專利名稱：新型三氮唑類抗真菌化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物合成和藥理學(xué)領(lǐng)域。更具體而言，涉及含有氮雜環(huán)的三氮唑類抗真菌化合物、其藥物組合物及其制備方法和在制備抗真菌藥物中的用途。
背景技術(shù)：
近十年以來，由于腫瘤發(fā)病率的持續(xù)增加，骨髓和器官移植手術(shù)的廣泛開展以及免疫抑制劑和廣譜抗生素使用的大幅度增加，深部真菌感染在臨床上成為越來越普遍的問題[J Clin Microbiol 2006，44，1782-1787.]。深部真菌感染發(fā)病率愈來愈高的另一個原因是龐大的艾滋病患者群體，晚期艾滋病患者的自身免疫系統(tǒng)功能被病毒破壞，真菌感染的發(fā)病率非常高，而且是主要的直接致死病因。系統(tǒng)性深部真菌感染嚴重危及患者生命，死亡率高達50%以上，而且真菌的耐藥性問題也日趨嚴重，所以尋找新的、更理想的抗真菌藥物一直是藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點和難點課題。目前臨床使用的抗深部真菌感染藥物包括多烯類、三氮唑類和新近發(fā)展起來的棘白菌素類。多烯類的代表藥物是兩性霉素B及其脂質(zhì)體，該藥雖然有時依然是唯一有效的救命藥物，但因其嚴重的副作用而極大限制了其臨床使用范圍。三氮唑類和棘白菌素類是臨床使用的主力品種。老品種如氟康唑、伊曲康唑等以及近幾年上市的伏立康唑、泊沙康唑(Posaconazole) [ExpertOpin. Pharmacother. 2007，8 (8)，1167-1178]?？颠蝾愃幬锿ㄟ^抑制真菌麥角留醇生物合成過程中的羊毛留醇14去甲基化酶而發(fā)揮作用，但這類藥物中氟康唑抗菌譜窄且耐藥性愈來愈嚴重。而伊曲康唑、伏立康唑和剛上市的泊沙康唑雖然抗菌譜擴大，但代謝性質(zhì)和理化特性很不理想，特別是它們的水溶性極低。水溶性低導(dǎo)致它們口服生物利用度很低，療效受食物影響巨大，且病人個體差異很大，使其療效穩(wěn)定性大為降低[Expert Opin. Investig. Drugs. 2009,18 (9), 1279-1295] 泊沙康唑由于水溶性差，目前只有口服混懸劑唯一一種劑型，而且其口服生物利用度受食物的影響很大，為了提高泊沙康唑的口服生物利用度，患者必須同時采用高脂飲食[International Journal ofAntimicrobial Agents. 30，487-495]。水溶性差帶來的另一個嚴重問題是這些藥物必須制成特殊制劑才能口服有效，大大增加了病人治病成本。伊曲康唑用于搶救重危病人的注射劑為增加水溶性必須加入環(huán)糊精，而環(huán)糊精會產(chǎn)生額外的副作用，尤其對腎功能不全者危害更大[中國新藥雜志2003，38 (8)，630-632]。因此，目前臨床上還沒有令人滿意的抗深部真菌藥物，急需尋找一種生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射給藥的新型抗真菌藥物[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，3559-3563]。

發(fā)明內(nèi)容
針對前述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個目的是提供以下通式(I)所表示的新型三氮唑類抗真菌化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽。
權(quán)利要求
1. 一種由以下通式(I)所表示的三氮唑類抗真菌化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑類抗真菌化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽，其中所述的可藥用的無機鹽或有機鹽為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽，其中優(yōu)選為與鹽酸、硝酸、硫酸、對甲苯磺酸或甲磺酸形成的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的三氮唑類抗真菌化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽，其中所述三氮唑類抗真菌化合物選自以下化合物中
4. 一種如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，所述方法選自以下反應(yīng)式所表示的方法中的一種 反應(yīng)式⑴
5.如權(quán)利要求4中所述的制備方法，其中通式(III)化合物由選自以下反應(yīng)式所表示的方法之一制備 反應(yīng)式⑷
6.如權(quán)利要求4中所述的制備方法，其中通式(V)化合物由選自以下反應(yīng)式所表示的方法之一制備 反應(yīng)式(10)
7.如權(quán)利要求4中所述的制備方法，其中通式(VII)化合物由以下反應(yīng)式所表示的方法制備反應(yīng)式(13)
8.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽作為活性成分。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽在制備治療真菌感染性疾病的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中，所述真菌感染性疾病為真菌引起的深部感染性疾病。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了由通式(I)所表示的新型三氮唑類抗真菌化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽及其制備方法；提供一種藥物組合物，其包含上述通式(I)化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽作為活性成分；本發(fā)明還提供了上述通式(I)化合物、其各種光學(xué)異構(gòu)體、可藥用的無機鹽或有機鹽在制備治療真菌感染性疾病(特別是真菌引起的深部感染性疾病)的藥物中的用途。本發(fā)明提供的新型三氮唑類抗真菌化合物比現(xiàn)有藥物具有更強的抗真菌活性以及更好的理化性質(zhì)、藥物代謝性質(zhì)。
文檔編號A61P31/10GK102234267SQ20101015260
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者劉子寧, 劉育, 晁陽, 李戰(zhàn), 楊玉社 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司