專利名稱：作為hiv附著抑制劑的二酮哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了具有藥物和生物作用的性質(zhì)的化合物、它們的藥物組合物以及使用 方法。具體地，本發(fā)明涉及具有獨(dú)特抗病毒活性的二酮哌啶衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及 有效用于治療HIV和AIDS的化合物。
背景技術(shù)：
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1 (human immunodeficiency virus-1))感染仍然是一 個(gè)主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，在2007年末在世界范圍內(nèi)估計(jì)有4500萬(wàn)人感染。HIV和AIDS (獲得 性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome))案例的數(shù)量劇增。2005年， 報(bào)道有約500萬(wàn)新感染患者，且310萬(wàn)人死于AIDS。目前用于治療HIV的有效藥物包括核 苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或者批準(zhǔn)的單一丸劑組合齊多夫定(或者AZT或者Retrovir )、去羥肌苷(或者VIDEX )、司他夫定(或者ZERIT )、拉米夫定(或者3TC或者 EPIVIR )、扎西他濱(或者DDC或者HIVID )、琥珀酸阿巴卡韋(或者Ziagen )、 富馬酸泰諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate Salt)(或者Viread )、恩曲他 濱(或者 FTC- Emtriva )、COMBIVIR (含有-3TC 和 AZT)、Trizivir (含有阿 巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、EpziCOm(含有阿巴卡韋和拉米夫定)、Tmvada (含 有Viread 和Emtriva )；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(或者VIRAMUNE )、地拉韋啶(或者RESCRIPTOR )、依曲韋林和依法韋侖(或者SUSTIVA )、 Atripla(Truvada + SUSTIVA ),和擬肽蛋白酶抑制劑(ρ印tidomimetic protease inhibitor)或者批準(zhǔn)的制劑沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹 那韋、Kaletm (洛匹那韋和利托那韋)、阿扎那韋(Reyataz )、地瑞那韋和替拉那韋， 以及整合酶抑制劑雷特格韋和侵入抑制劑恩夫韋地(Fuzeon 或者T-20)和馬拉維若 (Selzentry)0如果單獨(dú)使用，這些藥物中的每個(gè)僅可短暫地抑制病毒復(fù)制。然而，當(dāng)組合使用 時(shí)，這些藥物對(duì)病毒血癥和疾病進(jìn)展具有意義深遠(yuǎn)的作用。事實(shí)上，作為組合療法的廣泛應(yīng) 用的結(jié)果，最近已有文件證實(shí)在AIDS患者中的死亡率的顯著減少。然而，盡管有這些重大 的結(jié)果，30至50%的患者最終在組合藥物療法中治療失敗。對(duì)敏感病毒的不完全抑制可 解釋為藥物效能不足、不順應(yīng)、有限的組織穿透力和在一些細(xì)胞類(lèi)型中的藥物特異性限制 (例如，大多數(shù)核苷類(lèi)似物不能在靜止細(xì)胞中磷酸化)。此外，當(dāng)存在亞適藥物濃度時(shí)，與突 變的頻繁并入組合的HIV-I的高復(fù)制率和快速翻轉(zhuǎn)導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥變異體和治療失敗。因 此，需要表現(xiàn)有獨(dú)特的耐藥性結(jié)構(gòu)和良好藥動(dòng)學(xué)以及安全分布的新穎的抗HIV劑以提供更 多的治療選擇。改善的HIV融合抑制劑和HIV進(jìn)入復(fù)合受體拮抗劑為新類(lèi)別的抗HIV劑的 兩個(gè)實(shí)例，其正在進(jìn)一步經(jīng)眾多研究者研究。HIV附著抑制劑(HIV attachment inhibitor)為抗病毒化合物的新穎的亞類(lèi)，其 與HIV表面糖蛋白gpl20結(jié)合，并干擾表面蛋白gpl20和宿主細(xì)胞受體⑶4之間的相互作 用。因此，它們阻止HIV附著于人⑶4T細(xì)胞上，并阻斷在HIV生存周期的第一階段中的HIV復(fù)制。HIV附著抑制劑的性質(zhì)已經(jīng)改善以致力于得到作為抗病毒劑的具有最大效用和效能 的化合物。已經(jīng)披露了描述有代表性的BMS-705的如下顯示的吲哚結(jié)構(gòu)的公開(kāi)(抗病毒吲 哚氧代乙?；哙貉苌?。
吲哚氧代乙?；?br> 權(quán)利要求
1.式I化合物，包括其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為
3.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自
4.權(quán)利要求3的化合物，其中B為
5.權(quán)利要求3的化合物，其中B為
6.權(quán)利要求3的化合物，其中B為
7.化合物，其選自
8.—種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求1中要求的式 I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
9.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求2中要求的式 I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
10.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求3中要求的 式I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
11.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求4中要求的 式I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
12.—種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求5中要求的 式I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
13.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求6中要求的 式I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
14.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或者多種如在權(quán)利要求7中要求的 式I化合物，以及一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋劑。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其用于治療HIV感染，該藥物組合物還包含抗病毒有效 量的AIDS治療劑，所述治療劑選自(a)AIDS抗病毒劑；(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)其它HIV侵入抑制劑。
16.一種治療感染有HIV病毒的哺乳動(dòng)物的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予抗病毒 有效量的如在權(quán)利要求1中要求的式I化合物和一種或者多種藥用載體、賦形劑或者稀釋 劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予抗病毒有效量的式I化合物與抗 病毒有效量的AIDS治療劑的組合，所述AIDS治療劑選自AIDS抗病毒劑；抗感染劑；免疫調(diào) 節(jié)劑；和其它HIV侵入抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明闡述了具有藥物和生物作用的性質(zhì)的化合物、它們的藥物組合物以及使用方法。具體地，本發(fā)明提供了具有獨(dú)特抗病毒活性的二酮哌啶衍生物。這些化合物有效用于治療HIV和AIDS。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102076686SQ200980133234
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者劉錚, 勞倫斯.G.哈曼, 尼古拉斯.A.米恩韋爾, 張鐘興, 戴維.J.卡里尼, 李文穎, 汪濤, 艾麗西亞.雷古艾羅-倫, 雅各布.斯威多斯基 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司