專利名稱：具有稠合環(huán)的*唑烷酮衍生物的制作方法
具有稠合環(huán)的噁唑烷酮衍生物本發(fā)明涉及具有稠合環(huán)的螺唑烷酮衍生物及包含所述衍生物的藥物(例如抗菌 性)組合物。[發(fā)明背景]具有殺菌活性的各種嚼唑烷酮衍生物在本領(lǐng)域眾所周知。例如，已知 ⑶-η-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧-5-B^唑烷基]甲基]乙酰胺(“利奈唑 胺(Iinezolid) ”)對(duì)耐受甲氧西林的金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus) (MRSA) 和耐受萬古霉素的腸球菌(VRE)具有有效的殺菌活性(例如參見專利文獻(xiàn)1)，其被批準(zhǔn)為 抗-VRE感染藥物，可市購。另外，業(yè)已報(bào)道了具有下式結(jié)構(gòu)的1 唑烷酮型抗菌劑，其中5-6稠合環(huán)與利奈唑 胺的苯部分連接(專利文獻(xiàn)2-7和非專利文獻(xiàn)1和2)。W02006/035283 (專利文獻(xiàn) 2)[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
其中環(huán)A為以下基團(tuán)中的任何一種 [化學(xué)式2]
1.包含式(I)化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物的抗菌劑 [化學(xué)式1]A7 為 CR7、CR7R7，、N、NR7 ”、0 或 S ；A8 為 CR8、CR8R8，、N、NR8 ”、0 或 S ；和R6> R6，、R7> R7，、R8和R8，獨(dú)立選自由以下組成的取代基組A 氫、任選被取代的低級(jí)烷 基、任選被取代的低級(jí)烯基、任選被取代的低級(jí)烷氧基、羧基、任選被取代的氨基甲酰基、氰 基、甲酰基、任選被取代的(低級(jí)烷基)羰基、任選被取代的(低級(jí)烷氧基)羰基、任選被取 代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)羰基、任選被取代的氨基、任選被取代的氨基羰基、任選被 取代的芳基、任選被取代的芳基羰基、(低級(jí)烷基)磺?；?、(低級(jí)烷基)亞磺酰基和鹵素； 或R6和R6，、R7和R7，及R8和R8，各自一起形成氧代基；和R6”、R7”和R8”獨(dú)立選自由氫、任選被取代的低級(jí)烷基、任選被取代的(低級(jí)烷基)羰基 組成的取代基組B。
2.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)A為式(A-I)基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中m為1。
4.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中R為-NHC(= 0)R\其中Ra為低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中R為含有至少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)B為任選被選自氫、鹵素、氨基、羥基和低級(jí)烷基的1-4 個(gè)相同或不同的取代基取代的苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)。
8.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)C由碳原子和氮原子組成，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2。
9.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)C由碳原子和氮原子組成，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2， A1和A2中的任意一個(gè)為氮原子，另一個(gè)為碳原子。
10.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)C由碳原子和氮原子組成，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2， A1和A2 二者皆為碳原子。
11.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)C由碳原子和氮原子組成并含有兩個(gè)或三個(gè)雙鍵，其 中氮原子個(gè)數(shù)為1或2。
12.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)D由選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子組成。
13.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)D由選自碳原子和氮原子的原子組成。
14.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)D由選自碳原子和氮原子的原子組成，其中氮原子個(gè) 數(shù)為1-4。
15.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)D由選自碳原子和氮原子的原子組成并含有兩個(gè)雙 鍵，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2。
16.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)B為任選被選自氫、鹵素、氨基、羥基和低級(jí)烷基的1-4個(gè)相同或不同的取代基取代 的苯環(huán)；環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2，所 述雜環(huán)任選在環(huán)中含有1-3個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子組成的5-元環(huán)，所 述環(huán)任選在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。
17.權(quán)利要求1的抗菌劑，其中環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)；環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2，所 述雜環(huán)在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子和氮原子的原子組成的5-元環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為 1-4，所述環(huán)任選在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。
18.權(quán)利要求1的抗菌劑， 其中環(huán)A為式(A-I)基團(tuán)； m為1 ；R代表-NHC ( = 0) RA，其中Ra為低級(jí)烷基或含有至少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基 環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)；環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2，所 述雜環(huán)任選在環(huán)中含有1-3個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的原子組成的5-元環(huán)，所 述環(huán)任選在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。
19.權(quán)利要求1的抗菌劑， 其中環(huán)A為式(A-I)基團(tuán)； m為1 ；R代表-NHC ( = 0) RA，其中Ra為低級(jí)烷基或含有至少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基； 環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為1或2，所 述雜環(huán)在環(huán)中含有兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子和氮原子的原子組成的5-元環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為 1-4，所述環(huán)任選在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。
20.權(quán)利要求1的抗菌劑， 其中環(huán)A為式(A-I)基團(tuán)； m為1 ；R代表-NHC ( = 0) RA，其中Ra為低級(jí)烷基或含有至少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基； 環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)；環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為2，A1和 A2中的任意一個(gè)為氮原子，另一個(gè)為碳原子，所述雜環(huán)在環(huán)中含有兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子和氮原子的原子組成的5-元環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為 1 -4，所述環(huán)任選在環(huán)中含有兩個(gè)雙鍵。
21.權(quán)利要求1的抗菌劑， 其中環(huán)A為式(A-I)基團(tuán)； m為1 ；R代表-NHC ( = 0) RA，其中Ra為低級(jí)烷基或含有至少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基； 環(huán)B為任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯環(huán)；環(huán)C為任選被取代的由碳原子和氮原子組成的6-元雜環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為1，A1和 A2中的任意一個(gè)為氮原子，另一個(gè)為碳原子，所述雜環(huán)在環(huán)中含有兩個(gè)雙鍵；和環(huán)D為任選被取代的由選自碳原子和氮原子的原子組成的5-元環(huán)，其中氮原子個(gè)數(shù)為 3，所述環(huán)任選在環(huán)中含有兩個(gè)雙鍵。
22.以下的式(I)化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式4]ζ*6其中環(huán)A為以下基團(tuán)中的任何一種 [化學(xué)式5]οQK -、。卜N(A-I)(A-2)其中虛線代表存在或不存在鍵； m為 或1 ；V-N.V(A-3)(A-4)R 代表 H、-NHC ( = 0) R\ -NHC ( = S) R\ -NH-het1、-0-het1、-S-het1、-S (= 0)-het\-S( = Oh-het^het^-CONHR^-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烯基；Ra為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)烯基、雜環(huán)(低級(jí))烷 基、(低級(jí)烷基)羰基、(低級(jí)烷基)羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí))烷 基、芳基羰基、芳基羰基(低級(jí))烷基、雜環(huán)羰基或雜環(huán)羰基(低級(jí))烷基； het1和het2獨(dú)立為雜環(huán)基；X1、X2、X3和X4獨(dú)立為氫、鹵素、氨基、羥基或低級(jí)烷基；環(huán)C為雜環(huán)；A1 為 C、CR1 或 N ；A2 為 C、CR2 或 N ；A3 為 CR3、CR3R3，、N 或 NR3”；A4 為 CR4、CR4R4，、N 或 NR4” ；A5 為 CR5、CR5R5，、N 或 NR5”； A6 為 CR6、CR6R6，、N、NR6 ”、0 或 S ； A7 為 CR7、CR7R7，、N、NR7 ”、0 或 S ； A8 為 CR8、CR8R8，、N、NR8 ”、0 或 S ；R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R8 和 R8，獨(dú)立選自由以下組成的取代基組A 氫、任選被取代的低級(jí)烷基、任選被取代的低級(jí)烯基、任選被取代的低級(jí)烷氧基、羧基、任 選被取代的氨基甲酰基、氰基、甲?；?、任選被取代的(低級(jí)烷基)羰基、任選被取代的(低 級(jí)烷氧基)羰基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜環(huán)羰基、任選被取代的氨基、任選 被取代的氨基羰基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基羰基、(低級(jí)烷基)磺?；?低 級(jí)烷基)亞磺?；望u素；或R6和R6，、R7和R7，及R8和R8，各自一起形成氧代基； R6”和R7”任選與其各自連接的相鄰的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)； R7”和R8”任選與其各自連接的相鄰的氮原子一起形成任選被取代的雜環(huán)； R3”、R4”、R5”、R6”、R7”和R8”獨(dú)立選自由以下組成的取代基組B 氫、任選被取代的低級(jí) 燒基、任選被取代的(低級(jí)烷基)羰基；和 虛線代表存在或不存在鍵； 前提是所述稠合環(huán)C-D不是 [化學(xué)式6]
23.權(quán)利要求22的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A1和A2中的任意一個(gè)為 N，環(huán)C在環(huán)中含有兩個(gè)雙鍵。
24.權(quán)利要求22的化合物，其為下式代表的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式7]
25.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3為CR3；A4為CR4 ；A5為 CR5 ；R3、R4和R5獨(dú)立選自取代基組A。
26.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3為CH；A4為CH ；A5為 CH,或R3、R4和R5中的任意一個(gè)或兩個(gè)選自不包括氫的取代基組A。
27.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3、A4和A5中的任意一個(gè) 為N。
28.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3、A4和A5中的任意一個(gè) 為N，其余的為CH。
29.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6、A7和A8中的任意一個(gè)為N。
30.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6和/或A8為N，A7為CR70
31.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6、A7和A8中任意兩個(gè)為N0
32.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A7和/或A8為N，A6為CR6。
33.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6和A8為N，A7為CR7。
34.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6、A7和A8為N。
35.權(quán)利要求M的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中所述稠合環(huán)C-D為以下環(huán) 中的任意一個(gè)[化學(xué)式8]
36.權(quán)利要求35的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(II-I)中的所述稠合 環(huán)C-D為[化學(xué)式9]
37.權(quán)利要求36的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R3、R4和R5都為氫；R7為 氫、任選被取代的低級(jí)烷基、任選被取代的氨基、甲?；蛉芜x被取代的(低級(jí)烷基)羰基。
38.權(quán)利要求22的化合物，其為下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式10]
39.權(quán)利要求38中的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3為CR3；A4為CR4 ；A5 為CR5 ；R3、R4和R5獨(dú)立選自取代基組A0
40.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3為CH；A4為CH ；A5為 CH,或R3、R4和R5中的任意一個(gè)或兩個(gè)選自不包括氫的取代基組Α。
41.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中Α3、Α4和A5中的任意一個(gè) 為N。
42.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中Α3、Α4和A5中的任意一個(gè) 為N，其余的為CH。
43.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中Α6、Α7和A8中的任意一個(gè)為N。
44.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6和/或A8為N，A7為CR'
45.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6和A8為N，A7為CR7。
46.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6、A7和A8中任意兩個(gè)為N0
47.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A7和/或A8為N，A6為CR6。
48.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A6、A7和A8為N。
49.權(quán)利要求38的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(11- 中的所述稠合 環(huán)C-D選自[化學(xué)式11]
50.權(quán)利要求49的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(11- 中的所述稠合環(huán)C-D為
51.權(quán)利要求50的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R3、R4和R5都為氫；R7為 氧、任選被取代的低級(jí)烷基、任選被取代的氨基、甲?；蛉芜x被取代的(低級(jí)烷基)羰基。
52.權(quán)利要求22的下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式13]
53.權(quán)利要求52的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3、A4和A5中的任意-含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一個(gè)或兩個(gè)為N。
54.權(quán)利要求52的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(11- 中的所述稠合 環(huán)C-D選自 [化學(xué)式14][化學(xué)式12]
55.權(quán)利要求22的化合物，其為下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式1
56.權(quán)利要求55的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3、A4和A5中的任意一個(gè) 含有氮原子，A6、A7和A8中的任意一個(gè)或兩個(gè)為N。
57.權(quán)利要求55的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(II-4)中的所述稠合 環(huán)C-D選自[化學(xué)式16]
58.權(quán)利要求22的化合物，其為下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式17]
59.權(quán)利要求58的化合物，其中A3、A4和A5中的任意一個(gè)或兩個(gè)為氮原子，A6、A7和A8 中的任意一個(gè)含有氮原子。
60.權(quán)利要求58的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中式(11- 中的所述稠合 環(huán)C-D選自[化學(xué)式18]中X4mX
61.權(quán)利要求22的化合物，其為下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式21]
62.權(quán)利要求61的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A3為CHR3；A5為CHR5 ；A6 為CR6 ；A7為N ;A8為CR8 ；和環(huán)D在環(huán)中含有兩個(gè)雙鍵。
63.下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式22]
64.權(quán)利要求63的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中A1和A2中的任意一個(gè)為N。
65.權(quán)利要求63的下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式23]
66.權(quán)利要求63的下式化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物 [化學(xué)式
67.權(quán)利要求22-66中任一項(xiàng)的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中環(huán)A為式 (A-I)基團(tuán)。
68.權(quán)利要求22-66中任一項(xiàng)的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中m為1。
69.權(quán)利要求22-66中任一項(xiàng)的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R 為-NHC( = 0)RA，其中Ra為低級(jí)烷基。
70.權(quán)利要求22-66中任一項(xiàng)的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R為含有至 少一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)基。
71.權(quán)利要求22-66中任一項(xiàng)的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R選自 [化學(xué)式25]
72.權(quán)利要求71的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R為 [化學(xué)式26]
73.權(quán)利要求71的化合物、可藥用鹽或它們的溶劑化物，其中R為 [化學(xué)式27]
全文摘要
公開了新型抗菌劑，其包含式(I)所示的化合物、所述化合物的可藥用鹽、或者所述化合物或可藥用鹽的溶劑化物。式(I)中，環(huán)A為式(A-1)、(A-2)、(A-3)或(A-4)所示的基團(tuán)；環(huán)B為任選被取代的苯環(huán)；環(huán)C代表任選被取代的在環(huán)中含有至少一個(gè)氮原子和1-3個(gè)雙鍵的6-元雜環(huán)，其中與環(huán)B連接點(diǎn)的原子為碳原子；環(huán)D代表任選被取代的5-元環(huán)，所述環(huán)在環(huán)中具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；A1和A2獨(dú)立代表N或C；m代表0或1；R代表H、-NHC(＝O)RA、-NHC(＝S)RA、-NH-het1、-O-het1、-S-het1、-S(＝O)-het1、-S(＝O)2-het1、het2、-CONHRA、-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烯基；和het1和het2獨(dú)立為雜環(huán)基。AA環(huán)ABB或CC(前提是不包括由D環(huán)和C環(huán)組成的稠合環(huán)C-D為式(a)或(b)的情況)。
文檔編號(hào)A61K31/541GK102131811SQ200980133800
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月24日
發(fā)明者加藤一生, 宇都宮巖生, 巖耒努, 鈴木秀幸, 青木俊明, 黑田典一 申請人:財(cái)團(tuán)法人乙卯研究所