專利名稱：作為nadph氧化酶抑制劑的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其藥物組合物及其在制備用于治療和/ 或預(yù)防心血管疾患，呼吸病，影響代謝的病癥，皮膚和/或骨疾病，神經(jīng)變性疾病，腎病，生 殖病癥，炎性病癥和癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及用于制備調(diào)節(jié)，特別是抑制輔酶 II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的藥物制劑的吡唑并吡啶衍生物。
背景技術(shù)：
NADPH氧化酶(NOX)為將電子傳遞過生物膜的蛋白質(zhì)。一般而言，電子受體為氧 且電子傳遞反應(yīng)產(chǎn)物為超氧化物。NOX酶的生物功能由此為由氧生成活性氧(R0Q。活性 氧(ROS)為衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧陰離子[‘02_]，羥基[H0‘]，過氧化氫 [R00‘]，烷氧基[R0‘]和過氧羥基[Η00 )和某些為氧化劑和/或易于轉(zhuǎn)化成自由基的 非-自由基。含氮的氧化劑，諸如一氧化氮也稱作活性氮(RNS)。ROS的生成一般為從超氧 化物產(chǎn)生開始的反應(yīng)級聯(lián)。超氧化物自發(fā)地、特別是在低PH下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成過氧化氫。ROS生成級聯(lián)中的其它要素包括超氧化物與一氧化氮反應(yīng)生成過氧 亞硝酸鹽，過氧化物酶-催化的由過氧化氫形成次氯酸和鐵-催化的芬頓(Fenton)反應(yīng)， 從而生成羥自由基。ROS與大量分子(包括其它小無機分子以及DNA，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，碳水化合物和核 酸)發(fā)生劇烈相互作用。這一起始反應(yīng)可以生成第二種自由基，由此使?jié)撛谛該p傷倍增。 ROS不僅涉及細胞損傷和殺傷病原體，而且涉及大量實際上在所有細胞和組織中的可逆調(diào) 節(jié)過程。然而，盡管ROS在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)生理過程方面具有重要性，但是ROS產(chǎn)生還可以不可逆 轉(zhuǎn)地破壞或改變靶分子的功能。因此，逐步將ROS鑒定為損害生物有機體的主要貢獻者，即 所謂的“氧化性應(yīng)激”。在炎癥過程中，NADPH氧化酶為炎癥條件下血管細胞中ROS產(chǎn)生的最重要來源之 一 (Thabut 等，2002，J. Biol. Chem.，277 :22814-22821)。在肺中，組織不斷接觸通過代謝反應(yīng)(例如通過線粒體呼吸或補充的炎癥細胞活 化)內(nèi)源性生成或在空氣中(例如吸香煙或空氣污染物)外源性生成的氧化劑。此外， 與其它組織相比不斷地受到高氧張力的肺具有可觀的表面積和供血，并且特別易感對ROS 介導(dǎo)的損傷(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。已經(jīng)描述了在肺內(nèi)皮細胞和平滑 肌細胞中的NADPH氧化酶-依賴性ROS生成。認為NADPH氧化酶活化作為對刺激(物) 的響應(yīng)涉及呼吸病，諸如肺動脈高壓的發(fā)生和肺血管收縮的增強(Djordjevic等，2005， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 25, 519-525 ；Liua 等，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol.，287 :L111_118)。此外，肺纖維化的特征在于肺部炎癥和ROS過度生 成。作為巨噬細胞樣細胞的破骨細胞在骨更新(例如骨質(zhì)吸收)中起關(guān)鍵作用，通過 NADPH 氧化酶-依賴性機制生成 ROS (Yang 等，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病增加人和動物的氧化性應(yīng)激(例如ROS通過葡萄糖自動氧化的生成增加)，并且認為氧化性應(yīng)激增加在發(fā)生糖尿病并發(fā)癥中起重要作用。已經(jīng)證實在糖尿病型大 鼠中央視網(wǎng)膜中過氧化物局部化增加和內(nèi)皮細胞功能障礙與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞中NADPH氧 化酶活性區(qū)域相同(Ellis等，2000，F(xiàn)ree Rad. Biol. Med. ,28 :91-101) 此外，提示控制線 粒體和/或炎癥中的氧化性應(yīng)激(R0Q可以是治療糖尿病的有益手段(Pillarisetti等， 2004，Expert Opin. Ther. Targets,8(5) :401-408)。ROS —般還強烈涉及動脈粥樣硬化、細胞增殖、高血壓和再灌注損傷心血管疾患的 發(fā)病機制(Cai 等，2003，Trends Pharmacol. Sci. ,24 :471-478)。ROS 不僅誘導(dǎo)例如動脈壁 上因動脈粥樣硬化而使所有危險因素增加的超氧化物產(chǎn)生，而且ROS誘導(dǎo)許多“致動脈粥 樣硬化的”體外細胞應(yīng)答。在血管細胞中ROS形成的重要后果在于消耗一氧化氮(Ν0)。Ν0抑 制血管疾病發(fā)生，且NO損耗在心血管疾患發(fā)病機制中相當(dāng)重要。已經(jīng)報導(dǎo)了泡沫化損傷后 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加(Shi 等，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。認為氧化性應(yīng)激或自由基損傷還為神經(jīng)變性疾病中的主要誘發(fā)因素。這類損傷可 以包括線粒體異常，神經(jīng)元脫髓鞘，細胞凋亡，神經(jīng)元死亡和認識性能下降，從而可能導(dǎo)致 進行性神經(jīng)變性病癥發(fā)生(Nunomura 等，2001，J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,60 :759-767 ； Girouard,2006，J. Appl. Physiol. 100 :328-335)。此外，已經(jīng)在大量物種中證實精液生成ROS并且提示這歸因于精子內(nèi)的NADPH氧 化酶(Vernet等，Biol. R印rod.，2001，65 :1102-1113)。提示過度ROS生成涉及精液病理學(xué) 情況，包括男性不育，并且還涉及某些陰莖病癥和前列腺癌。NADPH氧化酶為由膜結(jié)合細胞色素1^558結(jié)構(gòu)域和三種胞質(zhì)的蛋白質(zhì)亞單位 p47phox，p67phox和小GTPase Rac構(gòu)成的多-亞單位酶。已經(jīng)鑒定了 NOX酶的7個亞型， 包括 NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等，2006，Antioxid Redox Signal， 8(9-10) :1549-61 ;Cheng 等，2001，Gene, 16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，來源于NADPH的ROS促成了大量疾病的發(fā)病機制，尤其是心血管疾患或病 癥，呼吸病或疾病，影響代謝的疾病或病癥，骨疾病，神經(jīng)變性疾病，炎性疾病，生殖病癥或 疾病，疼痛，癌癥和胃腸道系統(tǒng)的疾病或病癥。因此，高度期望研發(fā)集中于ROS信號傳導(dǎo)級 聯(lián)、尤其是集中于NADPH氧化酶(NOX)的新的活性劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)病癥的新的 分子，所述的病癥諸如心血管疾患，呼吸病，影響代謝的病癥，皮膚和/或骨疾病，神經(jīng)變性 疾病，腎病，生殖病癥，炎性病癥，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過 敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥，血管發(fā)生和與血管發(fā)生相關(guān)的病癥。本發(fā)明特別涉及用 于抑制或減少細胞中ROS產(chǎn)生的新的分子。本發(fā)明第一方面提供根據(jù)式⑴的吡唑并吡啶衍生物，其中G1, G2, G3, G4和&如 下文所定義，及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上活性衍生物。本發(fā)明的第二個方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥物活性衍生物作為藥物的應(yīng)用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定義。本發(fā)明的第三個方面涉及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生 物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物活性衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的第四個方面涉及本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥物活性衍生物在制備用于治療或預(yù)防疾病或疾患的藥物組合物中的應(yīng)用，所述疾病或疾 患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎 病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌 癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥， 血管發(fā)生和與血管發(fā)生相關(guān)的病癥和/或其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾 病和/病癥。本發(fā)明的第五個方面涉及治療患有選自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管 疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵 害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患， 創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥，血管發(fā)生和與血 管發(fā)生相關(guān)的病癥和其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的疾病和/或病癥。該方 法包括對有此需要的患者給予式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物 活性衍生物，其中G1, G2, G3, G4和G5如下文所定義。本發(fā)明的第六個方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥物活性衍生物在治療疾病或疾患中的應(yīng)用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定義，所述疾 病或疾患選自心血管疾患，呼吸病，代謝病，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病 癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的疾患，炎性病癥，肝病，疼 痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或 病癥，血管發(fā)生和與血管發(fā)生相關(guān)的病癥和其它與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的 疾病和/或病癥。本發(fā)明的第七方面涉及式(VIII)中間體，其中&，G3, G4, &和R8如下文所定義。本發(fā)明的第九方面涉及式⑴中間體，其中&，G3, &和R8如下文所定義。本發(fā)明的第八方面涉及式(XII)中間體，其中G2, &和R8如下文所定義。根據(jù)本發(fā)明的第九方面涉及式(XIII)中間體，其中&，(}4，(}5和1 8如下文所定義。根據(jù)本發(fā)明的第十方面涉及制備根據(jù)本發(fā)明的式(VIII)，(X)，(XII)或(XIII)中 間體化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明第十一方面涉及制備根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的方法。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點從下文的詳細描述中顯而易見。
具體實施例方式下面的段落中提供了構(gòu)成本發(fā)明化合物的不同化學(xué)部分的定義并且除非在定義 中特別列出的內(nèi)容提供更寬泛的定義，否則指定在本說明書和權(quán)利要求中一致性地應(yīng)用它 們。術(shù)語“烷基”在單獨或與其他術(shù)語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C1-C2tl烷 基，其是指具有1至20個碳原子的一價烷基。該術(shù)語是諸如下述基團比如甲基，乙基， 正-丙基，異-丙基，正-丁基，仲-丁基，異-丁基，叔丁基，正-戊基，1-乙基丙基，2-甲 基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，正-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基， 正-庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，四氫香葉基，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五烷基， 正-十六烷基，正-十八烷基，正-十九烷基，和正-二十烷基等。優(yōu)選，這些術(shù)語包括C1-C9 烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，特別優(yōu)選C1-C4烷基，同理其分別指具有1至9個碳原子的一價烷 基，具有1至6個碳原子的一價烷基和具有1至4個碳原子的一價烷基。特別是包括C1-C6 烷基的那些。術(shù)語“烯基”在單獨或與其他術(shù)語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C2-C2tl烯 基。它在任意可能位置可以具有任意可能個數(shù)的雙鍵，并且雙鍵的構(gòu)型可以是(E)或(Z)構(gòu) 型。該術(shù)語是諸如下述基團比如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，
1-丁烯基，2-丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯 基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基， 5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，香葉基，1-癸烯基，1-十四烯基，I"十Λ烯基，9"十八烯 基，1- 二十烯基，和3，7，11，15-四甲基-1-十六烯基，等。優(yōu)選，這些術(shù)語包括C2-C8烯基， 更優(yōu)選C2-C6烯基。尤其，特別優(yōu)選的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl) (-CH = CH2), 正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH = CH2)，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1_ 丁烯 基，2- 丁烯基，和3-甲基-2- 丁烯基等。術(shù)語"炔基”在單獨或與其他術(shù)語組合使用的情況下，包含直鏈或支化的C2-C2tl 炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能個數(shù)的三鍵。該術(shù)語是諸如下述基團比如可 以具有2-20個碳和任選雙鍵的炔基，比如乙炔基(-C ε CH)，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙 基-CH2C ^ CH)，2- 丁炔基，2-戊烯-4-炔基，等。特別，這些術(shù)語包括C2-C8炔基，更優(yōu)選 C2-C6炔基等。優(yōu)選，那些包括C2-C6炔基，其是指具有2至6個碳原子且具有至少1或2個 炔基不飽和基團位置的基團。 術(shù)語“雜烷基”是指C1-C12-烷基，優(yōu)選C1-C6-烷基，其中至少一個碳已被用選自0、 N或S的雜原子替換，包括2-甲氧基乙基等。術(shù)語“芳基”是指6至14個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團，具有單環(huán)(例如，苯基) 或多個稠環(huán)(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。術(shù)語"C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙基苯
基等ο術(shù)語“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基，芐基寸。術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳族，或雙環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)雜芳族基團。雜芳族基團 的特別實例包括任選經(jīng)取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異 噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2， 4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,3,4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃 基，[2，3- 二氫]苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，異苯并噻吩基，吲哚 基，異吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基， 喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，
2-b]吡啶基，吡啶并W，3-b]吡啶基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氫喹啉基，5， 6,7,8-四氫異喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，咕噸基或苯并喹啉基。術(shù)語"C1-C6烷基雜芳基”是指具有(^-(6烷基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。
術(shù)語“雜芳基C1-C6烷基”是指具有雜芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。術(shù)語"C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。術(shù)語“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。術(shù)語"C2-C6烯基雜芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基吡啶基寸。術(shù)語“雜芳基C2-C6烯基”是指具有雜芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基寸。術(shù)語"C3-C8-環(huán)烷基”是指3至8個碳原子的飽和碳環(huán)基團，具有單環(huán)(例如，環(huán)己 基)或多個稠環(huán)(例如，降莰烷基)。C3-C8-環(huán)烷基包括環(huán)戊基，環(huán)己基，降莰烷基等。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指根據(jù)上文所定義的C3-C8-環(huán)烷基，其中多至3個碳原子用選 自0、S、NR的雜原子替換，R定義為氫或甲基。雜環(huán)烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎 啉基，四氫呋喃基等。術(shù)語"C1-C6烷基C3-C8-環(huán)烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-環(huán)烷基，包括 甲基環(huán)戊基等。術(shù)語"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-環(huán)烷基取代基的C「C6烷基，包括 3-環(huán)戊基丙基等。術(shù)語"C1-C6烷基雜環(huán)烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的雜環(huán)烷基，包括4-甲基 哌啶基等。術(shù)語“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”是指具有雜環(huán)烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基 哌啶-4-基)甲基等。術(shù)語“羧基”是指基團-C (0) 0H。術(shù)語“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。術(shù)語“?；笔侵富鶊F-C(O)R,其中R包括H，“烷基，”優(yōu)選“C「C6烷基，芳基，…雜 芳基，” "C3-C8-環(huán)烷基，” “雜環(huán)烷基，” “芳基C1-C6烷基，” “雜芳基C1-C6烷基，” "C3-C8-環(huán) 烷基C1-C6烷基”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙?；?。術(shù)語“?；鵆1-C6烷基”是指具有?；〈腃1-C6烷基，包括2-乙?；一?。術(shù)語“?；蓟笔侵妇哂絮；〈姆蓟?，包括2-乙?；交?。術(shù)語“?；趸笔侵富鶊F-OC (0) R，其中R包括H，"C1-C6烷基”，"C2-C6烯 基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-環(huán)烷基，” “雜環(huán)烷基，” “芳基，” “雜芳基，” “芳基C1-C6烷基”， “雜芳基C1-C6燒基，” “芳基C2-C6烯基，” “雜芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “雜芳 基C2-C6炔基，” "C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氧基等。術(shù)語“酰基氧基C1-C6烷基”是指具有?；趸〈腃1-C6烷基，包括2-(乙基 羰基氧基)乙基等。術(shù)語“烷氧基”是指基團-0-R，其中R包括"C1-C6烷基“，“芳基”，“雜芳基”，“芳基 C1-C6烷基”或“雜芳基C1-C6烷基”。優(yōu)選的烷氧基包括例如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。術(shù)語“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。術(shù)語“烷氧羰基”是指基團-C(O)OR,其中R包括"C1-C6烷基”，“芳基”，“雜芳基”， “芳基C1-C6烷基”，“雜芳基C1-C6烷基”或“雜烷基”。術(shù)語“烷氧羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等。術(shù)語“氨基羰基”是指基團-C (0) NRR'，其中R和R’獨立地是H，C1-C6烷基，芳基， 雜芳基，“芳基C1-C6烷基”或“雜芳基C1-C6烷基，”，包括N-苯基羰基等。術(shù)語“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( 二甲基氨 基羰基)乙基，N-乙基乙酰氨基，N, N- 二乙基-乙酰氨基等。術(shù)語“?；被笔侵富鶊F-NRC(O) R’，其中R和R’獨立地是H，“C「C6烷基廣‘C2-C6 烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷基，，，“芳基，，，“雜芳基，，，“芳基C1-C6烷 基”，“雜芳基C1-C6燒基，” “芳基C2-C6烯基，”“雜芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“雜 芳基C2-C6炔基，” “環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氨基等。術(shù)語“?；被鵆1-C6烷基”是指具有?；被〈腃1-C6烷基，包括2-(丙酰 基氨基)乙基等。術(shù)語“脲基”是指基團-NRC(0)NR，R”，其中R，R，和R”獨立地是H，“C「C6烷基，”‘烯 基，，，“炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷基，，，"C1-C6芳基，，，“雜芳基，，，“芳基C1-C6烷基”， “雜芳基C1-C6燒基，” “芳基C2-C6烯基，” “雜芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “雜芳 基C2-C6炔基，，，“環(huán)烷基C「C6烷基，，，或“雜環(huán)烷基C「C6烷基，，，并且其中R’和R”與它們 連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N’ -甲基脲基)
乙基等ο術(shù)語“氨基甲酸酯”是指基團-NRC (0) OR’，其中R和R’獨立地是"C1-C6烷 基，”"C2-C6烯基，”"C2-C6炔基，”"C3-C8-環(huán)烷基，”“雜環(huán)烷基，”“芳基，”“雜芳基，”"C1-C6 焼基方基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基C2-C6火布基，” “雜方基C2-C6火布基，” “方基C2-C6塊 基，” “雜芳基C2-C6炔基，” “環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”并且任選R還 可以是氫。術(shù)語“氨基”是指基團-NRR’，其中R和R’獨立地是H，"C1-C6烷基”，“芳基”，“雜 芳基”，"C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基雜芳基，，，“環(huán)烷基，”或“雜環(huán)烷基，”并且其中R和R’ 與它們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。術(shù)語“銨”是指帶正電的基團-N+RR，R”，其中R，R，和R”獨立地是"C1-C6烷基”， "C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基雜芳基，” “環(huán)烷基，”或“雜環(huán)烷基，”并且其中R和R’與它 們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。術(shù)語“銨烷基”是指具有銨取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鐺等。術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘原子。 術(shù)語“磺酰氧基”是指基團-OSO2-R,其中R選自“C「C6烷基，”用鹵素取代的“C「C6 烷基”，例如-OSO2-CF3基團，"C2-C6烯基，，，“炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷基，，，“芳 基，” “雜方基，” “方基C1-C6焼基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “雜方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “雜芳基C2-C6炔基，” “環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基烷基”。術(shù)語“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰氧 基)乙基等ο術(shù)語“磺?；笔侵富鶊F"-SO2-R “，其中R選自“芳基，” “雜芳基，” "C1-C6烷基，”用鹵素取代的“C「C6烷基”，例如-SO2-CF3基團，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷 基，” “雜環(huán)焼基，” “方基，” “雜方基，” “方基C1-C6焼基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6 烯基，，，“雜芳基C2-C6烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“雜芳基C2-C6炔基，，，“環(huán)烷基C1-C6烷 基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。術(shù)語“磺?；鵆1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲磺?；?乙
基等ο術(shù)語“亞磺?；笔侵富鶊F“_S(0)-R”，其中R選自“烷基，”用鹵素取代的“烷 基”，例如-SO-CF3基團，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷基，，，“芳 基，” “雜方基，” “方基C1-C6焼基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “雜方基C2~C6 烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“雜芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷 基C1-C6焼基”。術(shù)語“亞磺?；榛笔侵妇哂衼喕酋；〈耐榛?，包括2_(甲基亞磺?；?
乙基等ο術(shù)語“硫基”是指基團-S-R，其中R包括H，“C「C6烷基，，，用鹵素取代的“C「C6烷 基”，例如-S-CF3基團，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷基，，，“芳 基，” “雜方基，” “方基C1-C6焼基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “雜方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “炔基雜芳基，” “環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。 優(yōu)選的硫基包括甲硫基，乙基硫基等。術(shù)語“硫基C1-C6烷基”是指具有硫基取代基的C1-C5-烷基，包括2_(乙基硫基)
乙基等ο術(shù)語“磺酰氨基”是指基團-NRSO2-R'，其中R和R’獨立地是"C1-C6烷基，，，"C2-C6 烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-環(huán)烷基，” “雜環(huán)烷基，” “芳基，” “雜芳基，” “芳基C1-C6烷 基”，“雜芳基C1-C6燒基，” “芳基C2-C6烯基，”“雜芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“雜 芳基C2-C6炔基，” "C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”。術(shù)語“磺酰氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰 基氨基)乙基等。術(shù)語〃氨基磺?；?是指基團-SO2-NRR'，其中R和R’獨立地是H，"C1-C6烷 基，” "C2-C6烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-環(huán)烷基，” “雜環(huán)烷基，” “芳基，” “雜芳基，” “芳 基C1-C6焼基”，“雜方基C1-C6焼基，” “方基火布基，” “雜方基C2~C6火布基，” “方基C2~C6塊 基，，，“雜芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基C1-C6烷基，”或“雜環(huán)烷基C1-C6烷基”并且其中 R和R’與它們連接至的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。氨基磺?；ōh(huán) 己基氨基磺?；?，哌啶基磺?；?。術(shù)語“氨基磺?；鵆1-C6烷基”是指具有氨基磺?；〈腃1-C6烷基，包括 2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。除非另外由單獨取代基的定義拘束，全部上述取代基都應(yīng)理解為是任選經(jīng)取代 的。除非另外由單獨取代基的定義拘束，術(shù)語“取代的”是指基團用1至5個選自下 述的取代基取代^c1-C6烷基，，，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-環(huán)烷基，，，“雜環(huán)烷 基，” "C1-C6燒基芳基，” "C1-C6燒基雜芳基，” "C1-C6燒基環(huán)燒基，” "C1-C6燒基雜環(huán)燒基，，，“氨基，，，“氨基磺?；?，，，“銨，，，“?；被?，，，“氨基羰基，，，“芳基，，，“雜芳基，，，“亞 磺?；?，，，“磺?；?，，“烷氧基，，，“烷氧基羰基，，，“氨基甲酸酯，，，“硫基，，，“鹵素，”三鹵代
甲基，氰基，羥基，巰基，硝基，等。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或絡(luò)合物”意指如下具體的式(I)的化合物的鹽或絡(luò)合 物。這類鹽的實例包括但不限于通過使式(I)的化合物與有機或無機堿反應(yīng)形成的堿加成 鹽，所述的有機或無機堿諸如金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如選自堿金屬 (鈉，鉀或鋰)，堿土金屬(例如鈣或鎂)或具有烷基伯、仲或叔有機胺的那些。衍生自甲 胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，嗎啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N，_雙(苯基甲基)-1， 2-乙二胺，氨丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基嗎啉，普魯卡因，哌啶，哌嗪等的胺 鹽屬于本發(fā)明的范圍。還包括如下形成的鹽與無機酸(例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成 的酸加成鹽和與有機酸，諸如與乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，富馬酸，馬來酸，抗壞 血酸，苯甲酸，單寧酸，撲酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的
Τττ . ο“藥物活性衍生物”意指在對接受者給藥時能夠直接或間接提供本文披露的活性 的任意化合物。術(shù)語“間接”還包括可以通過內(nèi)源性酶或代謝而轉(zhuǎn)化成藥物的活性形式的 前體藥物。前體藥物為本發(fā)明化合物的帶有可化學(xué)或代謝分解的基團并且提供NADPH氧化 酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理條件下通過溶劑分解而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥物活性化 合物的化合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的任意互變體。術(shù)語“心血管疾患或疾病”包括動脈粥樣硬化，尤其是與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病 或疾患，包括但不限于高血壓，I型或II型糖尿病的心血管并發(fā)癥，內(nèi)膜增生，冠心病，腦、 冠狀動脈或動脈血管痙攣，內(nèi)皮功能障礙，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周圍動脈疾 病，再狹窄，支架導(dǎo)致的創(chuàng)傷，中風(fēng)，缺血性發(fā)作，諸如器官移植后的血管并發(fā)癥，心肌梗塞， 高血壓，粥樣硬化斑塊形成，血小板聚集，心絞痛，動脈瘤，主動脈壁夾層形成，缺血性心臟 病，心臟肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深靜脈血栓形成)，由于器官移植中的血流恢復(fù)或 氧輸送而局部缺血后導(dǎo)致的損傷，心臟直視手術(shù)，血管成形術(shù)，出血性休克，局部缺血器官 (包括心臟，腦，肝，腎，視網(wǎng)膜和腸)的血管成形術(shù)。術(shù)語“呼吸病或疾病”包括支氣管哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，成人呼吸窘迫綜 合征，囊性纖維化，肺病毒感染(流感)，肺動脈高壓，特發(fā)性肺纖維化和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。術(shù)語“過敏性疾患”包括花粉熱和哮喘。術(shù)語“創(chuàng)傷病”包括多發(fā)性損傷。術(shù)語“影響代謝的疾病或病癥”包括肥胖，代謝綜合征和II型糖尿病。術(shù)語“皮膚病”或病癥”包括銀屑病，濕疹，皮炎，傷口愈合和瘢痕形成。術(shù)語“骨疾病”包括骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松癥(osteoporasis)，骨硬化，牙周炎和甲 狀旁腺功能亢進。術(shù)語“神經(jīng)變性疾病或病癥”包括特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ變性或改變、尤 其是神經(jīng)元水平上的變性或改變的疾病或狀態(tài)，諸如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈 病，肌萎縮側(cè)索硬化，癲癇癥和肌營養(yǎng)不良癥。它還包括神經(jīng)炎癥和脫髓鞘狀態(tài)或疾病，諸如腦白質(zhì)病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥。術(shù)語“脫髓鞘”意指包括軸突周圍的髓磷脂降解的CNS狀態(tài)或疾病。在本發(fā)明的 上下文中，術(shù)語脫髓鞘病用以包括包含使細胞脫髓鞘的過程的疾患，諸如多發(fā)性硬化，進行 性多灶性腦白質(zhì)病(PML)，脊髓病，涉及CNS內(nèi)的自體反應(yīng)性白細胞的任意神經(jīng)炎癥疾患， 先天性代謝障礙，具有異常髓鞘形成的神經(jīng)病，藥物造成的脫髓鞘，輻射誘發(fā)的脫髓鞘，遺 傳性脫髓鞘疾患，朊病毒誘發(fā)的脫髓鞘疾患，腦炎誘發(fā)的脫髓鞘或脊髓損傷。優(yōu)選所述的疾 患為多發(fā)性硬化。術(shù)語“腎病或病癥”包括糖尿病腎病，腎衰竭，腎小球腎炎，氨基糖苷類和鉬化合物 引起的腎毒性、和膀胱活動過度。在具體實施方式
中，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語包括慢性腎病或障 礙。術(shù)語“生殖病癥或疾病”包括勃起功能障礙，生殖病癥，前列腺肥大和良性前列腺 肥大。術(shù)語“侵害眼和/或晶狀體的疾病或病癥”包括白內(nèi)障(包括糖尿病性白內(nèi)障)， 白內(nèi)障手術(shù)后的晶狀體再渾濁化，視網(wǎng)膜病引起的糖尿病和其它形式。術(shù)語“侵害內(nèi)耳的疾患”包括老年聾，耳鳴，梅尼埃病和其它平衡問題，橢圓囊性 結(jié)石病(utriculolithiasis)，前庭性偏頭痛和噪聲性耳聾和藥物造成的聽力損失(耳毒 性)。術(shù)語“炎性病癥或疾病”意指炎癥性腸病，膿毒癥，膿毒性休克，成人呼吸窘迫綜合 征，胰腺炎，創(chuàng)傷誘發(fā)的休克，支氣管哮喘，過敏性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，動脈硬化，大腦出血，腦梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，銀屑病，囊性纖維化，中風(fēng)，急性支 氣管炎，慢性支氣管炎，急性毛細支氣管炎，慢性毛細支氣管炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，脊髓炎，強 直性脊柱炎，Reuter綜合征，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，椎關(guān)節(jié)炎，青少年關(guān)節(jié)炎或青少年強直性脊柱 炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，感染性關(guān)節(jié)炎或感染后關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，梅毒性關(guān)節(jié)炎，萊姆病， “血管炎綜合征”誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎，過敏性血管炎，Luegenec肉芽腫病， 類風(fēng)濕性多肌痛，關(guān)節(jié)細胞風(fēng)濕病，鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)炎，假痛風(fēng)，非關(guān)節(jié)炎性風(fēng)濕病，滑囊 炎，肌腱滑膜炎，上髁炎癥(網(wǎng)球肘)，腕管綜合征，反復(fù)使用(打字)導(dǎo)致的病癥，混合型關(guān) 節(jié)炎，神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病，出血性關(guān)節(jié)炎，血管性紫癜，肥大性骨關(guān)節(jié)病，多中心網(wǎng)狀組織細胞 增多癥，特殊病誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，血色素沉著，鐮狀細胞病和其它血紅蛋白異常，高脂蛋白血 癥，異常丙種球蛋白血癥，甲狀旁腺功能亢進，類肢端肥大癥，家族性地中海熱，貝切特病， 全身性紅斑狼瘡自身免疫性病，多發(fā)性硬化和克羅恩病或疾病，如復(fù)發(fā)性多軟骨炎，慢性炎 性腸病(IBD)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式 (I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語肝病或病癥包括肝纖維化，酒精誘導(dǎo)的纖維化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性 肝炎。術(shù)語"關(guān)節(jié)炎"意指急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，衣原體性關(guān)節(jié)炎， 慢性吸收性關(guān)節(jié)炎，乳糜性關(guān)節(jié)炎，基于腸病的關(guān)節(jié)炎，絲蟲性關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng) 性關(guān)節(jié)炎，血友病性關(guān)節(jié)炎，增殖性關(guān)節(jié)炎，幼年型年慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，新生兒關(guān)節(jié) 炎(neonatal foalarthritis)，結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎，褐黃病性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān) 節(jié)炎，或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語“疼痛”包括與炎性痛相關(guān)的痛覺過敏。術(shù)語“癌癥”意指癌(例如纖維肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，成骨性肉瘤， 脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮瘤，骨膜瘤，間皮瘤，尤因肉瘤，平滑 肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，腎癌，前列腺癌，鱗狀細胞癌，基底細 胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，囊腺癌，髓樣癌，支氣管原癌，腎細胞 癌，肝細胞癌，膽管上皮癌，絨毛膜癌，精細胞瘤，胚胎性癌，腎母細胞瘤，宮頸癌，睪丸瘤，肺 癌，小細胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌)或需要對哺乳動物給予足以抑制NADPH氧化酶 的劑量的治療有效劑量的式(I)表示的化合物的相關(guān)疾病。術(shù)語“胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥”包括胃粘膜病癥，局部缺血性腸疾病控制，腸炎/ 結(jié)腸炎，癌癥化療或嗜中性白血球減少癥。術(shù)語“血管生成”包括芽生式血管生成，套疊式血管生成，血管生成，動脈生成和淋 巴管生成。血管生成是自預(yù)先存在的毛細血管或毛細血管末端小靜脈形成新血管，并且發(fā) 生在病理學(xué)狀況比如癌癥，關(guān)節(jié)炎和炎癥中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入 的皮膚、肌肉、內(nèi)臟、結(jié)締組織、關(guān)節(jié)、骨骼等組織的疾病狀況下種類繁多的組織或有機組織 構(gòu)成的器官都可以發(fā)生血管生成。如本文所用，術(shù)語"與血管生成相關(guān)的病癥"期望意指 這樣的病癥，其中血管生成或血管發(fā)生過程維持或增加病理學(xué)病癥。作為內(nèi)皮細胞前體的 成血管細胞引起的新血管形成導(dǎo)致血管發(fā)生。兩種過程都引起新的血管形成并且包括在術(shù) 語與血管生成相關(guān)的病癥的含義之中。類似地，術(shù)語"血管生成"如本文所用期望包括新 形成血管，比如血管發(fā)生引起的那些以及現(xiàn)有血管、毛細血管和小靜脈分支和芽生引起的 那些。術(shù)語“血管生成抑制性，“意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起內(nèi) 皮細胞在組織中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具體實例。因其靶向 腫瘤生長過程，血管生成抑制活性特別用于治療任意癌癥，由于腫瘤組織無法進行新血管 形成，其無法獲得需要的營養(yǎng)素，生長減緩，停止進一步生長，消退并最終變得壞死，引起腫 瘤死亡。另外，因其對轉(zhuǎn)移形成特別有效血管生成抑制活性特別用于治療任意癌癥，這是因 為轉(zhuǎn)移形成也需要原發(fā)腫瘤的血管形成以使轉(zhuǎn)移癌細胞能夠離開原發(fā)腫瘤并且其在繼發(fā) 場所中建立需要新血管形成來支持轉(zhuǎn)移病灶生長。本文所用的“治療(treatment) ”和“治療(treating) ”等一般意指獲得所需的藥 理學(xué)和生理學(xué)作用。該作用在預(yù)防或部分預(yù)防疾病、其癥狀或情況方面可以為預(yù)防性的和 /或在部分或完全治愈疾病、情況、癥狀或該病的不良反應(yīng)方面為治療性的。本文所用的術(shù) 語“治療”覆蓋對哺乳動物，特別是人的疾病的任何治療，包括(a)預(yù)防易感疾病但尚未診 斷為患有它的受試者中發(fā)生的該病；(b)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或緩解疾病，即，使疾病 和/或其癥狀或病情消退。本文所用的術(shù)語“受試者”意指哺乳動物。例如，本發(fā)明的哺乳動物包括人，靈長 類，家養(yǎng)動物，諸如牛，羊，豬，馬等。將本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語“抑制劑”定義為完全或部分抑制NADPH氧化酶的 活性和/或抑制或減少活性氧(R0Q的生成的分子。根據(jù)本發(fā)明的化合物
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在一種實施方式中，本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的吡唑并吡啶衍生物
權(quán)利要求
1.根據(jù)式⑴的吡唑并吡啶衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其中G1是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其中G3是-(CH2)n-R1；R1和η如前述權(quán)利要求所描述。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的衍生物，其中G3是-(CH2)n-R1；R1是-NR2R3 ；R2, R3和 η如前述權(quán)利要求所描述。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的衍生物，其中G3是-(CH2)n-R1；R1是-NR2R3 ；R3是芳 基C1-C6烷基；R2和η如前述權(quán)利要求所描述。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的衍生物，其中( 是-(CH2)n-R1；R1是雜環(huán)烷基；η如 前述權(quán)利要求所描述。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的衍生物，其中( 是-(CH2)n-R1；R1是雜芳基；η如前 述權(quán)利要求所描述。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的衍生物，其中G3是-(CH2)n-R1；R1是-NR2R3 ；R2是 C1-C6烷基；R3和η如前述權(quán)利要求所描述。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的衍生物，其中G3是-(CH2)n-R1；η是1 ；R1如前述權(quán) 利要求所描述。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的衍生物，其中( 是-(CH2)p-R5；R5和P如前述權(quán)利要求所描述。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的衍生物，其中&是扎
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的衍生物，選自下組5-芐基-2-(2-氯苯基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-1Η-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-丁基-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H)- 二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-4-丁基-5-(4-氯芐基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-4-丁基-5-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-4-丁基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-丁基-2-(2-氯-4-氟苯基)-5-(呋喃-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-丁基-2-氯-4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4- 丁基-2- (2-氯-4-氟苯基)-5- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；4-丁基-2-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-丁基-2-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3，5-二甲氧基芐基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4- {[芐基(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯-4-氟苯基)-5- (3-甲氧基丙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；244-(芐氧基)苯基]-4-丁基-5-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-丁基-2- (2-氯-4-氟苯基)-5- [2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(3-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(3-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-[2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-芐基-5- (3-乙氧基丙基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；5-(4-氯芐基)-2- (3-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(3-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯芐基)-4-(甲氧基甲基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 QH，5H) - 二酮；2-甲基-4- (3-苯氧基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H)-二酮；2-芐基-5-(2-甲氧基乙基)-4-(卩比咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-芐基-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5- 甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (3-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5- (2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3，5-二甲氧基芐基)-4-(甲氧基甲基)-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯-4-氟苯基)-5- (2-吡啶-2-基乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (3-氯苯基)-5- (2-吡啶-2-基乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯-4-氟苯基)-5-(呋喃-2-基甲基)-4-(甲氧基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯-4-氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-芐基-5-(3，5-二甲氧基芐基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (3-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5- 甲氧基乙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-[4-(芐氧基)苯基]-5-(吡啶-3-基甲基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(甲氧基甲基)-2-甲基-5- (2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；2-(3-氯苯基)-5-甲氧基乙基)-4-(卩比咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯-4-氟苯基)-5- (2-甲氧基乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯-4-氟苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (3-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-芐基-5-(3-乙氧基丙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-5-(4-氯芐基)-4-(卩比咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；244-(芐氧基)苯基]-4-{[(3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-(卩比啶-3-基甲 基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-5-(4-氯芐基)-4-{[(3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-W-(芐氧基)苯基]-5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；N-[3-({2-[4-(芐氧基)苯基]-3，6- 二氧代-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，6-四 氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基}甲基)苯基]乙酰胺；N-{3-K2-[4-(芐氧基)苯基]-4-{[(3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基}-3，6_ 二氧 代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑并[4, 3-c]批啶_5_基)甲基]苯基}乙酰胺；2- (3-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-甲基-4-(苯氧基甲基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-(2，5-二氯苯基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲基-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苯基)-4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯芐基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲基-IH-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲基-5-[(6-嗎啉-4-基吡啶-2-基)甲基]-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-2-甲基-5- [2-(四氫-2H-吡喃-2-基)乙基]-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(4_氟苯氧基)甲基]-2-甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-[(芐氧基)甲基]-5-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；N-[3-({4-[(芐氧基)甲基]-2-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-5-基}甲基)苯基]乙酰胺；N-[3-({4-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基}甲基)苯基]乙酰胺；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-甲基-5-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲 基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-(4-芐基嗎啉-2-基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2- (2-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5- -吡啶-2-基乙基)-1Η-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- [ (4-氯苯氧基)甲基]-2- (2-氯苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(3-乙氧基丙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；N- [3- ({2- (2-氯苯基)-4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-3，6- 二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡 唑并[4，3-c]吡啶-5-基}甲基)苯基]乙酰胺；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-4- {[甲基(苯基)氨基]甲基}-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-5-(卩比啶-4-基甲基)-1Η-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- [ (4-氯苯氧基)甲基]-2- (2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2- -氯苯基)-5-[(3_乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(卩比啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(1，3-噻唑-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- ({4-[(芐氧基)甲基]-2- (2-氯苯基)-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑并 [4，3-c]吡啶-5-基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(哌啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-[3-( 二乙基氨基)丙基]-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；.4-[(4-氯苯氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(卩比啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(3-氯苯氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-苯基乙氧基)甲基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(卩比啶-3-基甲基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2- -氯苯基)-5-[(5_甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-IH-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2禮5!1)-二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(卩比嗪-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-[(4-苯基哌啶-1-基)甲基]-IH-吡唑并[4，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- {4-[(芐氧基)甲基]-2- (2-氯苯基)-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氫-5H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-5-基}-N，N- 二甲基乙酰胺；2-(2-氯苯基)-4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-5-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-甲氧基芐基)氧基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-1Η-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (4-甲氧基芐基)氧基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(2-氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[3-(2，3-二氫-IH-叼丨哚-1-基)丙基]_5_甲基-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-氯苯基)-5-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-[(萘-1-基氧基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(4-氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}-5-甲基-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- {[芐基(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-氯苯基)-5-(哌啶-3-基甲基)-1Η-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[3-( 二甲基氨基)苯氧基]甲基}-5_甲基-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基_4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- {[ (2-氯芐基)氧基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5-(吡啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(2-氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5-(卩比啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(2_氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-4-[(3_甲氧基苯氧基)甲基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5- 甲氧基乙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-5-(卩比啶-4-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(3-氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- ({[3- ( 二甲基氨基)芐基]氧基}甲基)-5-甲基-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(二苯基甲氧基)甲基]-5-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-5-(卩比啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5- [ (1-甲基-IH-吡唑-3-基) 甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- {[ (2-氯芐基)(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-{[(2_氯芐基)氧基]甲基}-242-氯苯基)-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基_4-{[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- {[ (2-氯芐基)(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5- [ (1-甲基-IH-吡唑-3-基) 甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3_甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-[(1_甲基-IH-吡 唑-3-基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3-甲氧基芐基)氧基]甲基}-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基) 甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(3_甲氧基苯氧基)甲基]-5-[(l-甲基-IH-吡唑-3-基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-5-(卩比嗪-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-5- (2-甲氧基乙基)-4- {[ (3-甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3_甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-5-[(1_甲基-IH-吡 唑-3-基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2禮5 )-二酮；4- {[ (2-氯芐基)(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3-甲氧基芐基)氧基]甲基}-5-(卩比嗪-2-基甲基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3-甲氧基芐基)氧基]甲基}-5-(卩比啶-3-基甲基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-甲氧基芐基)氧基]甲基} -5- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[ (3-氟芐基)(甲基)氨基]甲基} -5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- {[ (2-氯芐基)(甲基)氨基]甲基} -2- (2-氯苯基)-5-(吡嗪-2-基甲基)-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3_甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-(吡啶-3-基甲 基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2-氯苯基)-4- [ (3-甲氧基苯氧基)甲基]-5- [ (4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-IH-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[4- (3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3_甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[4- (2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-氯苯基)-4- {[4- (3-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基} -5-甲基-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(2-氯芐基)氧基]甲基甲氧基苯基)-5-(卩比啶-3-基甲基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-{[(2-氯芐基)氧基]甲基}-2-(2-氯苯基)-5-(卩比嗪-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5-(吡啶-3-基甲 基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-5-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]_4-{[甲基(吡啶_2_基甲基) 氨基]甲基}-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- {[ (3-甲氧基芐基)氧基]甲基} -2- (2-甲氧基苯基)-5-(吡嗪-2-基甲基)-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-{[(3_甲氧基芐基)氧基]甲基甲氧基苯基)-5-[(1_甲基-IH-吡 唑-3-基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[(3_甲氧基芐基)(甲基)氨基]甲基}-5-(吡嗪-2-基甲 基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-(2-甲氧基苯基)-5-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]-IH-吡 唑并[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H) - 二酮；4- [ (3-甲氧基苯氧基)甲基]-2- (2-甲氧基苯基)-5- [ (1-甲基-IH-吡唑_3_基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-[(1-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]_4-{[甲基(吡啶_3_基甲基) 氨基]甲基}-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-氯苯基)-4-{[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5-(卩比嗪-2-基甲 基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-甲氧基苯基)-4-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲基-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[ 吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-{[(2-氯芐基)氧基]甲基甲氧基苯基)-5-(卩比嗪-2-基甲基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(芐氧基)甲基]-2-甲氧基苯基)-5-(卩比嗪-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2-氯苯基)-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)甲基]_4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲 基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；和2- (2-氯苯基)-5-(吡嗪-2-基甲基)-4-[(吡啶-3-基甲氧基)甲基]-IH-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮。
13.藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的衍生物及其藥學(xué)上可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的衍生物，用作藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的吡唑并吡啶衍生物，用于治療選自心血管疾患，呼 吸病，代謝病癥，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性疾病，腎病，生殖病癥，影響眼部 和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的病癥，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷 病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥，血管生成，與血管生成 相關(guān)的病癥和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和/或障礙。
16.用于治療罹患下述疾病或病癥的患者的方法，所述疾病或病癥選自心血管疾患，呼 吸病，代謝病癥，皮膚病，骨疾病，神經(jīng)炎性和/或神經(jīng)變性疾病，腎病，生殖病癥，影響眼部 和/或晶狀體的疾病和/或影響內(nèi)耳的病癥，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，過敏性疾患，創(chuàng)傷 病，膿毒性休克，出血性休克和過敏性休克，胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥，血管生成，與血管生成 相關(guān)的病癥和與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的其它疾病和/或障礙，所述方法包 括在有此需要的患者中給予根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的吡唑并吡啶衍生物。
17.式(VIII)中間體
18.式(X)中間體
19.式(XII)中間體
20.式(XIII)中間體
21.用式(II)胺制備根據(jù)式(VII)的中間體的方法
22.制備根據(jù)式(X)的中間體的方法，包括將式(IV)化合物與式(IX)酰氯反應(yīng)的步驟
23.制備根據(jù)式(XII)的中間體的方法，包括將式(IV)化合物與式(IX)原酸三烷基酯 反應(yīng)的步驟
24.制備根據(jù)式(XIII)的中間體的方法，包括將式(XII)化合物與式(II)胺反應(yīng)的步驟
25.制備根據(jù)式(I)的化合物的方法，包括在堿存在下環(huán)化式(VIII)化合物的步驟
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吡唑并吡啶衍生物，其藥物組合物并且涉及它們用于治療和/或預(yù)防與輔酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相關(guān)的障礙或病癥的用途。
文檔編號A61P3/00GK102137668SQ200980133744
公開日2011年7月27日 申請日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者B·拉露, F·加吉尼, M·奧查德, P·帕戈 申請人:吉恩凱優(yōu)泰克斯股份有限公司