專利名稱：取代的7-硫烷基甲基-、7-亞磺?；谆?和7-磺?；谆胚峒捌溆猛镜闹谱鞣椒?br> 取代的7-硫烷基甲基-、7-亞磺?；谆?和7-磺酰基甲
基吲哚及其用途本申請涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亞磺酰基甲基-和7-磺?；谆胚嵫苌?物，其制備方法，其單獨或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和其用于制備用于治療和 /或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。通過在遠側(cè)腎單位的上皮細胞中促進鈉滯留和鉀分泌，醛留酮在保持流體和電解 質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起到關(guān)鍵作用，因此有助于保持細胞外容積恒定且由此調(diào)節(jié)血壓。除此之外， 醛甾酮對心臟和血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能顯示出直接效應(yīng)，但是其基礎(chǔ)機理尚未充分闡明 [R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26(1)，8-20 (2002)]。醛留酮是在腎上腺皮質(zhì)中形成的留類激素。其產(chǎn)生受到非常主要地取決于腎供血 的間接調(diào)節(jié)。腎供血的任何減少都引起在腎中酶腎素釋放入循環(huán)血液。這進而活化血管緊 張素II的形成，其一方面對動脈血管具有收縮影響，但是另一方面還刺激醛留酮在腎上腺 皮質(zhì)中的形成。由此，腎在循環(huán)血液中用作血壓傳感器，且由此用作間接的體積傳感器，并 一方面通過增加血壓(血管緊張素II效果)和另一方面通過重新平衡血管系統(tǒng)的填充狀 態(tài)(通過增加腎中的鈉和水的再吸收(醛留酮效果))經(jīng)腎素-血管緊張素-醛留酮體系 抵消體積的嚴重損失。這一控制系統(tǒng)可能以各種方式受損。由此，腎的慢性供血減少(例如由于心力衰 竭和由此引起的靜脈系統(tǒng)中的血液阻塞)導致醛留酮慢性過高釋放。進而這之后是血液體 積的膨脹且由此通過向心臟過度提供體積增加了心臟弱化。結(jié)果可能導致血液在肺中的阻 塞連同呼吸急促和在四肢中形成浮腫以及腹腔積液和胸膜腔積液；腎供血進一步下降。另 夕卜，過度升高的醛甾酮作用導致血液中和細胞外液中的鉀濃度減少。在曾經(jīng)以其它方式受 損的心臟肌肉中，如果偏離低于臨界最小水平，則具有致命結(jié)果的心臟心律不齊可能會被 誘發(fā)。這很可能是經(jīng)常地出現(xiàn)在心力衰竭患者中的心源性猝死的主要起因之一。另外，醛甾酮也被認為決定著典型地在心力衰竭中觀察到的許多心肌重塑方法。 由此，醛留酮增多癥是最初可能通過各種類型的損傷，例如心肌梗死、心肌發(fā)炎或高血壓誘 發(fā)的心力衰竭的發(fā)病和預(yù)后中的決定性要素。這一假設(shè)得到如下事實的支持在對具有慢 性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者組通過使用醛留酮拮抗劑的廣泛臨床研究中，總的死 亡率顯著減少[B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme 等人，N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999)； B. Pitt, W. Remme,F. Zannad 等人，N. Engl. J. Med. 348,1309-1321 (2003)]。這尤其可以通過 減少心源性猝死發(fā)生率來實現(xiàn)。根據(jù)最近的研究，還發(fā)現(xiàn)顯著部分的患有原發(fā)性高血壓的患者具有所謂的原發(fā) 性醛留酮增多癥的血鉀正常變體[在所有高血壓當中的發(fā)病率多達11% :L. Seiler和 M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundarer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]。用于血鉀正常的醛留酮增多癥的最好的診斷方法是相應(yīng)血漿濃度的醛甾 酮/腎素比值，以致醛留酮相對于腎素血漿濃度的相對升高也可以被診斷并最終治療。因 此，就原發(fā)性高血壓診斷而言，醛留酮增多癥診斷是原因性和預(yù)防上有意義療法的出發(fā)點。 比以上詳述的醛留酮增多癥類型少見得多的是這樣的病理狀態(tài)其中損傷或者是在腎上腺本身產(chǎn)生激素的細胞中發(fā)現(xiàn)，或者其數(shù)目或質(zhì)量通過增生或者增殖而增加。腎上 腺皮質(zhì)的腺瘤或擴散增生是稱為Corm綜合征的原發(fā)性醛留酮增多癥的最常見原因，其主 導癥狀是高血壓和低鉀性堿中毒。除手術(shù)去除病態(tài)組織之外，在此還優(yōu)先考慮的是采用醛 甾酮拮抗劑的醫(yī)療療法[H. A. KUhn和J. Schirmeister (編者)，Innere Medizin，第四版， Springer Verlag, Berlin,1982]。典型地與上升的血漿醛固酮濃度相關(guān)的另一種病理狀態(tài)是的晚期肝硬化。在這種 情況下的醛留酮上升原因主要是由于肝功能損傷而受限的醛留酮分解。容積過載、浮腫和 低鉀血是典型的后果，其在臨床實踐中可以通過醛留酮拮抗劑成功地減輕。醛留酮的作用通過在靶細胞中位于胞內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體介導。與鹽皮質(zhì)激素 受體緊密相關(guān)的受體是糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素(例如可的松、皮質(zhì)醇或皮質(zhì)留酮) 的活性經(jīng)其介導。鹽皮質(zhì)激素受體除了結(jié)合醛留酮之外還結(jié)合內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素[Fimder JW. Hypertension. 47,634-635 (2006) ] 0鹽皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素的該相互作用看上 去同樣地在心臟病癥的病理生理學中起到重要的、但是通常未被理解的作用。另外，還提出 在鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體之間有相互作用，例如以雜二聚體形成形式，其可能 牽涉到心血管病癥的發(fā)展[Liu W，Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sci U S A.92,12480-12484(1995)]。迄今為止可供使用的醛留酮拮抗劑具有類似于醛留酮本身的基本類固醇結(jié)構(gòu)。該 類甾體拮抗劑的效用受到與其它甾體激素，特別是睪酮和孕激素，的受體的相互作用的限 制，其在一些情況下導致相當多的副作用，如男性乳腺發(fā)育和性無能，并且導致療法中止 [M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1,621-636 (2002)]。有效的非留體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(其特別地相對于雄激素(睪酮)和孕激素 受體顯示改進的選擇性)的識別提供實現(xiàn)明顯的治療學優(yōu)點的可能性[參考M. J.Meyers 禾口 X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents 17(1)，17—23 (2007)]。因此本發(fā)明的目的是提供新型化合物，其作為有效的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑起作 用(其相對于雄激素(睪酮)和孕激素受體具有選擇性)，并且相比于在現(xiàn)有技術(shù)中已知的 化合物顯示出改進副作用譜，且由此可以用于治療病癥，特別是心血管病癥。吲哚-3-基(苯基)乙酸衍生物在WO 97/43260中作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑 公開，并且具有抗糖尿病作用的α-氨基(吲哚-3-基)乙酸衍生物在W090/05721中公 開。WO 2004/067529、WO 2005/092854 和 M. G. Bell，J. Med. Chem. 2007，50 (26)，6443-6445 描述作為甾類激素受體的調(diào)節(jié)劑的在3位取代的各種吲哚衍生物。WO 2007/062994和 WO 2005/118539請求保護用于治療憂郁和焦慮狀態(tài)的3-(3_氨基-1-芳基丙基)吲哚。 W02007/040166請求保護具有抗炎和抗糖尿病作用的作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的稠合 吡咯衍生物。W02007/070892和W02008/019357描述用于治療憂慮、疼痛、炎性病癥和認 知障礙的經(jīng)取代的吲哚。W02008/157740描述各種經(jīng)取代的吲哚，尤其用于治療疼痛和 炎性病癥。3-(吲哚-3-基)-3_苯基丙腈衍生物被尤其描述在US2752358，US2765320 和US2778819中。2位-未取代的吲哚的制備公開在W098/06725和US5, 808, 064中。 2-(吲哚-3-基)-2_苯 基乙醇衍生物的制備尤其報道于M. L. Kantam等人，Tetrahedron Lett. 2006,47(35)，6213-6216 中。本發(fā)明涉及通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中A 是 _S( = 0)-或 _S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中
4.如權(quán)利要求1或3所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
5.如權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
6.如權(quán)利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
7.如權(quán)利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
8.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
9.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氫或氟，R3是氫或氟，R4是氫，R5是下式的基團
10.用于制備式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]式(I-I)的吲哚衍生物
11.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
12.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)的化合物，用于醛甾酮增多癥，高血壓， 急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遺癥，肝硬化，腎衰竭和中風的治療和/或預(yù)防方法。
13.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的化合物在用于治療和/或預(yù)防醛留酮增多癥， 高血壓，急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遺癥，肝硬化，腎衰竭和中風的藥物的制備中的 用途。
14.藥物，包括如權(quán)利要求1至9中的任一項所定義的化合物，連同惰性的、無毒的、適 合藥用的助劑。
15.藥物，包括如權(quán)利要求1至9中的任一項所定義的化合物以及一種或多種其它的活 性成分，該活性成分選自ACE抑制劑，腎素抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，β -阻斷劑， 乙?；畻钏?，利尿劑，鈣拮抗劑，他汀類，洋地黃(地高辛)衍生物，加壓素拮抗劑，腺苷Al 拮抗劑，鈣敏化劑，硝酸鹽/酯和抗血栓形成藥。
16.如權(quán)利要求14或15所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防醛甾酮增多癥，高血壓，急性 和慢性心力衰竭，心肌梗死后遺癥，肝硬化，腎衰竭和中風。
17.用于治療和/或預(yù)防在人和動物中的醛留酮增多癥，高血壓，急性和慢性心力衰 竭，心肌梗死后遺癥，肝硬化，腎衰竭和中風的方法，該方法使用有效量的至少一種如權(quán)利 要求1至9任一項中所定義的化合物，或如權(quán)利要求14至16任一項中所定義的藥物。
全文摘要
本申請涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亞磺酰基甲基-和7-磺?；谆?吲哚衍生物，其制備方法，其單獨或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，和其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管病癥的藥物的用途。
文檔編號A61K31/404GK102131776SQ200980133654
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者A·布倫斯, A·希利施, A·柯恩, A·格勒, C·施梅克, D·朗, E·沃爾特林, H·波爾森, K·泰德, K-H·施萊默, M·格里施, O·普里恩, P·科爾克夫, R·格羅澤 申請人:拜耳先靈制藥股份公司