專利名稱：施用局部抗真菌制劑治療真菌感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一種或多種抗真菌劑、脂類(lipid)和表面活性劑的局部抗真菌制劑，及其用于治療皮膚和指甲(nail)真菌感染的用途。
2.
背景技術(shù)：
甲癬是指甲(fingernail)和趾甲(toenail)的真菌感染，其導(dǎo)致指甲變厚、變色、 分裂，和指甲從甲床升起。該疾病由皮真菌造成，且在一般人群中、特別是在老年個(gè)體中具有高發(fā)病率。甲癬最常見地由紅色毛癬菌(T.rubrum)、須毛癬菌(T. mentagrophytes)和絮狀麥皮癬菌(E. floccusum)造成。歸因于非皮膚癬菌的甲癬通常由念珠菌屬(諸如白色念珠菌(Candida albicans))造成，且更可能在免疫活性個(gè)體的指甲中(與在趾甲中相比) 造成侵入性指甲病。甲癬的比例隨考慮的人群而異。最近對一般美國人群的研究揭示2%至3%的患病率，而在芬蘭報(bào)道的研究報(bào)道了 13%的比例(Elewski等人，J.Am. Acad. Dermatol. 2000 ； 42(1) (Pt 1) :1-20·，和 Heikkila 等人，Br. J. Dermatol. 1995 ;133 (5) :699_703)。甲癬可能影響高達(dá)約15%的40至60歲的人(Ifepka等人美國專利公開號2006/0067898)。特比萘芬是目前標(biāo)明作為甲癬治療的口服療法的抗真菌藥(蘭美抒 ，Novartis International AG，Basel，瑞士)。其它治療選擇(包括化學(xué)或手術(shù)去除受感染的指甲)可能導(dǎo)致甲床皺縮和甲床的背側(cè)脫節(jié)。在本申請的該部分中對任意參考文獻(xiàn)的引用，不是承認(rèn)該參考文獻(xiàn)構(gòu)成本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種或多種抗真菌劑的局部制劑，其可以用于治療人類受試者的真菌感染。本發(fā)明的局部抗真菌制劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的一種或多種抗真菌劑和一種或多種脂類和一種或多種表面活性劑。在某些實(shí)施方案中，所述抗真菌劑是特比萘芬、 特比萘芬的鹽、或特比萘芬的衍生物或類似物，它是單獨(dú)的或與一種或多種抗真菌劑相組合。在某些實(shí)施方案中，所述抗真菌劑是阿巴芬凈、吖啶瑣辛、阿巴康唑、阿苯達(dá)唑、阿莫羅芬、兩性霉素B、阿尼芬凈、阿拉康唑、阿奇霉素、貝康唑、苯并二噻唑(benzodithiazole)、 聯(lián)苯芐唑、布康唑、布替萘芬、calbistrin、卡泊芬凈、N-氯牛磺酸、二氯羥喹、氯苯甘醚、 環(huán)吡酮、塞奧羅奈、克霉唑、氯康唑、cytoporins、deoxymulundocandin、依柏康唑、益康唑、依芬古單抗(efimgumab)、芬替康唑、類黃酮糖苷類、氟康唑、氟胞嘧啶、氟曲馬唑、膦氟康唑、京納康唑、甲紫、灰黃霉素、灰黃霉素PEG、鹵普羅近、羥基伊曲康唑、異康唑、伊曲康唑、 酮康唑、拉諾康唑、來曲珠利、利拉萘酯、魯利康唑、米卡芬凈、咪康唑、麥考酚酸、萘替芬、 那他霉素、硝唑尼特、基于硝基乙烯的抗真菌劑、制霉菌素、奧莫康唑、奧昔康唑、多烯大環(huán)內(nèi)酯、多烯大環(huán)內(nèi)酯、泊沙康唑、普米康唑、喹諾酮類似物、雷帕霉素、雷夫康唑、利洛吡司、 samidazole、舍他康唑、西他馬喹、sordaricin、角鯊抑素、角鯊烯、鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、硫康唑、sultriecin、他非諾喹、特康唑、噻康唑、托萘酯、伏立康唑或式I化合物
權(quán)利要求
1.治療人類受試者的真菌感染的方法，所述方法包括給受試者局部施用包含特比萘芬、脂類和表面活性劑的藥物制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述真菌感染是甲癬。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物制劑是乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、溶液、噴霧劑、 漆劑或成膜的溶液。
4.權(quán)利要求1的方法，其中特比萘芬是鹽形式。
5.權(quán)利要求1的方法，其中特比萘芬是游離堿形式。
6.權(quán)利要求4的方法，其中特比萘芬是HCl鹽形式。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑含有0.5-10. 0重量％的特比萘芬。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述制劑含有1.5重量％的特比萘芬。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述脂類是磷脂。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述磷脂與表面活性劑的比例是l/l-5/lw/w。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述制劑含有2.0-10. 0重量％的磷脂。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述制劑含有1.0-5. 0重量％的表面活性劑。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述磷脂是磷脂酰膽堿。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述表面活性劑是選自下述的非離子型表面活性劑聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羥基乙烯硬脂酸酯或聚羥基乙烯月桂基醚。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80(吐溫80)。
16.權(quán)利要求2的方法，其中所述制劑施用于受試者的指甲和/或周圍皮膚。
17.權(quán)利要求2的方法，其中施用給感染部位的總?cè)談┝渴?.0至12. Omg0
18.將有效治療甲癬的量的特比萘芬遞送給指甲的方法，其包括給受試者局部施用藥物制劑，所述藥物制劑包含治療有效量的特比萘芬、脂類和表面活性劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述藥物制劑是乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、溶液、噴霧齊U、漆劑或成膜的溶液。
20.權(quán)利要求18的方法，其中特比萘芬是鹽形式。
21.權(quán)利要求18的方法，其中特比萘芬是游離堿形式。
22.權(quán)利要求19的方法，其中特比萘芬是HCl鹽形式。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述制劑含有0.5-5. 0重量％的特比萘芬。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述制劑含有1.5重量％的特比萘芬。
25.權(quán)利要求18的方法，其中所述脂類是磷脂。
26.權(quán)利要求25的方法，其中磷脂與表面活性劑的比例是l/l-5/lw/w。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述制劑含有2-10重量％的磷脂。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述磷脂是磷脂酰膽堿。
29.權(quán)利要求18的方法，其中所述制劑含有1-5重量％的表面活性劑。
30.權(quán)利要求18的方法，其中所述表面活性劑是選自下述的非離子型表面活性劑聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羥基乙烯硬脂酸酯或聚羥基乙烯月桂基醚。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80(吐溫80)。
32.權(quán)利要求18的方法，其中所述制劑施用于受試者的指甲和/或周圍皮膚。
33.權(quán)利要求18的方法，其中施用給感染部位的總?cè)談┝渴?.0至12.0mg。
34.權(quán)利要求1或權(quán)利要求18的方法，其中所述制劑具有提高的對感染部位的滲透能力。
35.特比萘芬的制劑，其包含在水溶液中的特比萘芬、脂類和表面活性劑，其中所述制劑適合局部遞送。
36.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑另外包含增稠劑。
37.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑另外包含抗氧化劑。
38.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑另外包含抗微生物劑。
39.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑含有鹽形式的特比萘芬。
40.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑含有0.5-10.0重量％的特比萘芬。
41.權(quán)利要求35的制劑，其中所述水溶液具有從4.0至7. 5的pH。
42.權(quán)利要求35的制劑，其中所述脂類是磷脂。
43.權(quán)利要求42的制劑，其中磷脂與表面活性劑的比例是l/l-5/lw/w。
44.權(quán)利要求42的制劑，其中所述制劑含有2.0-10.0重量％的磷脂。
45.權(quán)利要求35的制劑，其中所述磷脂是磷脂酰膽堿。
46.權(quán)利要求35的制劑，其中所述制劑含有1.0-5. 0重量％的表面活性劑。
47.權(quán)利要求35的制劑，其中所述表面活性劑是選自下述的非離子型表面活性劑聚氧乙烯失水山梨糖醇、聚羥基乙烯硬脂酸酯或聚羥基乙烯月桂基醚。
48.權(quán)利要求47的制劑，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80(吐溫80)。
49.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、鞘磷脂(腦)(47.944mg/g)、吐溫80(42. 056mg/ g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
50.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、鞘磷脂(腦)(53.750mg/g)、吐溫80(31. 250mg/ g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(15. 000mg/g)。
51.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、鞘磷脂(腦)(90.561mg/g)、吐溫80(79. 439mg/ g)、乳酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
52.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、鞘磷脂(腦)(47.944mg/g)、吐溫80(42. 056mg/ g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
53.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、鞘磷脂月桂酰(50.607mg/g)、Brij98 (44. 393mg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(10. OOOmg/g)。
54.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、鞘磷脂月桂酰(90.561mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
55.制劑，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、鞘磷脂月桂酰(49. 276mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
56.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰甘油(53.750mg/g)、Brij 98(31. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
57.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰甘油(90.561mg/g)、Brij 98(79. 439mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 0200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
58.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰甘油(41.351mg/g)、Brij 98(48.649mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、果膠增稠齊U、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
59.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰甘油(47.882mg/g)、Brij 98(37. 118mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
60.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰甘油(95.764mg/g)、Brij 98 (74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
61.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰肌醇(66.676mg/g)、司盤 20 (24. 324mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
62.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰肌醇(62.027mg/g)、司盤 20 (22. 973mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
63.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰肌醇(124.054mg/g)、司盤 20(45. 946mg/g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
64.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酰肌醇(62.687mg/g)、司盤 20(32. 313mg/g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、HTHQ(0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
65.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酸(41.853mg/g)、吐溫 80(43. 147mg/g)、磷酸鹽(pH 6.5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
66.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酸95.764mg/g)、吐溫 80(74. 236mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
67.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酸(47.882mg/g)、吐溫 80(37. 118mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
68.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿和磷脂酸(45.000mg/g)、吐溫 80 (45. 000mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
69.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(31.935mg/g)、乳浮(58.065mg/ g)、乳酸鹽(pH 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA (0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(15. 000mg/g)。
70.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(42.500mg/g)，乳浮(42.500mg/g)、 乳酸鹽(pH 6.5)緩沖液、硫柳汞(5.250mg/g)、BHA(0.200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
71.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(38.276mg/g)、乳浮(51.724mg/g)、 乳酸鹽(pH 4)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
72.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(42.500mg/g)、乳浮(42.500mg/g)、 乳酸鹽(pH 4)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (15. 000mg/g)。
73.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿(85.000mg/g)、乳浮(85.000mg/g)、 乳酸鹽(pH 4)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
74.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(38.276mg/g)、乳浮(51.276mg/g)、 乳酸鹽(pH 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
75.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(36.429mg/g)、乳浮(48.571mg/g)、 乳酸鹽(pH 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
76.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿(72.299mg/g)、乳浮(97.701mg/g)、 乳酸鹽(pH 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHA(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (15. 000mg/g)。
77.制劑，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、磷脂酰乙醇胺(46. 250mg/g)、吐溫 80(46. 250mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(20. 000mg/g)。
78.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰乙醇胺(38.804!^/^)、吐溫80(46.196mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
79.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰乙醇胺(36.667mg/g)、吐溫80 (33. 333mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
80.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(23.333mg/g)、Brij98 (66. 667mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
81.制劑，其包含特比萘芬(12.5mg/g)、磷脂酰甘油(45. 833mg/g)、Brij 98(41. 667mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
82.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98 (38. 043mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
83.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(47.143mg/g)、Brij 98 (42. 857mg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
84.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(96.905mg/g)、Brij98 (88. 095mg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(20. 000mg/g)。
85.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(31.957mg/g)、Brij98(38.043)、 醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
86.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰乙醇胺(35.455mg/g)、乳浮(54.545mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
87.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰乙醇胺(84.457mg/g)、乳浮(100.543mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
88.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰乙醇胺(89.048mg/g)、乳浮(80.952mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
89.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(41.087mg/g)、吐溫80(48.913mg/ g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
90.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐溫80(39.720mg/ g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
91.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(107.500mg/g)、吐溫80(62. 500mg/ g)、丙酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
92.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷脂酰甘油(77.243mg/g)、吐溫80 (67. 757mg/g)、 丙酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
93.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(45.280mg/g)、吐溫80(39.720mg/ g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
94.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(90.561mg/g)Ji^ja80(79.439mg/ g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
95.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(47.944mg/g)、吐溫80 (42. 056mg/ g)、丙酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇(10. OOOmg/g)。
96.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷脂酰絲氨酸(50.607mg/g)作為脂類、Brij 98(44. 393mg/g)、磷酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
97.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰絲氨酸(107.500mg/g)作為脂類、 Brij 98 (62. 500mg/g)作為表面活性劑、磷酸鹽(pH 5.5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、 BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
98.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰絲氨酸(47.944mg/g)作為脂類、Brij 98(42. 056mg/g)、磷酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、硫柳汞(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
99.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(25. 000mg/g)。
100.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(46.364mg/g)、Brij 98 (38. 636mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇 (20. OOOmg/g)。
101.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(46.098mg/g)、Brij98 (43. 902mg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)、甘油(15. 000mg/g)、 EDTA (3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
102.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(43.537mg/g)、Brij98(41. 463mg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
103.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(45.000mg/g) ,Bri j 98 (45. OOOmg/ g)、醋酸鹽(pH 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)、EDTA(3. OOOmg/g)和乙醇 (30. OOOmg/g)。
104.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷脂酰甘油(59.492mg/g)、Brij98 (30. 508mg/ g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. OOOmg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)。
105.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷脂酰甘油(39.054mg/g)、Brij98 (45. 946mg/ g)、醋酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
106.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷脂酰甘油(35.854mg/g)、Brij98(34. 146mg/ g)、醋酸鹽(pH 6.5)緩沖液、苯甲醇(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)、甘油(30. 000mg/g)和 EDTA (3. 000mg/g)。
107.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫80 (40. OOOmg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
108.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(38.571mg/g)、吐溫80(51.429mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
109.制劑，其包含特比萘芬(7.5mg/g)、磷酯酰膽堿(41. 954mg/g)、吐溫80 (50. 546mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
110.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(42.632mg/g)、吐溫80(47.368mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
111.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(46.098mg/g)、吐溫80(43.902mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
112.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(39.721mg/g)、吐溫80(50. 279mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
113.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰膽堿(44.198mg/g)、吐溫80 (50. 802mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
114.制劑，其包含特比萘芬(2.5mg/g)、磷酯酰膽堿(46. 453mg/g)、吐溫80 (51. 047mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
115.制劑，其包含特比萘芬(5mg/g)、磷酯酰膽堿(51.221mg/g)作為磷脂、吐溫 80(43. 779mg/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
116.制劑，其包含特比萘芬(2.5mg/g)、磷酯酰膽堿(54.167mg/g)作為磷脂、吐溫80 (43. 333mg/g)作為表面活性劑、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、 BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g) ,EDTA(3. 000mg/g)和乙醇 (30. 000mg/g)。
117.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制為乳劑。
118.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制為混懸劑。
119.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
120.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制為乳劑。
121.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制為混懸劑。
122.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
123.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、對羥基苯甲酸酯(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
124.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.000mg/g) ,Bri j 98 (50. OOOmg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯扎氯銨(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
125.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、對羥基苯甲酸酯(5. 250mg/g)作為抗微生物劑、BHT (0. 200mg/ g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/ g) °
126.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯扎氯銨(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
127.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、Brij98 (23. 560mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
128.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
129.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(40.0001^/^)、吐溫80(50.00011^/ g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)作為抗微生物劑、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
130.制劑，其包含磷酯酰膽堿G4.4Mmg/g)作為磷脂、吐溫80(55. 556mg/g)、醋酸鹽 (pH 5. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
131.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(66.440mg/g)、吐溫8(K23.560mg/ g)、醋酸鹽(pH 5. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
132.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿64.0001^/^)、吐溫80(36.00011^/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
133.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫80 (40. OOOmg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
134.制劑，其包含特比萘芬(12.5mg/g)、磷酯酰膽堿611mg/g)、吐溫 80(38. 889mg/g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
135.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38.425mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g), EDTA(3. 000mg/g)和乙醇(30. OOOmg/g)，并配制為乳劑。
136.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38.425mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΑ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)，并配制為混懸劑。
137.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38.425mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
138.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(50.000mg/g)、吐溫8(K40. OOOmg/ g)、醋酸鹽(pH 4. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
139.制劑，其包含特比萘芬(30mg/g)、磷酯酰膽堿(94.4Mmg/g)、吐溫80(75.556mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
140.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.7iang/g)、吐溫80(38. 288mg/ g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
141.制劑，其包含特比萘芬(12mg/g)、磷酯酰膽堿(48·889π^/^)』 ^80(39·111π^/ g)、醋酸鹽(pH 4)、苯甲醇(5. 250mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油 (30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
142.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(39.721mg/g)、吐溫80(50. 279mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 25mg/g)、ΒΗΤ(0· 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/ g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
143.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(90.000mg/g)、磷酸鹽緩沖液 (pH 6. 5)、苯甲醇、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、 EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
144.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38.425mg/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHT(0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 200)、和 EDTA(3. 000mg/g)， 并配制為乳劑。
145.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.575mg/g)、吐溫80(38.425mg/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHT(0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 200)、和 EDTA(3. 000mg/g)， 并配制為混懸劑。
146.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(M.643mg/g)、吐溫80(30.357mg/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHA (0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 200)、禾口 EDTA (3. 000mg/g)。
147.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(39.72mg/g)、吐溫80(50. 279mg/ g)、磷酸鹽(pH 6. 5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT (0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉 (0. 500mg/g)、甘油(30. 000mg/g)、EDTA (3. 000mg/g)和乙醇(30. 000mg/g)。
148.制劑，其包含特比萘芬(10mg/g)、磷酯酰膽堿(90.00mg/g)、磷酸鹽(pH6.5)緩沖液、苯甲醇(5. 250mg/g)、BHT(0. 200mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 500mg/g)、甘油(30. OOOmg/ g), EDTA (3. 000mg/g)作為螯合劑、和乙醇(30. 000mg/g)。
149.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.57mg/g)、吐溫80 (38. 425mg/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHT (0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 200mg/g)和 EDTA(3. OOOmg/ g)，并配制為乳劑。
150.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿(46.57mg/g)、吐溫80 (38. 425mg/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHT (0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0. 200mg/g)和 EDTA(3. OOOmg/ g)，并配制為混懸劑。
151.制劑，其包含特比萘芬(15mg/g)、磷酯酰膽堿64.6^^/04:^^ 80(30.357!^/ g)、磷酸鹽(pH 4)緩沖液、BHA(0. 500mg/g)和焦亞硫酸鈉(0.200)作為抗氧化劑、和 EDTA (3. 000mg/g)。
152.試劑盒，其包含在容器中的權(quán)利要求49-151中任一項(xiàng)的制劑，和使用該制劑治療真菌感染的說明書。
153.包含特比萘芬、脂類和表面活性劑的藥物制劑，其中所述制劑配制成用于治療指甲和皮膚的真菌感染。
154.將特比萘芬施用于人類的指甲組織的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于人類受試者的指甲和/或周圍皮膚，其中所述制劑包含特比萘芬、脂類和表面活性劑，且其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織至少約2. 5mg/g的特比萘芬平均濃度；其中在停止施用所述制劑后至少2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于lOng/mL的特比萘芬平均血清濃度。
155.將特比萘芬施用于人類的指甲組織的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于人類受試者的指甲和/或周圍皮膚，其中所述制劑包含特比萘芬、脂類和表面活性劑，且其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織至少約至少約0. 1至約15. 0mg/g的特比萘芬平均濃度；其中在停止施用所述制劑后至少2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于 10ng/mL的特比萘芬平均血清濃度。
156.權(quán)利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于5ng/mL的特比萘芬平均血清濃度。
157.權(quán)利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于Ing/mL的特比萘芬平均血清濃度。
158.權(quán)利要求巧4和155的方法，其中所述制劑包含約3.Omg特比萘芬。
159.權(quán)利要求158的方法，其中所述制劑每天給藥2次。
160.權(quán)利要求159的方法，其中所述制劑給藥至少2周。
161.權(quán)利要求IM和155的方法，其中所述制劑中的脂類是磷脂。
162.權(quán)利要求IM和155的方法，其中所述制劑中的特比萘芬是鹽形式。
163.治療人類受試者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括將包含特比萘芬、脂類和表面活性劑的制劑局部施用于受感染的指甲和/或周圍皮膚，每天2次、持續(xù)至少3周。
164.權(quán)利要求163的方法，其中所述制劑包含約1.0至約5. Omg特比萘芬。
165.權(quán)利要求164的方法，其中所述制劑包含約3.Omg特比萘芬。
166.權(quán)利要求165的方法，其中所述制劑中的脂類是磷脂。
167.權(quán)利要求166的方法，其中所述制劑中的特比萘芬是鹽形式。
168.治療人類受試者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于受感染的指甲和/或周圍皮膚，其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織約2. 5mg/g的特比萘芬平均濃度，其中在停止施用所述制劑后2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于lOng/mL的特比萘芬平均血清濃度；且其中所述制劑包含特比萘芬、脂類和表面活性劑。
169.權(quán)利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于5ng/mL的特比萘芬平均血清濃度。
170.權(quán)利要求巧4和155的方法，其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于Ing/mL的特比萘芬平均血清濃度。
171.權(quán)利要求168、169或170的方法，其中所述藥物組合物包含約3.Omg特比萘芬。
172.權(quán)利要求171的方法，其中所述藥物組合物每天給藥2次。
173.權(quán)利要求172的方法，其中所述藥物組合物給藥至少3周。
174.權(quán)利要求173的方法，其中所述藥物組合物中的脂類是磷脂。
175.權(quán)利要求174的方法，其中所述藥物組合物中的特比萘芬是鹽形式。
176.治療人類受試者的指甲組織的真菌感染的方法，其包括將制劑施用于人類受試者的受感染的指甲，每天2次、持續(xù)至少3周，其中所述制劑包含特比萘芬、脂類和表面活性劑；在施用至少3周后，評估受試者的真菌學(xué)治愈，以確定是否需要額外治療。
177.權(quán)利要求176的方法，其中所述制劑包含約1.O至約5. Omg特比萘芬。
178.權(quán)利要求177的方法，其中所述制劑包含約3.Omg特比萘芬。
179.權(quán)利要求178的方法，其中所述制劑中的脂類是磷脂。
180.權(quán)利要求179的方法，其中所述制劑中的特比萘芬是鹽形式。
181.治療人類受試者的真菌感染的方法，所述方法包括給受試者局部施用包含式I化合物、脂類和表面活性劑的藥物制劑；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
182.將有效治療甲癬的量的式I化合物遞送給指甲的方法，所述方法包括給受試者局部施用包含治療有效量的式I化合物、脂類和表面活性劑的藥物制劑；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
183.制劑，其包含在水溶液中的式I化合物、脂類和表面活性劑，其中所述制劑適合局部遞送；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
184.包含式I化合物、脂類和表面活性劑的藥物制劑，其中所述制劑配制成用于治療指甲和皮膚的真菌感染；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
185.將式I化合物施用給人類的指甲組織的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于人類受試者的指甲和/或周圍皮膚，其中所述制劑包含式I化合物、脂類和表面活性劑，且其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織至少約2. 5mg/g的式I化合物平均濃度；其中在停止施用所述制劑后至少2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于lOng/mL的式I化合物平均血清濃度；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
186.將式I化合物施用給人類的指甲組織的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于人類受試者的指甲和/或周圍皮膚，其中所述制劑包含式I化合物、脂類和表面活性劑，且其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織至少約至少約0. 1至約15. Omg/g的式I化合物平均濃度； 其中在停止施用所述制劑后至少2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于lOng/mL的式I化合物平均血清濃度；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
187.治療人類受試者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括將包含式I化合物、脂類和表面活性劑的制劑局部地施用于受感染的指甲和/或周圍皮膚，每天2次、持續(xù)至少3 周；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
188.治療人類受試者的指甲真菌感染的方法，所述方法包括將制劑局部地施用于受感染的指甲和/或周圍皮膚，其中所述施用產(chǎn)生每克指甲組織約2. 5mg/g的式I化合物平均濃度，其中在停止施用所述制劑后2周，測定平均濃度；且其中所述施用在人類受試者中產(chǎn)生小于lOng/mL的式I化合物平均血清濃度；且其中所述制劑包含式I化合物、脂類和表面活性劑；且其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
189.治療人類受試者的指甲組織的真菌感染的方法，其包括將制劑施用于人類受試者的受感染的指甲，每天2次、持續(xù)至少3周，其中所述制劑包含式I化合物、脂類和表面活性劑；其中式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
全文摘要
本發(fā)明涉及包含一種或多種抗真菌劑(例如，特比萘芬)、脂類和表面活性劑的局部抗真菌制劑，及其用于治療皮膚和指甲真菌感染的用途。
文檔編號A61K9/00GK102159202SQ200980133754
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日
發(fā)明者G·策維克, U·菲爾 申請人:靶向遞送技術(shù)有限公司