專利名稱：制備咪唑基二環(huán)化合物的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及合成可用于治療免疫系統(tǒng)疾病和病癥的化合物的方法。
背景技術(shù)：
化合物U4-((1R，2S，3R)_1，2，3，4-四羥基丁基)-1Η-咪唑-2-基)乙酮 (THI)是Carmel Color III的次要成分，并且據(jù)報道降低大鼠中的循環(huán)淋巴細胞計 數(shù)。已經(jīng)報道了制備THI的方法。例如，參見，KrQplien,U.和Rosdorfer，J.，T. Org. Chem. 50 :1131-1133(1985) ；KrSplien等人的美國專利 4，567，194 ；Cliff, Μ. D.和 Pyne， S. G.，Tet. Lett. 36(33) :5969-5972(1995) ；Cliff, Μ. D 禾Π Pyne, S. G.，Τ. Org. Chem. 62 1023-1032(1997)。一種特定的方法據(jù)報道以46 %的總收率提供THI。參見Halweg， K. Μ. andBuchi, G. , Τ. Org. Chem. 50 :1134-1136，1135 (1985)。最近報道說，其它的咪唑基化合物是強力的免疫應答抑制劑，并可用于治療諸 如類風濕性關(guān)節(jié)炎的疾病。參見2008年2月觀日提交的Augeri等人的美國專利申請 12/038，872。為了檢測和使用所述化合物，希望另外的合成該化合物的方法。發(fā)明概述本發(fā)明包括了制備式I化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A是任選被取代的二氫-咪唑，二氫-異嗯唑，二氫-吡 唑，二氫-噻唑，二氧雜環(huán)戊烷，二硫雜環(huán)戊烷，二硫雜環(huán)戊二烯，咪唑，異囉唑，異嗯唑烷， 氧硫雜環(huán)戊烷或吡唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述足以形成式I化合物的條件包括溶劑和堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是醇類(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)，醚類(例 如，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氫呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述堿是金屬的醇鹽(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇 鉀)。
6.制備式I(a)化合物的方法
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中X是N或O。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中Y是N或O。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中Z是CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中&是氫或任選被取代的低級烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是醇類(例如，甲醇，乙醇，異丙醇)，醚類 (例如，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，甲基四氫呋喃，二甲氧基乙烷)，或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是金屬的醇鹽(例如，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀)。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式II(a)化合物是異Ig唑-3-甲腈
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中異噁唑-3-甲腈通過使式IV化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述堿是無機堿(例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化 物、碳酸鹽、磷酸鹽、醇鹽或氨基化物)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述無機堿是NaOH、K2CO3>NaHMDS或KOtBt
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述堿是有機堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述堿是吡啶、NEt3、DBU、DBN或二異丙基乙胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述堿是在THF或DCM中的DBU。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式IV化合物通過使N-羥基-氰基亞氨酸酰氯
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述N-羥基-氰基亞氨酸酰氯通過使N-羥 基-2-(羥基亞氨基)亞氨代乙酰氯
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述條件包括溶劑或溶劑體系(例如，EtOAc,DMF, EtOAc/DMF, MeCN/DMF, CH2Cl2/NEt3, MTBE/NEt3, THF, THF/NEt3,或 THF/ 吡啶)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述溶劑或溶劑體系是THF或THF/NEt3。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述N-羥基-2-(羥基亞氨基)亞氨代乙酰氯通過 使水合氯醛與羥胺在足以提供N-羥基-2-(羥基亞氨基)亞氨代乙酰氯的條件下接觸來制 備。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中所述條件包括存在堿。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述堿是無機堿(例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化 物、碳酸鹽、磷酸鹽、醇鹽或氨基化物)。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的方法，其中所述無機堿是K2C03、Na2C03、NaOAc,KOAc, KHCO3或 K3PO4。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述條件包括溶劑或溶劑體系(例如，H2O,EtOH, iPrOH 或 THF)。
29.制備(1札25，31 )-1-(2-(異嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇 的方法該方法包括
30.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第二反應混合物進一步包含第二堿。
31.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述溶劑是甲醇。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述第一堿與所述第二堿相同。
33.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第一堿是甲醇鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述第一堿和所述第二堿都是甲醇鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第一反應混合物被攪拌小于約48、36、M或12 小時。
36.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第一反應混合物被保持在約10°C到約30°C、約 15°C到約25°C、或約20°C到約25°C的溫度。
37.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第二反應混合物被攪拌小于約48、36、M或12 小時。
38.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第二反應混合物被保持在約10°C到約30°C、約 15°C到約25°C、或約20°C到約25°C的溫度。
39.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述異I 唑-3-甲腈通過使5-乙氧基-4，5-二氫 異嚼唑-3-甲腈與堿在溶劑中接觸以提供第三混合物來制備。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述溶劑是THF。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述第三混合物在約_5°C到約10°C、約0°C到約 7. 5°C、或約0°C到約5°C的溫度被攪拌。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述第三混合物被攪拌小于約10、7或4小時。
43.制備(1札25，31 )-1-(2-(異噁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4_ 四醇 的結(jié)晶水合物的方法，該方法包括將包含(1R，2S，3 -1-(2-(異囉唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 水的溶液冷卻以提供沉淀物；和分離所述沉淀物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述溶液在冷卻前處于約50°C到約100°C、約60°C到約90 V、或約70 V到約80 V的溫度。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述溶液被冷卻到低于約25°C、20°C或15°C的溫度。
46.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中被分離的沉淀物用水或醇(例如，乙醇)洗滌。
47.制備(1札25，31 )-1-(2-(異嘁唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇 的無水晶體的方法，該方法包括將包含(1札25，31 )-1-(2-(異嗯唑-3-基)-1!1-咪唑-5-基)丁烷_1，2，3，4-四醇和 醇的溶液冷卻以提供沉淀物；和 分離所述沉淀物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述醇是乙醇。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述溶液在冷卻前處于約65°C到約80°C、約70°C到 約80 V、或約75°C到約80 V的溫度。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述溶液被冷卻到低于約25°C、20°C或15°C的溫度。
51.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中被分離的沉淀物用醇(例如，乙醇)洗滌。
52.式IV的化合物
53.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物，其中R4是乙基或丁基。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備式I化合物的方法。
文檔編號A61K31/42GK102066344SQ200980123390
公開日2011年5月18日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者劉仁茂, 盧躍列, 吳文學, 楊小根, 胡偉峰, 陳國華 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司