體；長春花屬生物堿；紫杉烷；埃博霉素；抗微管劑；烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒劑；或另一種細(xì)胞毒素和細(xì)胞抑制劑。48.將權(quán)利要求40-46任一項的方法，其中在藥物學(xué)上可接受的酸存在下，將所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式溶解于一種或多種選自以下的溶劑中N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺。49.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/fl]2至大約100mg/W劑量的所述組合物。50.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/n^至大約100mg/n^劑量的所述組合物，連續(xù)三天。51.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/i^劑量的所述組合物，連續(xù)三天。52.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/i^至大約50mg/i^劑量的所述組合物，連續(xù)三天。53.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/ii^至大約100mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。54.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/r^劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。55.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/fl^至大約50mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。56.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lrag/W至大約100mg/ni2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。57.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/m2至大約75mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。58.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于之前未治療過的癌癥患者的方法，所述方法包括在24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的劑量給藥大約0.lmg/m2至大約50mg/m2劑量的所述組合物，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)休息2周。59.將權(quán)利要求40的制劑口服給藥于癌癥患者的方法，所述方法包括在每24小時的時間段內(nèi)以單次或分開的日劑量給藥大約0.lmg/W至大約100mg/mz劑量的所述組合物，連續(xù)兩至五天，并且每21至28天重復(fù)一次。60.權(quán)利要求49-59任一項的方法，其中所述制劑在藥物學(xué)上可接受的酸存在下，含有溶解于選自N-甲基吡咯烷酮，二甲基異山梨醇或二甲基乙酰胺中的一種或多種溶劑中的內(nèi)酯穩(wěn)定的E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物和/或多形體。61.權(quán)利要求49-59任一項的方法，其中通過選自以下的口服方法來給藥所述制劑片劑，懸浮液，溶液，明膠膠囊(硬的或軟的)，舌下可溶解片劑或錠劑。62.權(quán)利要求40-61任一項的方法，其中將所述制劑給藥于患有一種或多種癌癥的人患者，癌癥選自以下的人類癌癥卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝臟、睪丸、頭部、頸部、口腔粘膜、結(jié)直腸、肛門、腎臟、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前列腺、子宮內(nèi)膜、子宮、輸卵管、間皮瘤、外周神經(jīng)系統(tǒng)、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。63.含有權(quán)利要求l-35任一項制劑的醫(yī)療裝置，其中將所述制劑以總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/i^的所述內(nèi)酯穩(wěn)定的"觸發(fā)"E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽，類似物，藥物前體，綴合物，水合物，溶劑化物，多形體和/或互變異構(gòu)形式給藥于需要的患者。64.含有權(quán)利要求l-35任一項制劑的醫(yī)療裝置，其中將所述制劑以總劑量為大約0.lmg/m2至大約100mg/n^的所述制劑在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)給藥于需要的患者，每周給予一次，連續(xù)三周，每3周循環(huán)后休息2周。65.權(quán)利要求63或權(quán)利要求64的裝置，其中所述裝置是可植入灌輸裝置。66.權(quán)利要求65的裝置，其中所述的可植入灌輸裝置是被動灌輸裝置。67.權(quán)利要求65的裝置，其中所述的可植入灌輸裝置是主動灌輸裝置。68.含有權(quán)利要求l-35任一項制劑的醫(yī)療裝置，其中每21至28天將所述制劑以總劑量為大約0.lmg/n^至大約100mg/ii^的所述組合物在大約120分鐘的持續(xù)時間內(nèi)給藥于需要的患者。69.權(quán)利要求68的裝置，其中所述裝置是可植入灌輸裝置。70.權(quán)利要求69的裝置，其中所述的可植入灌輸裝置是被動灌輸裝置。71.權(quán)利要求69的裝置，其中所述的可植入灌輸裝置是主動灌輸裝置。全文摘要本發(fā)明公開了(i)新的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物；(ii)所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物的合成方法；(iii)含有所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物和任選的一種或多種其他化療劑的藥物學(xué)上可接受的制劑；(iv)將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物和任選的一種或多種其他化療劑給藥于需要患者的方法；和(v)將所述新的內(nèi)酯穩(wěn)定的“觸發(fā)”E-環(huán)喜樹堿，其藥物學(xué)上可接受的鹽和/或類似物和任選的一種或多種其他化療劑給藥于需要患者的裝置。文檔編號A61K31/4745GK101478968SQ200780018416公開日2009年7月8日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日發(fā)明者F·H·豪歇爾申請人:比奧紐默里克藥物公司