專利名稱：用于治療癌癥的大環(huán)內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物，以及該衍生物在治療癌癥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是可影響身體的幾乎任何組織的細(xì)胞的不可控生長和擴(kuò)散。癌癥是由于細(xì)胞存活、細(xì)胞増殖和細(xì)胞死亡的信號通道反常而導(dǎo)致的。毎年有超過1100萬人被診斷出患有癌癥。據(jù)估計(jì)，到2020年，每年將有1600萬新病例。毎年癌癥造成全世界700萬人死亡。當(dāng)前，癌癥的治療具有有限的效果以及很多副作用。現(xiàn)今的癌癥治療包括外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、骨髄移植、干細(xì)胞移植、激素療法、免疫療法、抗血管生成療法、靶向療法、基因療法等等。在癌癥治療中，化學(xué)化合物用于降低、抑制或消除腫瘤細(xì)胞的増殖，由此有助于降低腫瘤的大小。表現(xiàn)出抗腫瘤活性的那些化合物在癌癥的治療中獲得應(yīng)用。Biorganic and Medicinal Chemistry Letters (12, 3525-3528, (2002))描述了刀豆素(concanamycins)的合成類似物,其誘發(fā)過表達(dá)表皮生長因子受體(EGFR)的癌細(xì)胞凋亡。本發(fā)明描述了用于治療癌癥的新型大環(huán)內(nèi)酯衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用于治療癌癥的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了ー種式(I)的化合物(如下文所提供)及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用可接受的鹽、溶劑化物、同質(zhì)異像體或前藥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備式(I)的化合物的方法。根據(jù)又一方面，提供了式(I)的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了ー種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)的化合物作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了包含可用于治療癌癥的式(I)的化合物的藥劑的制備方法。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了由下式(I)表示的化合物、其全部立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式及其各種比例的混合物，以及其藥用可接受的鹽、藥用可接受的溶劑化物、藥用可接受的同質(zhì)異像體和前藥
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1選自齒素、輕基和燒氧基； R2為氫; R3為烷基； R4為式(3)
4.如權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫; R3為烷基； R4為式(3)
5.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(3)
6.如權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(3)
7.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1選自齒素、輕基和燒氧基； R2為氫; R3為烷基； R4為式(3)
8.如權(quán)利要求1、2或權(quán)利要求7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(3)
9.如權(quán)利要求1、2或權(quán)利要求7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(3)
10.如權(quán)利要求1、2或權(quán)利要求7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(3)
11 ·如權(quán)利要求I、2、7或權(quán)利要求IO中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫; R3為甲基;
12.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1選自齒素、輕基和燒氧基； R2為氫; R3為烷基； R4為式(6)
13.如權(quán)利要求1、2或權(quán)利要求12中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫； R3為甲基; R4為式(6)
14.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1選自齒素、輕基和燒氧基； R2為氫; R3為烷基； R4為式(7)
15.如權(quán)利要求1、2或權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， R1為羥基； R2為氫; R3為甲基; R4為式(7)
16.如權(quán)利要求I 15中任一項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、藥用可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中所述化合物為
17.ー種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的ー種或多種如前述權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或藥用可接受的溶劑化物，和藥用可接受的載體或稀釋劑。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的ー種或多種如前述權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或式(Ia)的化合物
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食管癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞癌、甲狀腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、腦星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、視覺通路和下丘腦膠質(zhì)瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、尤文氏肉瘤家族腫瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、腎母細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髄瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食道癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髄瘤。
21.如前述權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或式(Ia)的化合物
22.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食管癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞癌、甲狀腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、腦星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、視覺通路和下丘腦膠質(zhì)瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、尤文氏肉瘤家族腫瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、腎母細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髄瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
23.如權(quán)利要求21或22所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食道癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髄瘤。
24.如前述權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或式(Ia)的化合物
25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食管癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞癌、甲狀腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、腦星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、視覺通路和下丘腦膠質(zhì)瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、尤文氏肉瘤家族腫瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、腎母細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髄瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
26.如權(quán)利要求24或25所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巣癌、胰腺癌、前列腺癌、腎臟癌、軟組織肉瘤、食道癌、子宮宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、成髓細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤、腦干膠質(zhì)瘤、肝癌、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髄瘤。
27.如前述權(quán)利要求I 16中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或式(Ia)的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供由下式(1)表示的化合物，其中，R1、R2、R3和R4如說明書中所定義，以及其全部立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式及其所有比例的混合物，以及其藥用可接受的鹽、藥用可接受的溶劑化物、藥用可接受的同質(zhì)異像體和前藥。本發(fā)明還涉及式(1)的化合物和含有該化合物的藥物組合物的制造方法。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于治療癌癥。本發(fā)明還提供一種通過對有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(1)的所述化合物或其藥物組合物來治療癌癥的方法。
文檔編號A61K31/365GK102666523SQ201080057594
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者G·科特爾, H-H·費(fèi)比格, S·默罕默德·阿卜杜勒, 帕布·杜特·米什拉, 拉姆·維什瓦卡馬 申請人:昂科特斯特公司, 皮拉茂生命科學(xué)有限公司