專利名稱：Ccr2的哌啶基丙烯酰胺拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的二哌啶化合物、其藥物組合物和使用方法，所述二哌啶化合物 為趨化性細(xì)胞因子受體2(CCR2)的拮抗劑。更具體地講，CCR2拮抗劑是可用于預(yù)防、治療 或改善CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技術(shù)：
CCR2是GPCR受體家族的成員(統(tǒng)稱為趨化因子受體)，由單核細(xì)胞和記憶型T-淋 巴細(xì)胞表達(dá)。CCR2信號(hào)級(jí)聯(lián)放大涉及磷脂酶(ΡΙΧβ》、蛋白激酶(H(C)和脂類激酶(ΡΙ-3 激酶)的激活。趨化性細(xì)胞因子(即趨化因子)是相對(duì)較小的蛋白質(zhì)(S-IOkD)，其刺激細(xì)胞的遷 移。可根據(jù)第一個(gè)高度保守的半胱氨酸和第二個(gè)高度保守的半胱氨酸之間的氨基酸殘基數(shù) 來(lái)將趨化因子家族分成四個(gè)亞家族。單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-I)是CC趨化因子亞家族(其中CC表示第一個(gè)半胱氨 酸和第二個(gè)半胱氨酸相鄰的亞家族)的成員，并且與細(xì)胞表面趨化因子受體2 (CCR2)結(jié)合。 MCP-I是強(qiáng)效的趨化因子，其在結(jié)合至CCR2后可介導(dǎo)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向炎癥位點(diǎn)遷移 (即趨化性)。MCP-I也由心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎 小球膜細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)。在單核細(xì)胞進(jìn)入炎性組織并分化成巨噬細(xì)胞后，單核細(xì)胞分化提供數(shù)種促炎性調(diào) 節(jié)劑的第二來(lái)源，所述調(diào)節(jié)劑包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-I(IL-I)、IL_8(CXC 趨化因子亞家族的成員，其中CXC表示在第一個(gè)半胱氨酸和第二個(gè)半胱氨酸之間有一個(gè)氨 基酸殘基)、IL_12、花生四烯酸代謝物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基質(zhì)金屬蛋白 酶和補(bǔ)體成分。慢性炎性疾病的動(dòng)物模型研究已表明通過(guò)拮抗劑抑制MCP-I和CCR2之間的 結(jié)合能抑制炎癥應(yīng)答。已經(jīng)將MCP-I和CCR2之間的相互作用牽涉于(參見(jiàn)Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 :apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2 198 ； l^XM, Dawson J 等 人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7(1) :35-48)炎性疾病病理例如牛皮癬、葡萄膜炎、動(dòng)脈粥 樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、腎炎、器官同種異體移植物排 斥、纖維性肺、腎功能不全、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、 糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肺結(jié)核、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌性皮膚化膿、白 內(nèi)障手術(shù)后的炎癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、過(guò) 敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰 竭、血管狹窄、再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實(shí)體瘤和癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢 性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、 結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中。
MCP-I拮抗劑(MCP-1的抗體或可溶性失活片段)可抑制單核細(xì)胞遷移，已顯示這 可抑制關(guān)節(jié)炎、哮喘和葡萄膜炎的發(fā)展。MCP-I和CCR2敲除(KO)小鼠均表明顯著減少了單 核細(xì)胞向炎性病變處的浸潤(rùn)。此外，這種KO小鼠可抵抗實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE，一種 人MS模型)、蟑螂過(guò)敏原誘導(dǎo)的哮喘、動(dòng)脈硬化癥和葡萄膜炎的發(fā)展。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克 羅恩氏病患者在用TNF-α拮抗劑(例如單克隆抗體和可溶性受體)以與MCP-I表達(dá)及浸 潤(rùn)性巨噬細(xì)胞數(shù)量減少相關(guān)的劑量治療期間得到了改善。MCP-I已牽涉于季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和慢性過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)理中，其發(fā)現(xiàn)于大 多數(shù)塵螨過(guò)敏患者的鼻粘膜中。已發(fā)現(xiàn)MCP-I還可體外誘發(fā)組胺從嗜堿粒細(xì)胞釋放。在過(guò) 敏病癥期間，過(guò)敏原和組胺均已顯示會(huì)引發(fā)(即上調(diào))MCP-1和其他趨化因子在過(guò)敏性鼻炎 患者的鼻粘膜中的表達(dá)，表明這些患者中存在正反饋回路。仍然需要小分子CCR2拮抗劑來(lái)預(yù)防、治療或改善由MCP-I誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和淋巴 細(xì)胞向炎性位點(diǎn)的遷移而導(dǎo)致的CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病。將本文引用的所有文獻(xiàn)以引用方式并入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，其中 -Q^
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，其中R1為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，其中R1為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，其中R1為
6.一種化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，所述化合物選自
7.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。
8.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過(guò)將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載 體混合而制備。
9.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物與可藥 用載體混合。
10.一種用于預(yù)防、治療或改善CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法 包括向有需要的受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
11.一種用于預(yù)防、治療或改善CCR2介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述 綜合征、障礙或疾病與升高的MCP-I表達(dá)或MCP-I過(guò)度表達(dá)相關(guān)，或者為伴隨有與升高的 MCP-I表達(dá)或MCP-I過(guò)度表達(dá)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病的炎性病癥，所述方法包括給予有 需要的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種預(yù)防、治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自眼科疾病、葡萄膜炎、動(dòng)脈硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎、器官同種異體移植物排斥、纖維性肺、腎功能不全、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性微血管病、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、肉樣瘤病、侵入性葡萄球菌性皮膚 化膿、白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、哮喘、過(guò)敏性哮喘、牙 周病、牙周炎、齦炎、齒齦疾病、舒張性心肌病、心臟梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狹窄、 再狹窄、再灌注障礙、腎小球腎炎、實(shí)體瘤和癌癥、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白 血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、 前列腺癌或胃癌，所述方法包括給予有需要的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合 物。
13.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自 眼科疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、過(guò) 敏性鼻炎、哮喘、過(guò)敏性哮喘和牙周病，所述方法包括給予有需要的受試者有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1所述的化合物。
14.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自 葡萄膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎和選自牙周炎、齦炎和齒齦疾病的牙周病，所述方法包括給予有需 要的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
15.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病選自 急性葡萄膜炎、復(fù)發(fā)性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、 牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、過(guò)敏性哮喘、牙周炎、 齦炎或齒齦疾病，所述方法包括給予有需要的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合 物。
16.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括在與一種或多種抗炎 劑、抗感染劑或免疫抑制劑的聯(lián)合療法中向有需要的受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 所述的化合物，其中所述綜合征、障礙或疾病選自葡萄膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎和選自牙周炎、 齦炎和齒齦疾病的牙周病。
17.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是葡萄 膜炎，包括急性葡萄膜炎、復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎，所述方法包括給予有需要的受 試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
18.一種治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是葡萄 膜炎，包括前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，所述方法包括給予有需 要的受試者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明包括式I化合物及其溶劑化物、水合物和可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本說(shuō)明書中所定義。本發(fā)明還包括治療或改善綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病是葡萄膜炎，包括急性葡萄膜炎、復(fù)發(fā)性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎。本發(fā)明還包括通過(guò)給予治療有效量的至少一種式I化合物來(lái)抑制哺乳動(dòng)物中的CCR2活性的方法。
文檔編號(hào)A61P19/00GK102131777SQ200980133860
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月23日
發(fā)明者蔡潮鐘, 隋治華 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司