專利名稱：取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和/或治療性治 療由GSK3i3的異常活性引起的神經(jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控 制新陳代謝、分化和存活中起重要作用。它一開始被識別為一種能夠磷酸化并因此抑制糖 原合成酶的酶。后來，認識到GSK3 β與tau蛋白激酶1 (IPKl)是一致的，該tau蛋白激酶 1是一種在表位中磷酸化tau蛋白(tauprotein)的酶，其中的表位還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默氏 病和一些Tau蛋白病(taupathy)中被高度磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性的損失，已經(jīng)假設(shè)這 種抑制會介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些作用。此外，通過聯(lián)蛋白(一種與細胞存活有關(guān)的 蛋白質(zhì))的GSK3i3進行磷酸化，導(dǎo)致其通過泛素化(ubiquitinilation)依賴蛋白酶體通 路而降解。因此，看起來抑制GSK3i3活性會導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)活性。實際上，有證據(jù)表 明，鋰，GSK3i3的非競爭性抑制劑，通過誘導(dǎo)存活因子如Bcl-2以及抑制促凋亡因 子(proapoptotic factors)如p53和Bax的表達，在一些模型中增強了神經(jīng)突發(fā)生 (neuritogenesis)，也提高了神經(jīng)元存活。最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉樣蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，這種高度磷酸化作用以及淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒效果被氯化鋰和被GSK3 β反義 mRNA所阻斷。這些觀察現(xiàn)象有力地表明，GSK3 β可能是阿爾茨海默氏病中兩個主要病理過 程的連接異常APP(淀粉樣前體蛋白)加工(processing)和tau蛋白的高度磷酸化。盡管tau的高度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元細胞骨架的不穩(wěn)定，但是異常GSK3 β活性的病 理學(xué)結(jié)果非常有可能是，不僅僅是因為tau蛋白的病理學(xué)磷酸化，還因為如上所述這種激 酶的過度活躍會經(jīng)由凋亡因子和抗凋亡因子表達的調(diào)節(jié)作用而影響存活。此外，已經(jīng)表明 β -淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脫氫酶，一種 在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中的關(guān)鍵的酶。這些實驗觀察一起表明，GSK3i3可以應(yīng)用于治療神經(jīng)病理學(xué)結(jié)果(consequence) 以及與阿爾茨海默氏病相關(guān)的認知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神經(jīng)變性 疾病和其他 GSK3 β 異常的病理(Nature reviews Vol. 3，2004 年 6 月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；MedicinalResearch Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病，以非限制性的方式包括帕金森氏病、Tau蛋白病(如額顳癡呆 (Fronto temporal dementia)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneration)、皮克病 (Pick，s disease)、進^ft生核上f生) 搏(progressivesupranuclear palsy) )、(Wilson's disease)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington，sdisease) (The Journal of biological chemistry Vol. 277，No. 37，Issue ofSeptember 13，pp. 33791-33798，2002)、朊病毒病 (Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他癡呆，包括血管性癡呆；急 性中風(fēng)和其他創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外(cerebrovascular accident)(如年齡相關(guān)的黃 斑變性(agerelated macular degeneration))；腦損傷禾口脊髓損傷(brain and spinal cordtrauma) ； Iil ^ 生 II1J1M M "it & (European Journal of Neuroscience， Vol.22， pp. 301-309,2005)；周圍神經(jīng)??；視網(wǎng)膜病變和青光眼。最近的研究還已經(jīng)表明，抑制 GSK3i3引起了胚胎干細胞(ESC)的神經(jīng)元分化，并支持人和小鼠ESC的更新和它們的多能 性的維持。這表明GSK3i3的抑制劑能夠應(yīng)用于再生性藥物(regenerative medicine)中 (Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制劑也可應(yīng)用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雙相精神障礙(bipolar disorders)(躁狂抑郁癥(manic-d印ressive illness))。例如，鋰已經(jīng)用作情緒穩(wěn)定劑和 用于雙相精神障礙的主要治療超過50年。在劑量(l-2mM)觀察到鋰的治療作用，此時其為 直接的GSK3i3抑制劑。盡管不清楚鋰的作用機制，但是GSK3 β的抑制劑可以用來模擬鋰 的情緒穩(wěn)定作用。Akt-GSK3i3信號傳導(dǎo)的改變還已經(jīng)涉及到精神分裂癥的發(fā)病機理。此外，抑制GSK3i3可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞 肺癌、甲狀腺癌、T細胞或B細胞白血病和一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已經(jīng)顯示了在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中有所提高，且抑制結(jié)腸直腸癌細胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依賴的凋亡和拮抗腫瘤的生長。抑制GSK3i3還增加了在前列腺癌細胞系中的 TRAIL-誘導(dǎo)的凋亡。GSK3i3在有絲分裂紡錘體的動力學(xué)中也起作用，且GSK3 β的抑制劑 防止染色體運動，并導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和前中期樣的停止(arrest)，這與使用低劑量的紫 杉醇所觀察到的現(xiàn)象類似。GSK3 β抑制劑的其他可能的應(yīng)用包括治療非胰島素依賴性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖癥和脫發(fā)。人GSK3 0的抑制劑也可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum) 中發(fā)現(xiàn)的這種酶的直系同源(ortholog)，因此，它們可以用來治療瘧疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181—196，2004)。近來，人類遺傳學(xué)和動物研究都已經(jīng)指出Wnt/LPR5通路作為骨量增加(bone mass accrual)的主要調(diào)節(jié)劑的作用。抑制GSK3 β引起了接下來常規(guī)Wnt信號傳導(dǎo)的激活。由 于Wnt信號傳導(dǎo)不足已經(jīng)涉及骨量減少的疾病，GSK3 β抑制劑也可用來治療骨量減少的疾 病、骨相關(guān)的病理、骨質(zhì)疏松。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK3i3抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常性天皰瘡。最近的研究表明，GSK3i3抑制劑的治療改善了中性白細胞和巨核細胞的恢復(fù)。因 此，GSK3i3抑制劑將會用于治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中性白細胞減少癥(neutropenia)。之前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性降低了 LTP，一種與記憶鞏固相關(guān)的電生理學(xué)， 這表明這種酶的抑制劑可以具有促認知(procognitive)活性。該化合物的促認知作用可 以應(yīng)用于治療記憶缺失為特點的阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度 (mild)認知損傷、腦損傷、精神分裂癥和其他觀察到這些缺陷的病癥。GSK3 3的抑制劑也可應(yīng)用于治療實質(zhì)性腎疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予頁防或治療肌萎縮(J. Biol. Chem(283) 2008, 358-366)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和 /或治療性治療由異常GSK3i3活性引起的疾病，更具體為神經(jīng)變性疾病。更具體地，本發(fā)明 的目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病 如阿爾茨海默氏病。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒別出了具有對GSK33的抑制活性的化合物。結(jié)果， 他們發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作預(yù)防性和/或治療性治療上 述疾病的藥物的活性成分。因此，作為本發(fā)明的一個目的，本發(fā)明提供了游離堿形式或與酸形成加成鹽形式 的式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其鹽
權(quán)利要求
1.游離堿形式或與酸形成的加成鹽形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽
2.游離堿形式或與酸形成的加成鹽形式的嘧啶酮衍生物或其鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，所述嘧 啶酮衍生物選自 (+/-)-9-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氫-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮 (+/") -9- (3-氯-芐基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 (+/") -9- (4-氟-芐基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 (+/") -9- (5-溴-2-甲氧基-芐基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2_a] 嘧啶-4-酮 (+/") -10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜革~4~酮·(+/-)-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜簞_4_酮 (+/") -10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a]氮雜革_4_酮 (+/") -10-乙基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a]氮雜簞_4_酮 (+/")-10-(2-(苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a] 氮雜革-4-酮 (+/")-10-芐基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜革-4-酮 (+/-)-10-(3-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基 _7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a] 氮雜革-4-酮 (+/")-10-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四 氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜簞_4_酮 (+/") -10-[2- (3，4- 二 甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧 啶并[l，2-a]氮雜萆-4-酮 (+/-)-10-[氟-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四 氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜革_4_酮 (+/-)-10-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧 啶并[l，2-a]氦雜簞-4-酮 (+/-)-10-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧 啶并[l，2-a]氮雜罩-4-酮 (+/") -10- 甲基-2-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并 [1,2-a]氮雜萆-4-酮 (+/-)-10-異丁基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜革 -4-酮 (+/-)-10-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四 氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜萆_4_酮 (+/-)-10-[2-(2，4-二氟-苯基)_ 乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧 啶并[l，2-a]氮雜革-4-酮 (+/-) -10- (1-羥基-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并 [1,2-a]氮雜萆-4-酮 (+/-)-10-環(huán)戊基-2-嘧啶-4-基_7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜革 -4-酮 (+/-)-10-(1-氟-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1， 2-a]氮雜簞-4-酮 (+/-)-10-環(huán)丙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜革 -4-酮 (+/") -2-嘧啶-4-基-10-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(4-甲氧基-芐基)-乙基]-7， 8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a]氮雜萆_4_酮 (+/-)-10-(1-羥基-乙基)-2-嘧啶-4-基 _7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a] 氮雜革-4-酮 (+/-)-10-(1-氟-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[1,2-a]氮 雜革-4-酮 (+/-)-10-氟-芐基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮 雜革-4-酮 (+/-)-10-(1-羥基-2-苯基-乙基)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四 氫-6H-嘧啶并[1，2_a]氮雜革_4_酮 ⑴-10-氟-芐基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜 革-4-酮 (-)-10-氟-芐基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氫-6H-嘧啶并[l，2_a]氮雜 革-4-酮 (+/") -9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a，7-三氮雜-苯并 環(huán)庚烯-7-甲酸乙酯 (+/-)-9-乙基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5H-1，乜，7-三氮雜-苯并環(huán)庚 烯-4-酮 (+/") -9- (2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氫-5H-1，4a，7-三氮雜-苯 并環(huán)庚烯-4-酮 (+/") -9- (4-氟-芐基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氫-4H-1，4a，7-三氮 雜-苯并環(huán)庚烯-7-甲酸乙酯。
4.嘧啶酮衍生物
5.藥物，其含有以下物質(zhì)作為活性成分，所述物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物。
6.GSK3i3抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶 劑合物或其水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療異常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療神經(jīng)變性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默氏病，帕金森氏 病，Tau蛋白病，血管性癡呆；急性中風(fēng)，創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；周圍 神經(jīng)病；視網(wǎng)膜病變或青光眼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療非胰島素依賴性糖尿 病；肥胖癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實質(zhì)性腎疾病或肌萎縮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中癌癥為乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T細胞或 B細胞白血病或病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療瘧疾。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療骨病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療尋常性天皰瘡。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中 性白細胞減少癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其用于治療性治療以認知和記憶缺陷為特征的疾病。
17.合成權(quán)利要求1-3中定義的通式(I)化合物的方法，該方法通過使權(quán)利要求4中定 義的中間體(II)與R4-L反應(yīng)，然后與R3-A反應(yīng)，其中R3、R4如權(quán)利要求2中定義，L表示甲苯磺酸基、甲磺酸基或溴，A表示甲苯磺酸基、甲磺酸基或鹵素。
全文摘要
游離堿形式或與酸形成加成鹽形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物，其中X表示亞甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基團取代的氮原子；R1表示2、3或4-吡啶環(huán)或者2、4或5-嘧啶環(huán)，該環(huán)任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R3表示C1-6烷基，該C1-6烷基任選被取代；R4表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基，當X為亞甲基時，m表示1至2，或者當X為NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基團取代的氮原子時，m表示2。其治療用途。
文檔編號A61K31/519GK102137861SQ200980133517
公開日2011年7月27日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者奧德·費約爾, 朱利恩·韋切, 穆拉德·薩迪, 菲利普·亞切, 阿利斯泰爾·洛克黑德 申請人:田邊三菱制藥株式會社, 賽諾菲-安萬特