專利名稱：含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二環(huán)式基團(tuán)作為取代基的新型吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物有用的含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二環(huán)式基 團(tuán)作為取代基的新型吡咯衍生物或其鹽。該衍生物或其鹽具有白細(xì)胞介素-6(以下記作 “IL-6”)產(chǎn)生抑制活性，作為與IL-6相關(guān)的疾病、特別是眼炎癥性疾病的預(yù)防及/或治療 劑有用。
背景技術(shù)：
IL-6為作為B細(xì)胞的分化誘導(dǎo)因子被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，具有抗體產(chǎn)生系統(tǒng)、肝中 的急性期蛋白的生物合成誘導(dǎo)、基于與白細(xì)胞介素-3的協(xié)同作用的造血干細(xì)胞的增殖促 進(jìn)等各種生理活性。因此，如果能夠控制IL-6的產(chǎn)生，則可以預(yù)防及/或治療與IL-6相關(guān)的疾病。作為與IL-6相關(guān)的疾病，例如已知有多克隆B細(xì)胞異常疾病(心房?jī)?nèi)粘液瘤、 Castleman癥候群、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、子宮頸癌、后天免疫缺乏癥候群、酒精性肝硬化等)、淋 巴系統(tǒng)腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤、Lennert氏T淋巴瘤等)、系膜增殖性腎小球腎炎、腎細(xì)胞癌、 牛皮癬等(非專利文獻(xiàn)1)。進(jìn)而，最近還得知IL-6與老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫等眼 炎癥性疾病的關(guān)系(非專利文獻(xiàn)2、3、4)。另外，已知控制IL-6的多種藥劑，例如專利文獻(xiàn)1中公開了具有EP4激動(dòng)作用的 苯并咪唑衍生物抑制IL-6的產(chǎn)生，另外，非專利文獻(xiàn)5中公開了作為抗IL-6受體抗體的 MRA。另一方面，具有脲基作為取代基的吡咯衍生物，與其合成例一并記載在非專利文 獻(xiàn)6中。另外，專利文獻(xiàn)2中公開了具有氨基羰基作為取代基的吡咯衍生物作為免疫·過 敏疾病的治療藥。但是，尚不清楚具有脲基和氨基羰基兩者作為取代基的吡咯衍生物，除上 述取代基之外，還具有二環(huán)式基團(tuán)的吡咯衍生物是完全未知的化合物。另外，當(dāng)然也不清楚 其用途。專利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開第2003/086371號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開第2005/123671號(hào)說明書非專利文獻(xiàn)1 醫(yī)學(xué)進(jìn)展細(xì)胞因子分冊(cè)-基礎(chǔ)到臨床應(yīng)用-28-35(1992)非專利文獻(xiàn) 2 Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47，Ε-Abstract 905(2006)非專利文獻(xiàn)3 =Diabetes. Res. Clin. Pract. 61,93-101 (2003)非專利文獻(xiàn)4 :0phthalmology，110，1690-1696(2003)非專利文獻(xiàn)5 :STN Registry files CAS No. 375823-41-9非專利文獻(xiàn)6 J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1，5，483-497 (1978)

發(fā)明內(nèi)容
含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二環(huán)式基團(tuán)作為取代基的新型吡咯衍生 物或其鹽的合成研究及其衍生物或其鹽的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是非常有趣的課題。本發(fā)明人等進(jìn)行了含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二環(huán)式基團(tuán)作為取代 基的新型吡咯衍生物或其鹽的合成研究，成功研制了多種新型化合物。進(jìn)而，對(duì)該衍生物或其鹽的藥理作用進(jìn)行了各種研究，結(jié)果本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)該衍 生物或其鹽具有IL-6產(chǎn)生抑制活性，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下記作“本發(fā)明化合物”) 及含有至少一種本發(fā)明化合物作為有效成分的藥物組合物。其藥物用途中的優(yōu)選發(fā)明涉及 含有至少一種本發(fā)明化合物作為有效成分的IL-6產(chǎn)生抑制劑或含有至少一種本發(fā)明化合 物作為有效成分的與IL-6相關(guān)的疾病的預(yù)防及/或治療劑，特別優(yōu)選涉及含有至少一種本 發(fā)明化合物作為有效成分的眼炎癥性疾病的預(yù)防及/或治療劑。更具體而言，該藥物組合物的發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明化合物作為有效成 分的老年黃斑變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞癥、糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、角膜炎、結(jié)膜炎或 葡萄膜炎的預(yù)防及/或治療劑，特別優(yōu)選涉及含有至少一種本發(fā)明化合物作為有效成分的 老年黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜癥或糖尿病黃斑浮腫的預(yù)防及/或治療劑。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，在通式(1)中， R1表示鹵原子或氫原子；R2表示可以具有取代基的二環(huán)式烴基或可以具有取代基的二環(huán)式雜環(huán)基； R3表示氫原子。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，在通式(1)中，R2為可以具有取代基的二環(huán)式烴基時(shí)，所述二環(huán)式烴基為萘環(huán)基或四氫萘環(huán)基。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，通式(1)中，R2為可以具有取代基的二環(huán)式雜環(huán)基時(shí)，所述二環(huán)式雜環(huán)基為吲哚環(huán)基、苯并呋喃環(huán) 基、二氫苯并呋喃環(huán)基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯環(huán)基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯環(huán)基、苯并噻吩 環(huán)基、苯并噁嗪環(huán)基、苯并噻唑環(huán)基或苯并噻嗪環(huán)基。
5.選自下述化合物組中的化合物或其鹽 2-氨基羰基氨基-5-(2-萘基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-2-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并噻吩-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基_5-(2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(3-甲基苯并噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、及 2-氨基羰基氨基-5-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)吡咯-3-甲酰胺。
6.-種藥物組合物，含有權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽中的至少1種。
7.一種IL-6產(chǎn)生抑制劑，以權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽中的至少一 種作為有效成分。
8.—種與IL-6相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療劑，以權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物 或其鹽中的至少一種作為有效成分。
9.一種眼炎癥性疾病的預(yù)防或治療劑，以權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其 鹽作為有效成分。
10.如權(quán)利要求9所述的預(yù)防或治療劑，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑變性、糖尿病 視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、角膜炎、結(jié)膜炎或葡萄膜炎。
11.一種眼炎癥性疾病的預(yù)防或治療方法，所述方法對(duì)患者給與藥理學(xué)上有效量的權(quán) 利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的預(yù)防或治療方法，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑變性、糖尿 病視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、角膜炎、結(jié)膜炎或葡萄膜炎。
13.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在預(yù)防或治療眼炎癥性疾病中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或其鹽，其中，眼炎癥性疾病為老年黃斑變性、糖尿病 視網(wǎng)膜癥、糖尿病黃斑浮腫、角膜炎、結(jié)膜炎或葡萄膜炎。
全文摘要
本發(fā)明提供含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二環(huán)式基團(tuán)作為取代基的新型吡咯衍生物或其鹽。通式(1)表示的化合物或其鹽具有白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生抑制活性，作為與白細(xì)胞介素-6相關(guān)的疾病、眼炎癥性疾病等的預(yù)防及/或治療劑有用。式中，R1表示鹵原子、氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、甲?；蚩梢跃哂腥〈牡图?jí)烷基羰基，R2表示可以具有取代基的二環(huán)式烴基或可以具有取代基的二環(huán)式雜環(huán)基，R3表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的芳基或?；?。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102131774SQ200980133119
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日
發(fā)明者山本實(shí), 川島健二, 川島典子, 村井正明, 榎本裕志 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社